毒理学基础 第四章 毒物作用机制[精]
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
毒理学基础》第四章
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三、增毒与解毒
• 增毒（toxication）：即代谢活化 (metabolic activation )，指毒物前 体在体内转化为有害产物（亲电 物、亲核物、自由基等）的过程。
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（一）终毒物概念及种类：
1、外源化学物自身：= 终毒物→毒性 2、外源化学物的代谢产物：
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自由基的类型
• 种类多，以氧中心自由基最重要。 • 活性氧（reactive oxygen species，ROS）：
指氧中心自由基（O2-.， . OH等)及某些 氧的非自由基衍生物，如H2O2、次氯酸 （HOCl）等。 O2为双自由基分子，但反应性很低。
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• 超氧阴离子自由基（O2- .）：为强还原 剂，可生成H2O2等。
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3、亲电子剂的解毒：
GSH结合，GST催化加速这一 反应。某些金属离子如Ag＋、Cd2＋、 Hg2＋等也可与GSH结合解毒。还可 与蛋白质结合。
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4、自由基的解毒：
① O2-• ： SOD： O2-•＋O2-•＋2H＋→ HOOH＋O2 CAT： HOOH＋HOOH → 2H2O＋O2 GPO：HOOH＋2GSH → 2H2O＋GSSG
• 如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、 亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的 一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个 电子而具有亲电性。
• 可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。
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• 产生途经：代谢酶（P-450、GST等）催化
毒理学基础、发展史和趋势
·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
（三）管理毒理学（regulatory toxicology)
根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严密性、真实性 和科学性
艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和 推测？动物————人？
第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务 1.对化学物进行安全性评价 2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中 毒机理的研究） 3.为制订卫生标准提供毒理学依据
第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
（第三版教材）
第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
毒理学基础复习资料(终极总结版)★
ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。
毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。
化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。
三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。
0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。
02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
毒理学基础人卫复习资料
毒理学基础复习资料第一章绪论【现代毒理学toxicology】是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
具有基础科学和应用学科的双重属性。
主要包括：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学【危险度评定risk assessment】通过毒理学研究和毒性实验，结合流行病学调查资料，系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作用的证据的强度或充分性进行评定，对于风险评估的不确定性进行评价主要包括4个步骤：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险度表征【系统毒理学systems toxicology】是以毒理基因组学为基础，通过了解机体暴露在不同剂量，不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科。
【转化毒理学translational toxicology】研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学分支学科，是“组学”、计算生物学、遗传-表观遗传学等创新的产物。
第二章毒理学基本概念【毒效应谱】外源性化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出的一系列不同的生物学效应，称为毒效应谱。
随剂量可表现为：1）生物体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；2）意义不明的生理和生化改变；3）亚临床改变；4）临床中毒；5）死亡毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸胎作用【速发型毒作用immediate toxic effect】某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用*剂量-效应关系随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。
毒理学基础-名词解释和简答题
名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
第4章 毒作用机制(150915)
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二、 从血液循环进入靶部位
※ （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制
1. 血浆蛋白结合：与高分子血浆蛋白或脂蛋白结合，影响 扩散。
2. 专一化屏障：血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障阻止亲水 性化合物 3. 贮存部位分布：铅取代羟磷灰石中的钙离子沉积在骨骼、 氯代烃蓄积脂肪细胞 4. 与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白与镉结合 5. 从细胞内排出：mdr编码的P蛋白将化合物泵回细胞间隙
很容易与谷脱甘肽反应而解毒
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（二）解毒
4. 自由基的解毒 没有任何一种可以解除HO〃，预防HO〃毒作用的 最有效办法是阻止其产生。
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2〃-）的解毒作用
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（二）解毒 5. 蛋白质毒素的解毒 硫氧环蛋白，蛇毒 6. 解毒过程失效 解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；
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阐明毒作用机制的意义：
（1）解释描述性资料、评估特定外源化学物引起有害效
应的概率、制定预防策略、设计危害程度小的药物和工业 化学物，以及开发靶生物具有良好选择性的杀虫剂等提供 依据； （2）有利于对机体生理和生化过程及人类某些疾病重要 疾病病理过程的进一步认识。
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毒物在体内的可能毒性过程
生的防御或适应性反应。 根据引起细胞应激的原因不同以及细胞应激反应的差异： • 热应激（heat stress）； • 氧化应激（oxidative stress）;
• 缺氧应激（hypoxic stress）；
• 内质网应激（endophasmic reticulum stress）; • 遗传毒性应激（genotoxic stress）
毒理学基础各章节知识点
毒理学基础各章节知识点毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)从整体实验到替代实验，又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物试验的方法。
第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时性或永久性病理变化甚至危及生命的化学物质。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
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4.以氮为中心 5.以氧为中心
苯基二肼自由基
C6H5N=N 无机：超氧阴离于（O2）
羟基自由基（OH） 有机：烷氧自由（L O ）
烷过氧自由基(L O2)
6.过渡金属离子
Cu+/Cu2+，Fe2+/Fe3+ Ti3+/Ti4+
参与苯肼的红细胞毒性
氧化应激自的主要动因：OH 十分活跃， O2较弱
第四章 毒作用机制
第四章 毒作用机制
毒作用机制研究的内容 ◆毒物如何进入机体 ◆毒物怎样与靶分子相互作用 ◆毒物怎样表现其有害作用 ◆机体有害作用的反应如何
第四章 毒作用机制
毒物在体内的可能毒性过程
第一节 外源化学物的增毒与解毒
毒物的转运过程是毒性发展的第一阶段
终毒物 是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、 脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结 构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的物质。
溴苯 3，4-环氧化物
溴苯
p450
肝脏坏死
BP-7，8-二醇
-9，10-环氧化物
苯并（a）芘
p450
致癌作用
(5)亚砜
硫代乙酰胺 S 氧化物
硫代乙酰胺
FMO
肝脏坏死
(6)亚硝基化合物
(6)亚硝基－磺胺甲基异噁唑 膦酸酯 对氧磷
(7)酰卤化物 光气 三氟乙酰基氯化物
(8)硫羰乙酰卤化物 2，3，4，4－四氯硫丁基 －3－烯醇酸氯化物
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
p450→ST p450→s.r.
AAF，DMAB， HAPP
p450→ST
1，2－二溴乙烷 GST
汞元素 顺铂
过氧化物酶 s.r.
致癌作用
致癌作用
致癌作用 脑损伤
肾小管坏死
注：AAF＝2－乙酰氨基芴，ADH＝醇脱氢酶，
由 L 与 O2 反应产生（L O2），或由金属 依赖的脂质过氧化产 物破环产生 LO和 L O2, 任何碳中心自由基通常迅速与 O2 反应产生过氧自由基，如： CCl3 + O2 → CCl3O2
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 OH 而成为重要的氧化剂。
终毒物可以为： 原化学物（母化合物） 代谢物 活性氧（氮） 内源化学物
◆增毒使外源化学物转变为： （1）亲电物(electrophiles)； （2）自由基(free radicals)； （3）亲核物(nucleophiles) （4）氧化还原性反应物(redox-active reductants)
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
毒性作用
1.非离子亲电物
(1)醛，酮
乙醛
乙醇
ADH
肝纤维化（？）
佐美酸葡萄糖醛酸苷
佐美酸
GT→异构化作用 免疫反应（？）
2，5－己二酮
己烷
p450
轴索疾病
(2)α，β－不饱和醛，酮
丙烯醛
丙烯醇
ADH
肝脏坏死
丙烯醛
丙烯胺
MAO
血管损伤
粘糠醛
苯
多个酶
骨髓损伤
4－羟基壬醛
脂肪酸
脂质过氧化作用 细胞损伤（？）
(3)苯醌，苯醌亚胺
DES－4，4ˊ－苯醌
DES
过氧化物酶
致癌作用（？）
N－乙酰基－p－苯醌亚胺
对乙酰氨基酚 p450，过氧化物酶 肝脏坏死
(4)环氧化物，芳烃氧化物
黄曲霉素 B1 -8，9-环氧化物 黄曲霉素 B1
p450
致癌作用
2－氯环氧乙烷
氯化乙烯
p450
致癌作用
HAPP＝杂环芳香胺热裂解产物；
HCBD＝六氯丁二烯；
p450＝细胞色素p450；
ST＝磺基转移酶；
s.r.＝自发重排
二、自由基形成 自由基（free radicals）
是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。 是由于化合物的共价健发生均裂而产生。
自由基特点： 顺磁性 化学性质活泼 反应性极高 半减期极短（一般仅能以μS计） 作用半径短。
增加其反应性，从而更易于与带有重要功能基 因的内源性分子反应。
一、亲电物的形成 亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的 分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子 对而发生反应。
亲电物的形成 通过插入一个氧原子而产生 共轭双键形成 键异裂 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
CCβL＝半胱氨酸结合β裂解酶；
ChE＝乙酰胆碱酯酶；
DENA＝二乙基亚硝胺；DMAB＝N， N－二甲基－4―氨基偶氮苯；
7，12－DMBA＝7，12－二甲基苯并蒽；DES＝二乙基己烯雌酚；
DP＝二肽酶；
FMO＝黄素单加氧酶；
GT＝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶； GGT＝γ谷氨酰基转移酶；
GST＝谷胱甘肽硫转移酶；
自由基在生物学和医学领域的应用： 肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病（白
内障、糖尿病、精神病、肺气肿、炎症和 缺血性疾病）
中毒机理研究
（一）自由基的类型 见下页表。
表 3： 与生物体系有关的自由基类型
自由基类型
实例
评价
1.以氢为中心 2.以碳为中心 3.以硫为中心
H 原子（一个质子，一个电子） 从含碳化合物抽取 H 原子常启动自由
活性氧（reactive oxygen species，ROS） 是一个集合名词，包括： 氧中心自由基： O2和 OH 非自由基衍生物：H2O2、单线态氧△g、 次氯酸（HOCl） 过氧化物、氢过氧化物 内源性脂质 外源化学物的环氧代谢物 这些含有化学性质活泼的含氧功能基团。
(9)硫乙烯酮 氯－1，2，2－三氯乙烯 －硫乙烯酮
磺胺甲基异噁唑 p450p450 p450
HCBD
GST→GGT →DP→CβCL
HCBD
GST→GGT →DP→CCβL
免疫反应 ChE 抑制 肝脏坏死 免疫性肝炎 肾小管坏死
肾小管坏死
2.阳离子亲电子物 (1)碳鎓离子 苯甲基碳鎓阳离子 碳鎓阳离子 (2)氮鎓离子 芳基氮鎓离子
基链式反应，例如OH 能通过从膜
脂肪酸侧链抽出 H 而启动脂质过氧化：
三氯甲基自由基 (CCl3 ).
LH + OH L + H2O 通过 H 抽取反应形成的膜脂质中的碳 中心自由基（L.）， 为 CCl4 毒性的主 要动因。
烷硫自由基 R－S
巯基化合物氧化时产生的活性自由基
（由过渡全属促发）