遗传代谢病-金属代谢遗传

增加，>100ug/g,多数超过 250ug/g。
非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加， 但血铜总量减低。
静脉注射同位素64Cu后，血 • 血常规出现64血C小u下板降、缓白慢细，胞无、第二次上升
红星减少 • 尿常规镜下可见血尿、微量蛋 血清转白氨尿酶等、胆红素升高、白蛋 白减低
肝组织活检—不作为常规检查 患者早期的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病
肝细胞脂肪变性
2.神经系统症状：
基底神经节（尾状核\壳核）受损征:
常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症 状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性 增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和 吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显， 严重者也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
第三阶段：肝外症外期 铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。

发病年龄5-35岁，经基因诊断证实3岁及72岁均有， 以7-12岁最多见。男女发病相等。早期的临床症状不 一。
首发症状约50%为肝病表现，20%为神经系统，其 余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病 例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起 病。
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3.其他类型
以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；
4.混合型
以上各型的组合
CP<80mg是诊断WD的强烈证据 5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正 常底患限者>100ug，正常小儿尿酮
<0.6umol/24h,本病时可>1.5715在.7尚um未o出l/现24症h状. 前，肝铜已明显
肝豆状核变性 Wilson病 毛发灰质营养不良 Menkes病
均由铜代谢异常所致
概述 病因及发病机制 病理 临床表现和疾病分型 辅助检查 诊断与治疗 筛查与随访
是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病
致病基因ATP7B
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引起血 清铜蓝蛋白(CP)合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于 体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进 行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损 害及角膜色素(K-F)环等。
1.不良反应：食 欲减退及轻度 恶心、呕吐。约5%患者于治疗
(二早推)、期荐驱发用生于铜短有及暂轻、脑阻中症止、状重铜加1度重.不吸肝。良损收2反. 的应主药要物是胃肠
青霉素皮试阴性才可服用。应 空腹服药，最好在餐前lh、餐 后2h或睡前服，勿与锌剂或他 道和过药物混服。
主害要和有神经两精大神症类状药的患物敏者等。，约55%患者于治疗早期
7.其他症状：
心律失常，心电图异常，皮肤 色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺 受损有胰功能不全和糖尿病等。
1.肝型
a.持续性血清转氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化 （代偿或失代偿）；d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血 性贫血）
2.脑型
a.帕金森综合征；b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、 舞蹈症状、步态异常、共济失调等；c.口-下颌肌张力障碍： 流涎、讲话困难、吞咽障碍等；d.精神症状
现有治疗措施对WD患者是有效的，大部分患者预后 良好。
患者随访的目的是确定患者临床或生物化学指标上的 改善，以确保其治疗的依从性，并及时发现药物治疗 的不良反应。
需要常规监测的指标包括：全血细胞计数、尿常规、 转氨酶、 INR、血清铜和铜蓝蛋白，以及常规体检和 神经系统检查。
建议使用青霉胺治疗的患者在初始治疗1个月内，每 周随访1次，其后6个月内每月随访1次，最后可以每6 个月随访1次例。必要时查24小时尿铜以监测青霉胺 的疗效及患者的依从性。对患者进行随访监测的频率 视情况而定，但无论如何，每年至少需要随访患者2 次。
5.肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。
6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠 正 时应减用或停用PCA，改用其他驱铜药物。如仍无效，可 施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。
7.暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜(血液透析、 新鲜冰冻血浆进行血浆置换)，尽快给予肝脏移植手术。
(三)、对症治疗
1.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索，如 症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性 或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西 泮。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔。
2.肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者 可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也 可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔。以扭 转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者， 除上述药物外， 还可选用苯二氮类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。
角膜
脑
肝细胞
P 型 铜 转 运 AT P 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成 NhomakorabeaCu++
α -2球 蛋白
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
WD蛋白 缺陷
WD基因 13q14.3突变
第一阶段：无症状期 生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。
第二阶段：肝损害期 铜在肝脏蓄积超过中毒水平。
（四）、肝移植治疗 WD患者进行肝移植治疗的适应证为：(1)暴发性肝功能衰
竭；(2)对络合剂无效的严重肝病者(肝硬化失代偿期)。对有 严重神经或精神症状的WD患者因其损害已不可逆，不宜做 肝移植治疗。 （五）、饮食治疗 1.避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠 菜、
茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、 贝 类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某 些中药 (龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。 2.尽量少食含铜量较高的食物：小米、养麦面、糙米。 3.适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃 子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。 4.高氨基酸或高蛋白饮食。 5.勿用铜制的食具及用具。 （六）、康复及心理治疗
（2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降：既往认为铜蓝蛋白的合 成障碍是基本生化缺陷，研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋 白前体-脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜 蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺 陷之一。
Cu++ 白蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中
临
床
症
肝脏
状
肾脏 Cu++
为治疗下列类型WD的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高) 患者、妊娠患者、不能耐受PCA治疗者以及WD各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效
7.中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三 七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患 者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但 须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意， 中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、 早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。
正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝 脏。在肝脏内大部分铜与α -2球蛋白结合成具有氧化酶活 性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中。体内铜主要通过胆 汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液 中排出体外。
肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：
（1）胆汁排铜明显减少：胆汁排铜量仅为常人的20%40%
大脑皮层受损征:
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，易冲动，注意力 不集中和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少 数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 。
小脑受损征：共济失调&语言障碍
⒊角膜色素环(K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜 边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约 1~3mm，可达4~5mm，为本病特有体征（7岁以下 患儿少见），初期需用裂隙灯检查，以后肉眼亦可见 到。
经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸 形者可试用局部注射A型肉毒毒素。
3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮类药物；对无 明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用 苯海索。
4.精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对 严重肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁 的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加 用丙戊酸钠或卡马西平。
导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内 大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和 血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细 胞膜磷脂的氧化作用。
⒍骨骼改变:
可有骨骼畸形或关节疼痛。最 易受累的关节是膝、踝关节，双 下肢弯曲变形，也可有自发性骨 折或疼痛。
肝、肾功能损害影响维生素D 代谢活性物质的生成，使25-α 羟 孕酮减少，从而引起维生素D缺 乏性佝偻病。
发生短暂脑症状加重。2.推荐
1.络合剂，能强力用促于进有体轻-内中度铜肝离损害子以排及神出，如青霉胺、
二巯丙磺酸钠(DMP经S和)、精神二症巯状的丁W二D患酸者钠。 (Na-DMS)、 二
巯 丁 二 酸 (DMSA)等；
2.阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。
常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、 甘草锌等。
⒋肾脏损害：
因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，临床表 现为重吸收功能障碍，可出现蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、 磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及 佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征）的表现。