义乌继教2016.5.14(卢主任)

儿童风湿性疾病急重症
(PEDIATRIC RHEUMATOLOGY EMERGENCIES)
卢美萍 浙江大学医学院附属儿童医院 风湿免疫过敏科
概述
• 儿童风湿性疾病是儿童最常见的慢性病之一
• 风湿性疾病也可以出现急危重症
–可导致广泛的临床病变 –所有器官均可严重受累，甚至致死 –可能发生在风湿性疾病诊断前或诊断时
Ravelli A, et al. J Pediatr. 2005
2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis （2016 SJIA-MAS标准）
川崎病休克综合征 （kawasaki disease shock syndrome，KDSS）
• KDSS是川崎病的一种严重表现形式 • 定义：将血流动力学不稳定的川崎病定义为 KDSS（ 2009年Kanegaye等提出） • 川崎病导致低血压的原因目前尚不明确 • 可能的原因： – 血管炎症致毛细血管持续渗漏 – 心肌的功能障碍 – 细胞因子调节异常
MAS不就是噬血细胞综合症吗？
• 与HLH概念混淆不清
•临床和病理很像HLH •有些学者称之为继发HLH •以HLH来判断MAS往往导致疾病延误
符合任何两个或以上的临床或实验室标准 即可诊断为 M A S （ Ravelli 2005标准）
1、临床标准： –CNS功能障碍（易激惹、定向力障碍、嗜睡、头痛、癫痫、昏 迷）； –出血表现； –肝脾肿大（肝肋缘下>3cm）； –高热/脾肿大/淋巴结肿大以及不相称的关节炎症状改善 2、实验室标准： –血小板 <262*10^9/l； –谷草转氨酶 >59u/l； –白细胞 <4.0*10^9/l； –纤维蛋白原降低 <2.5g/l； 3、组织学标准： 骨穿有巨噬细胞吞噬血细胞的证据；
MAS诊断的局限性
• 至今尚无明确的诊断标准 • MAS不是一个独立疾病 • 是不同疾病走向相似病理变化的同一过程 • 临床异质性较大 • 嗜血综合症（2004）标准和原先SJIA-MAS标准均有局限
• 导致MAS发病率和严重性的文献报道偏差较大
MAS早期诊断仍然非常困难
• 早期很像SJIA活动、sepsis-like syndrome • 缺乏特异性的临床和实验室指标 • 病理嗜血现象在起病阶段可能检测不到
Yokota S ，et al. J Rheumatol. 2015 Apr;42(4):712-22.
小 结
• 风湿性疾病也可以出现急危重症
• MAS进展迅速，早诊早治是提高生存率的关键
• SJIA持续发热+高铁蛋白血症+（血小板、AST、甘
油三酯、纤维蛋白原）中的任意2条可作为早期诊
断MAS的标准
cAPS
• 1992年Asherson首次报道
• 短(几小时至几天)内出现多血管栓塞和急性多
器官功能衰竭。
• 其发病急、病情重、死亡率高、APL均阳性
• 故命名为灾难性抗磷脂综合征(catastrophic
antiph08pholipid syndrome，cAPS)。
cAPS
• 发病率不高
• 见于不到1％的APS
肺肾综合征
• Pulmonary Renal Syndrome（PRS) • 很少见的 • 同时具有弥漫性肺泡出血及肾小球联合病变 –ANCA相关性小血管炎 –肺出血肾炎综合征 –系统性红斑狼疮等疾病 • 病情较重，预后较差 • 提高对儿童ANCA相关性血管炎等系统性血管炎疾病 的认识是改善预后的关键。
• 死亡率约8%，也有报道达20%-60%
• DIC为预后不良因素 • MAS进展迅速，早诊早治非常重要
Minoia F,et al. Arthritis Rheumatol2014;66:3160–9 Minoia F, et al. J Rheumatol 2015;42:994–1001. 栗占国，等。中华风湿病学杂志2015年5月
主要参与MAS发病机制的细胞因子
• IFNγ ，IL-1β ，IL-18，IL-6起重要作用
• TNFα ：认为作用比较有限
• 其他：高迁移率族蛋白(High mobility group box
1,HMGB1)
MAS临床特征
1、持续高热常常是MAS的首发症状 2、肝、脾、淋巴结增大 3、肝功能急剧恶化 4、皮肤粘膜出血现象（血管内凝血） 5、中枢神经系统功能障碍 （偶有肾脏/肺脏/心脏受累）
MAS实验室特征
1. 末梢血细胞减低（非骨髓造血功能降低所致） 2. 肝酶升高 3. 血液生化改变： – – 甘油三酯/LDH增高 钠离子/白蛋白降低
4. 凝血功能异常 5. ESR降低（血液纤维蛋白原降低所致）
6. 血清铁蛋白增高（可作为MAS病情变化的指标）
组织病理学特征
• 骨髓、淋巴结、肝脾活检可见分化完好的极度活跃增生的 吞噬血细胞的吞噬细胞。
– 颈静脉怒张,奇脉, 收缩压<90 mmHg
• 如不及时处理,可危及生命
巨噬细胞活化综合症（MAS）
巨噬细胞活化综合症（MAS）
• 以T淋巴细胞和巨噬细胞持续过度活化和增殖导致“细 胞因子风暴”为特征 • • • 有潜在生命危险 继发于风湿性疾病的严重并发症 最常见于幼年特发性关节炎全身型（systemic juvenile idiopathic arthritis, SJIA）或成人Still病
新生儿红斑性狼疮 合并完全性心脏传导阻滞
• Neonatal Lupus Erythematosus with Complete Heart Block (CHB) • 为最严重且不可逆的 • 发生率为２％
• 因心动过缓导致活动耐力下降或发作性晕厥 • 可因阿-斯综合征猝死 • １７．５％可致死 • ＞６０％患儿需植入永久性心脏起搏器
• A European League Against Rheumatism （EULAR) / American College of Rheumatology(ACR) /Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative(PRINTO)
生物制剂治疗
• TNF-α 拮抗剂、托珠单抗：有效，也有报道称可诱导MAS
• IL-1受体拮抗剂（ anakinra ）和抗IL-1β单克隆抗体
（canakinumab） ：有明显疗效
• anti-CD20： 对EBV诱导的MAS有效
• IFN-γ 拮抗剂，有很好的应用前景 • 生物制剂不能预防MAS发生
MAS尚无统一治疗方案
• 甲强龙冲击：30 mg/kg/d*3d, 减量至2–3 mg/kg/d分2-4 次 • 如果激素反应欠佳，加用 CsA 2–7 mg/kg/d • 难治病例，还可加用etoposide ( VP16) • 对难治、肝肾损伤严重病例不能用VP16者，可推荐使用 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）
• 部分cAPS患者既往未诊断APs或其他自身免疫疾病
，称“de-novo”cAPS
• 早期诊断和及时治疗有利于改善预后
心包填塞(Cardiac Tamponade)
• 心包炎是SLE心脏受累最常见的临床现象，
• 心包炎也见于关节炎及其他结缔组织病
• 心包填塞可引起严重的血流动力学改变
– 心悸、胸闷、气促、烦躁等症状,
Ravelli A,et al. Ann Rheum Dis 2016 Mar;75(3):481–489.
SJIA-MAS分类标准（ 2016 ）：
热 虑
Ravelli A,et al. Ann Rheum Dis 2016 Mar;75(3);481–489.
MAS治疗药物
1. 激素 2. 依托泊苷（ VP16 ）：细胞毒类药物，可抑制单核巨噬 细胞系统，抑制病毒复制，促进细胞凋亡，是治疗的关 键药物。 3. 环孢素A：强效免疫抑制剂，对T细胞有明显抑制作用， 对病情严重和激素抵抗者疗效显著，早期使用可降低病 死率 4. 大剂量IVIG：可抑制巨噬细胞Fc受体，减少巨噬细胞吞 噬血细胞作用，下调T／B细胞功能，中和细胞因子及致 病原，减轻机体异常的自身免疫功能 5. 生物制剂 6. 其他：血浆置换
黄萍等。浙江预防医学，2011,23（12）
显微镜下多血管炎(MPA)合并PRS
• MPA是多脏器受累的自身免疫性疾病 • 易累及肾脏与肺 • 肺出血肾炎综合征是内科系统的危重急症 ，需多科协作诊治。
MPA合并PRS 5例分析
• • • • • 大多在1个月以上 2/5例以痰中带血为首发表现 3/5例以肾功能不全为首发表现 5例血沉均异常升高，4例达70 mm／h以上 5例患者入院时血红蛋白在60～75 g／L，但仅有 痰中带血或少量咯血 • 血红蛋白的下降与肺出血症状不平行 • 有肺肾等多系统表现：
MPA合并PRS治疗
• 诱导缓解：联合治疗
– 环磷酰胺 – 甲基泼尼松龙冲击 – 血浆置换等治疗
• 严重低氧血症：需要呼吸支持 • 肾功能衰竭：透析
灾难性抗磷脂综合征
• Catastrophic Antiphospholipid Syndrome
(cAPS) • 是由抗磷脂抗体(aIltiphosphoIipid antibody， APL)引起的临床综合征 • 主要表现为动静脉血栓和／或病理妊娠
• 及时识别和治疗是挽救生命的关键
常见的几种儿童风湿性疾病急症
• 新生儿红斑性狼疮合并完全性心脏传导阻滞
• 巨噬细胞活化综合征
• 川崎病休克综合征
• 肺肾综合征