(完整)胰岛素抵抗
2023胰岛素抵抗的历史、机制和管理(全文)
2023胰岛素抵抗的历史、机制和管理（全文）摘要胰岛素抵抗是常见的临床现象，是肥胖、糖尿病等多种疾病的共同病理生理基础。
该文简要介绍了胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征的历史、胰岛素抵抗的机制和管理策略。
胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊卵巢综合征等多种代谢相关疾病的“共同土壤”，还是一些少见病和罕见病的病理生理学基础。
本文对胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征的概念、历史、机制和管理作简要介绍，以期增进临床医师对胰岛素抵抗及相关问题的认识，并提高胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征的管理水平。
一、胰岛素抵抗的概念和认识历程胰岛素抵抗目前尚无统一而严谨的定义。
我们可从胰岛素剂量-反应曲线来理解胰岛素抵抗及相关概念。
如图1所示，胰岛素的最大生物学效应称为胰岛素反应，达到胰岛素最大反应一半的胰岛素浓度称为半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect，EC50）。
如果胰岛素反应不变，而EC50增大，即剂量-反应曲线右移，此时胰岛素敏感性降低，出现胰岛素不敏感，但通过加大胰岛素浓度仍可达到最大效应（图1中曲线A）。
如果胰岛素最大效应降低而EC50不变，即剂量-反应曲线下移，此时胰岛素反应降低但敏感性无变化，通过加大胰岛素浓度，不能达到最大效应（图1中曲线B）。
如果胰岛素最大效应降低，同时EC50增大，剂量-反应曲线既右移又下移，则胰岛素反应和敏感性均降低，通过加大胰岛素浓度也不能达到最大效应（图中曲线C）。
可见，胰岛素抵抗的实质是胰岛素敏感性的降低（图1中曲线A）或胰岛素反应的下降（图1中曲线B），或两者兼而有之（图1中曲线C）。
如果胰岛素在靶组织完全不能发挥作用，则称为胰岛素无反应，这是一种极端的胰岛素抵抗。
图1 胰岛素剂量-反应曲线胰岛素抵抗的概念最早来自临床医师对糖尿病患者胰岛素治疗剂量的观察。
在胰岛素问世不久，一些临床医师就发现部分糖尿病患者需要大剂量的胰岛素才能控制血糖，遂将这种现象称为胰岛素抵抗，但当时对日胰岛素剂量达到多少才算胰岛素抵抗并无统一标准。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）一：什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。
在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。
在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。
胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。
更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。
更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。
二：胰岛素抵抗的形成原因导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。
除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。
TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。
胰岛素抵抗是什么意思
胰岛素抵抗是什么意思
一、胰岛素抵抗是什么意思1. 胰岛素抵抗是什么意思2. 胰岛素抵抗是什么原因3. 胰岛素抵抗如何诊断二、胰岛素抵抗有什么症状三、胰岛素抵抗怎么办
胰岛素抵抗是什么意思
1、胰岛素抵抗是什么意思胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症,以维持血糖的稳定。
胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。
50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度,发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高,而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感,由此提出了胰岛素抵抗的概念。
2、胰岛素抵抗是什么原因2.1、遗传性因素
胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)。
2.2、肥胖
肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因,尤其是中心性肥胖。
肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关,2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖。
2.3、疾病
长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
2.4、肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。
胰岛素抵抗
Gly 1008→Val Arg 1174→Gln Trp 1200→Ser
完全缺失5个外显子 10kb缺失
酪氨酸激酶活性减低
酪氨酸激酶活性减低 受体亲和力和自身 磷酸化减低 酪氨酸激酶活性丧失 酪氨酸激酶活性缺如
引起的疾病
矮妖精症
矮妖精症 A型综合征 A型综合征 矮妖精症 A型综合征 A型综合征 A型综合征 A型综合征
IR =
22.5
根底状态法的共同缺陷
仅说明根底状态下的情况，信息范围窄 Glu-Ins反响是与B细胞、肝脏和外周组织三
者相关，如B细胞功能严重受损，Glu-Ins 的 反响环就不存在了，故不适用于细胞功能 严重受损者 FPG和Ins本身的可变性很大，受影响因素 很多，凭1次结果推算胰岛素的敏感性很不 可靠 用于动态观察是合理的
理想的检测IR的方法
结果准确、精确、重复性好 平安，对人体无害 操作简单，不费事，费用低 不依赖血糖浓度 在胰岛素作用的生理范围内反响胰岛素敏感性 不被葡萄糖效应混淆
目前还没有理想的方法
内容提要
根本概念 IR的病因和发病机制 胰岛素抵抗的体内检测方法 代谢综合征 代谢综合征发病机制 胰岛素抵抗的治疗
抵抗素：抵抗素是在研究噻唑烷二酮类药物时发现的，对 抗胰岛素, 使血糖水平升高, 脂肪细胞增生而致肥胖。尚需 深入研究
游离脂肪酸增多
总结
胰岛素受体前、受体及受体后水平的缺陷，包括功能 和结构的异常均可导致IR，引起诸多临床病症，其中 单基因突变的IR仅占极少数，尤以受体后缺陷最为重 要.
以受体后缺陷为主的IR是现代常见代谢病，如糖尿病、 IGT、肥胖症、高血压、高血脂症、冠心病等所共有 的特征
胰岛素抵抗 insulin resistance
胰岛素抵抗是怎么回事
胰岛素抵抗是怎么回事20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等使用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。
胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。
疾病分期根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式：（1)单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。
（2）单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。
（3）同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明胰岛素敏感性和反应性均降低。
1988年Reaven提出了X综合征的概念，这种综合征包括摄取葡萄糖刺激产生胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白和甘油三酯增加、高密度脂蛋白及胆固醇水平减低、高血压、冠心病。
1995年，stern提出了"共同土壤学说"，认为胰岛素抵抗是上述代谢异常的共同的危险因素，胰岛素抵抗是高血压、向心性肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱同时并存和共同联系的基础。
1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85；⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。
一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。
有报道，一些炎症介质和胰岛素敏感性有相关关系的如C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等，在胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化、高脂血症个体，CRP 水平明显增高，也就是说CRP和胰岛素抵抗综合征的一些组成成分相关，由于CRP是炎症标记物，所以有人提出，由于体内的慢性炎症也是胰岛素抵抗综合征的一部分，对于2型糖尿病的发展有一定的预测作用。
胰岛素治疗中的胰岛素抵抗-PPT
胰岛素治疗反应
内源性或外源性胰岛素得敏感性和反应性降低
实验室检查
20
临床评估
有 T2DM、HBP或者心梗得家族史 2分
WHR>0、85 1分
BP>140/90 1分
TG>1、9
1分
尿酸 >386、8
1分
脂肪肝
1分
≥ 3分可能有抵抗 ≥ 3分+IGT、T2DM或者FING≥ 15ui/ml 肯定有抵抗
胰岛素抵抗得诊断标准:
1999年WHO提出:由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定得个体葡萄糖利用 率低于所处背景人群得下1/4位点,可诊断为胰岛素抵抗
原理
血胰岛素浓度在50μU/ml以上时能抑制90%得肝脏内源性葡萄糖生成 此时血糖维持正常水平主要依赖输入得外源性葡萄糖 所输外源性葡萄糖得量等于机体在胰岛素作用下所处理得葡萄糖 根据输入葡萄糖得量和血胰岛素比值,可以间接了解机体对胰岛素得敏感
胰岛素治疗中的胰岛素抵抗
胰岛素治疗中得胰岛素抵抗
2
目录
1
胰岛素抵抗的定义与内涵
2
胰岛素抵抗的临床评估
3
胰岛素抵抗与糖尿病治疗
43 胰岛素治疗中的胰岛素抵抗
3
胰岛素抵抗得定义
胰岛素抵抗就是指
胰岛素得外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外 源性胰岛素得敏感性和反应性降低,导致生理剂量得胰岛素产生低于 正常得生理效应。
胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器, 其中之一就是代谢信号通路。另一个通路就是生长信号通路。
在肥胖和2型糖尿病患者得靶组织,如肌肉和血管内皮细胞,代谢信号 通路明显受损,但生长信号通路途径保持完好,甚至加强,这种现象就 就是近年有些学者提出得“选择性”胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗
从理论上说胰岛素抵抗很普遍，但实践中判定胰岛素抵抗并不容易，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降，而机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度(胰岛素抵抗)的影响，而且受机体产生胰岛素量(β细胞分泌功能)的影响。
换言之，即胰岛素敏感性不变的情况下，只有那些能“排除”胰岛素缺乏影响的测定葡萄糖代谢能力的方法，才能准确地评估真实的胰岛素敏感性。
令人遗憾的是目前文献中评估胰岛素敏感性的方法中能“纠正”或“排除”胰岛素缺乏“干扰”的能力相差悬殊，加上胰岛素测定方法精确性和可重复性的限制，实用价值也不尽相同。
本文对常用的几种胰岛素敏感性评估方法的优点及局限性作一介绍，仅供参考。
一、评估胰岛素敏感性的方法1.几种复杂的胰岛素敏感性测定：(1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或Clamp)：这一技术由De Fronzo 1979年创立，经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖，使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。
同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在 4.48～5.04 mmol/L，频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时，计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。
这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。
血浆胰岛素浓度接近100 μU/ml时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150 mg*m-2*min-1时为胰岛素抵抗。
它以同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术。
任何其他胰岛素敏感性评估方法都不能与之相比拟。
但这种测定十分昂贵费时，在国外大型研究中心也只用于少量病例的研究。
有些研究者为了节省时间和经费随意延长血糖测定间隔时间，其研究结果的可靠性会大受影响。
(2)微小模型(minimal model)计算公式：这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。
最新胎儿生长受限与成年胰岛素抵抗的研究进展(完整版)
胎儿生长受限与成年胰岛素抵抗的研究进展（完整版）胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR),以前也称胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR),是指胎儿出生体重低于相应孕周平均体重第10 百分位数或低于平均体重两个标准差。
近年来国内外研究表明FGR不仅影响胎儿期和儿童期的智力体格发育,成年后由于机体胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)导致代谢综合征(包括2型糖尿病、高血压、高血脂、冠心病等)的易感性也明显增加[1]。
FGR儿发生IR 的机理不清,目前“节俭表型假说(the thrifty phenotype hypothesis)”得到普遍关注,即各种因素所致子宫胎盘功能异常引起胎儿宫内营养不良和发育受限,这种不良的子宫内环境引起胎儿胰岛β细胞数量减少和或功能异常;发育的个体按宫内不良环境调整自身代谢, 以保证重要脏器如脑的发育,这些适应性变化影响外周组织(肝脏、脂肪、骨骼肌等)的发育和代谢类型发生“永久性”改变,产生IR。
这一变化将会持续存在并将长久影响机体结构和生理代谢,构成成年疾病发生的潜在原因[2]。
一、人类FGR个体IR的研究进展近年来,大量的流行病学调查证明不良宫内环境与成年疾病的发生相关。
Barker等[3]首先采用流行病学方法研究FGR与成年糖耐量异常、2型糖尿病和心血管疾病的关系, 揭示了低出生体重的危险性。
此后在不同的国家和种族中, 研究都证实FGR是糖耐量异常和成人2型糖尿病独立的危险因素。
孕母血糖轻度升高继发的胎儿高血糖会引起胎儿β细胞增生、高胰岛素血症和过度生长,而严重糖尿病可导致胎儿胰腺β细胞脱颗粒,导致胎儿低胰岛素血症[4]。
早在80 年代人们就观察到孕母血糖极高(血糖>16.7mmol/L)的低出生体重新生儿胰腺β细胞脱粒,线粒体肿胀,粗面内质网伸展,胎儿β细胞的数目和整个胰腺内分泌组织总量降低。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
3．PI～3K多态性于PI—3K的调节性a亚基p85a，观察到一种常见的多态性，第326位的甲硫氨酸为异亮氨酸所取代。
此种变异纯合子者与杂合子及不伴此变异者相比较，在多样本静脉糖耐量试验中胰岛素敏感性降低32%。
由上可见，胰岛素信号中关键性信号的基因多态性可能在参与胰岛素抵抗的发生中起作用，单独一种变异不足以造成糖尿病。
(二)胰岛素信号蛋白功能变化1。
胰岛素受体蛋白酪氨酸激酶活性降低含蛋白酪氨酸激酶的胰岛索受体口亚基的功能与其酪氨酸或丝氨酸磷酸化状态密切相关，腆岛素即是通过刺激其关键位点的酪氨酸磷酸化而实现生理效应。
在受体B亚基上还存在多个丝氨酸，如其被磷酸化则抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化而降低其功能。
加强受体丝瓤酸磷酸化的因素包括：①长时期9川+i”,删l岛素血症，其机制可能是通过激素结构上的相似性与类胰岛素生长因子-1（IGF—1）受体结合,刺激有关的丝氨酸激酶，阻碍胰岛素受体功能。
②长时期高血糖使细胞内二酰甘油（I)AG)增加，刺激蛋白激酶C(PKC）．后者可催化胰岛素受体及IRS丝氨酸磷酸化。
③蛋白酪氯酸磷酸酶(PTP），使胰岛素受体酪氨酸去磷酸化，活性降低，信号转导受阻。
胰岛素抵抗患者及2型糖尿病者胰岛素靶组织中PTBlB表达增强.PTBlB基因剔除小鼠对胰岛素敏感性增强，目前正在积极研究特异性抑制PTBl B活性的物质，以开发治疗胰岛素抵抗及2型糖尿病的药物，已取得一些成果。
近年在比较胰岛素抵抗者和正常对照成纤维细胞基因表达的差别中，发现胰岛素抵抗者浆细胞膜糖蛋白—1（PC—1）表达明显升高。
研究表明,PC-1为—穿膜糖蛋白，存在于多种组织，具磷酸二酯酶及焦磷酸酶活性．可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活化及下游信号转导。
PC—I的作用机制为直接作用于胰岛素受体的a亚基.临床研究提示二甲双胍的作用机制可能与抑制PC—1的表达有关.2。
IRS功能受损 IRS蛋白的丝氨酸／苏氨酸磷酸化是引起胰岛素抵抗的重要因素，凡是能加强IRS蛋白或其他下游信号效应蛋白丝氨酸／苏氨酸磷酸化的物质对胰岛素信号转导及效应皆起负面调节作用，这是由于丝氨酸／苏氨酸磷酸化阻碍胰岛素刺激下的IRS蛋白酪氨酸磷酸化,可使胰岛素信号转导受阻,引发胰岛素抵抗。
IRS丝氨酸磷酸化增强见于以下情况:①蛋白激酶C（PKC）在激活物刺激下活化。
②血小板源生长因子.③长期高胰岛素血症.④血管紧张素Ⅱ。
⑤细胞应激通路被TNF-a及其他细胞因子激活。
于肥胖症及2型糖尿病患者的骨骼肌及脂肪细胞观察到IRS蛋白的酪氨酸磷酸化程度降低及PI-3K活性下降。
同样，于遗传性的或高热量、高脂肪饲料诱发的动物肥胖及胰岛素抵抗模型也观察到胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化及下游效应蛋白的活力降低.总的说来,IRS蛋白功能受损可继发于胰岛素受体酪氨酸激酶(RTK)活力下降，也可为其他多种因素对IRS的直接作用.(三)细胞因子对胰岛素信号转导的抑制效应在肥胖（尤其中心性肥胖）、氧化应激等状况下产生的一些细胞因子对胰岛素信号途径起阻碍作用。
近年研究进展提示肥胖时脂肪组织产生的细胞因子可能为引起全身性胰岛素抵抗及B细胞分泌功能障碍的原因。
在这些细胞因子中，备受关注的有a肿瘤坏死因子（TNF—a)及瘦素。
1．Q肿瘤坏死因子(TNF—a) 肥胖者及一些肥胖动物模型腹腔脂肪及肌组织中TNF—Q的表达增加，此细胞因子表达增加与肥胖的程度及血浆胰岛素浓度呈正相关。
在胰岛素抵抗好转后，TNF—a的表达即下降。
血中TNF—a 于肥胖者升高，在体重减轻后下降。
TNF-a引起胰岛素抵抗的机制有直接的，也有间接的。
TNF—a可直接作用于培捧中细胞的胰岛素信号转导系统，TNF—a增强IRS—l及IRS-2的丝氨酸磷酸化,这些底物的丝氨酸磷酸化可引发胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化的减少及受体酪氨酸激酶活力的降低；另一方面，又显著降低IRS蛋白与胰岛素受体相接的能力以及与下游转导途径的相互作用。
TNF—Q增强IRS丝氨酸磷酸化的机制涉及l鞘脂类(sphin-golipid）的代谢．伴神经酰胺（ceramide）生成．后者进而强化丝氨酸／苏氨酸激酶(如神经酰胺活化的激酶．PKCξ，Raf 1）或是PKCξ酶，后者可直接加强TNF—a的效应。
TNF—a引起胰岛索抵抗的间接机制涉及其他的细胞及代谢因素：①TNF—a刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵抗。
②TNF-a可通过刺激脂肪分解，提高游离脂肪酸水平，后者也是引起胰岛素抵抗的重要代谢因素。
③TNF—a负调过氧化物酶体增生激活受体了（PPARy)基因的表达，抑制PPARy的合成和功能。
总的说来，现有的证据表明TNF—a在诱发胰岛素抵抗及使已出现的抵抗状态维持不退、加重两方面都有重要作用. ‘2．瘦素leptin 瘦素具有调节脂、糖代谢的作用,这些作用是独立于瘦素抑制食欲、降低体重功能以外的.瘦素的代谢效应与胰岛素的作用相拮抗，瘦素促进脂肪分解,抑制脂肪合成，而胰岛素则反之;瘦素刺激糖原异生,而胰岛素则抑制之。
在肥胖症中，瘦素水平与空腹胰岛素水平及体脂百分数密切相关,因而瘦素可视为肥胖及胰岛素抵抗的一个标志物。
“至于瘦素对胰岛素信号转导的影响，用相当于肥胖者血瘦素水平的浓度处理人肝细胞及一种肝瘤细胞株(HepG2细胞），可使IRS—1酪氨酸磷酸化减弱,并使Grb2与IRS—1的结合能力降低。
在作用机制上，瘦素系通过激活其受体（有长型及短型)使Janus酪氨酸激酶2(JAK2）活化，后者激活信号转导和转录激活因子（STAT),再将信号下传。
在胰岛素信号转导途径和瘦素信号通路之间存在着交叉联系，两者的相互影响目前正在探讨之中。
除了对胰岛素效应的影响外,瘦素还可通过多种机制削弱胰岛B 细胞分泌胰岛素的，功能，从而可能将肥胖与B细胞功能缺陷联系起来.B细胞上有瘦素长型受体的表达.瘦素可激活ATP敏感的钾通道抑制胰岛素的释放，又可通过激活磷酸二酯酶3B(PDE3B)而抑制肠道激素类胰高糖素肽—1（GLP-1)刺激胰岛素分泌的效能。
（四)代谢异常阻碍胰岛素信号转导1.长期高血糖（葡萄糖毒性作用）慢性高血糖可通过两种机制引发胰岛素抵抗：①己糖胺途径强化.②高血糖致细胞内二酰甘油(DAG)增多，后者为第二信使，可激活蛋白激酶C(PKC）,PKC这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝氨酸磷酸化而阻碍信号转导。
在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部分通过酶的催化转变为葡糖胺,用于蛋白质翻译后的修饰，形成糖蛋白。
在高血糖状态下,此一代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡糖胺(UDP—GlcNAc)增多，诱发胰岛素抵抗。
大鼠在静脉滴注葡糖胺后，胰岛素刺激的骨骼肌PI-3K活性增强及葡萄糖摄取增加都受到明显抑制。
升高的UDP-G1c— NAc可使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子的丝（苏)氨酸磷酸化位点糖浆化，从而影响其功能，使信号系统传导受阻.游离脂酸增多也可使己糖胺代谢途径强化．捉不这一代谢途径的活化与营养状态有关，在蓿养过剩时，高血桃、高脂肪酸使此途径啦:化．从而降低细胞、组织对胰岛素的敏感性。
在链脲霉素所致糖尿病大鼠的骨骼肌中．胰岛素刺激下2—脱氧葡萄糖的摄取及葡萄糖氧化显著低于正常对照组,并证明胰岛素引发的Akt／PKB 磷酸化及GI。
UT-4的转位严重受阻.对Zucker糖尿病大鼠肝脏的研究中亦观察到类似的结果.以上资料提示长期高血糖可损及胰岛素信号由PI-3K到Akt／PBK之间的传递，为高血糖诱导骨骼肌产生胰岛素抵抗的重要原因。
2。
游离脂肪酸升高（脂毒性作用) 2型糖尿病及肥胖症患者空腹血浆FFA较不胖的正常人为高，餐后血FFA的抑制于2型糖尿病者也受损。
在高胰岛素、正常葡萄糖钳夹试验中观察到血FFA上升伴有胰岛素抵抗出现。
近年来,有学者提出2型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢的异常，认为大量脂肪在肌肉、肝脏和B细胞等组织的积聚为2型糖尿病发病的重要因素，证明肌细胞内TG含量与胰岛素抵抗的相关性较其他任何指标为强,并提出糖尿病的名称宜为“糖脂病”(见前文)。
过量FFA于外周靶组织阻碍胰岛素的效应，已有证据表明FFA在以下水平引起胰岛素效应的缺陷：①葡萄糖被摄入肌肉组织。
②葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖。
③糖原合成。
于大鼠，血浆游离脂肪酸急骤升高可引起胰岛素抵抗，伴有IRS—1酪氨酸磷酸化减少及胰岛素刺激的PI-3K活性上升受阻.大鼠肝瘤细胞（hepatoma)与富含游离脂肪酸的培养液一起保温，和正常培养液中的细胞相比,胰岛素受体酪氨酸激酶活性显著降低。