多巴胺的功能和结构

多巴胺的结构和功能

一、多巴胺的简介

多巴胺（dopamine，DA，或3-羟酪胺，3、4-二羟苯乙胺）又名儿茶酚乙胺或羟酪胺，是儿茶酚胺类的一种，分子式为C8H11 N O2（化学式和空间结构如图1）。是内源性含氮有机化合物，为酪氨酸在代谢过程中经二羟苯丙氨酸所产生的中间产物[1]。

图1 多巴胺的化学式和空间结构

多巴胺是去甲肾上腺素的前体，多巴胺能神经末梢中的囊泡与去甲肾上腺素囊泡不同点在于它不含多巴胺β-羟化酶，所以不会将多巴胺羟化成去甲肾上腺素，可以行使储存多巴胺的功能。脑内多巴胺的代谢产物主要是3-甲氧基-4-羟基苯乙酸(HVA)[2]。

多巴胺神经元在脑内分布相对集中，支配范围较局限。多巴胺能神经纤维主要投射于黑质-纹状体,中脑边缘系统和结节-漏斗部位。黑质纹状体部位的多巴胺能神经元位于中脑黑质，其神经纤维投射到纹状体,在纹状体储存。当黑质被破坏或黑质-纹状体束被切断，纹状体中多巴胺的含量随即降低；中脑边缘系统的多巴胺能神经元位于中脑脚间核头端的背侧部位，其神经纤维投射到前脑边缘;结节-漏斗部位的多巴胺能神经元位于下丘脑弓状核，其神经纤维投射到正中隆起[2]。在大脑中合成、分泌多巴胺递质的多巴胺能神经元主要集中位于中脑组织黑质致密部、腹侧被盖区和红核后区。

二、多巴胺的功能

多巴胺是儿茶酚胺类神经递质，可以与脑内广泛表达的多巴胺能受体结合，在中枢神经系统中有着极其重要的作用，多巴胺神经元可调节和控制许多重要的行为过程，其中包括运动、认知、奖赏、情感、学习记忆和神经内分泌的调节等。其中阿尔维德·卡尔森（Arvid Carlsson）确定多巴胺为脑内信息传递者的角色，使他获得了2000年诺贝尔医学奖。

1.运动——帕金森病

多巴胺对运动控制起重要作用，多巴胺拮抗剂和激动剂应用的研究表明了多巴胺受体在运动控制中的重要作用如：大鼠的前进，后退，僵直，吸气和理毛功能。通常激动剂提高多巴胺的运动功能，拮抗剂作用相反。已明确了在决定向前运动中的D1和D2受体有相互促进作用[1]。

帕金森病是最常见的运动系统神经退行性病变，黑质多巴胺神经元的大量丢失是产生帕金森病的原因之一，其中黑质区靠近腹侧部的多巴胺神经元丢失程度最为严重[3]。在

人类和啮齿类动物中脑组织中，位于黑质腹侧部的多巴胺神经元亚群能特异性地被乙醛脱氢酶家族1A1 蛋白（ALDH1A1）所标记[4]。ALDH1A1亚群的多巴胺神经元广泛地接受大脑不同区域的投射，特别是运动性的纹状体背外侧的棘突投射神经元，然后输出信号到这些棘突投射神经元，从而形成反馈性神经功能调节[5]。

帕金森病患者一般在丧失80%左右的黑质多巴胺神经元时显现明显的运动症状，包括静止震颤、肢体僵硬、运动迟缓、姿势不稳定和步态障碍等。多巴胺的前体-左旋多巴胺是目前治疗帕金森病的主要药物。左旋多巴胺进入脑内会被转化成多巴胺，可以比较有效地改善震颤和运动迟缓症状，但对于姿势不稳定和步态障碍以及运动学习退化的治疗效果有限[5]。

2.奖赏机制——药物成瘾

多巴胺参与奖赏、激励和快乐，被认为是大脑的“奖赏中心”。奖赏刺激作用在动物或者人上会出现三个结果：快感、动机和学习。多巴胺与奖励的关系现在被称为神经递质关联的最具代表性的行为之一，例如当人成功预测一件事情的发生时就会产生多巴胺，即听到铃声后得到了食物，除了食物获得产生的多巴胺以外还会额外产生一些多巴胺，这时人就会更快乐；而当预测错误的时候抑制多巴胺的分泌，就会产生慌张的感觉[6]。根据多巴胺细胞反应的速度存在三种亚型：快速反应、缓慢反应、持续性反应。有研究发现是多巴胺细胞的快速反应与奖赏行为存在关联性。多巴胺细胞存在逐级处理模式，首先检测出刺激的有无（这种刺激存在潜在的奖赏），然后才会进行价值的评估[7]。

大脑存在精准的神经调控机制来限制异常的奖赏寻求行为。大部分关于奖赏寻求的研究揭示最后信息均需要传递至奖赏中心中脑腹侧被盖区(VTA) 进行进一步加工处理。VTA DA神经元在分子功能、环路联系及行为效应方面的作用及其复杂，VTA DA神经元的异质性还在更深一步的研究。但当这种神经调控机制出现障碍，就可能导致抑郁症、药物成瘾等多种神经精神疾病[8]。

阿片，可卡因，安非他命和乙醇等造成的药物成瘾与精神运动效应以及奖励机制的控制有关。可卡因和安非他命通过阻断多巴胺转运子（DAT）的活动，翻转多巴胺的运输增加多巴胺在突触间隙的释放。然而，阿片在纹状体，前额叶皮层，视束，伏隔核，下丘脑内侧基核和杏仁核对多巴胺的释放起抑制效应。已证明破坏伏隔核，或用D1或D2-R拮抗剂阻断多巴胺受体，可削弱吗啡，可卡因和安非他命引起的过度兴奋和奖励效应[9]。

3.学习记忆

常见的联想学习是指包括人类在内的动物可以通过将一个较为中性的条件刺激偶联一个强烈的非条件刺激进而学会两种刺激的相关性。参与联想学习的神经回路将感觉信号与奖励或惩罚信号相结合，这些信号由多巴胺能神经元编码[10]。

在学习记忆中发挥作用主要为中脑边缘多巴胺系统和中脑皮层多巴胺系统。许多实验表明多巴胺能神经元涉及学习认知行为中基本注意力和动机过程中的冲动活动的短暂变

化。D1和D2受体可调节多巴胺在学习记忆中的作用。多巴胺通过D1-R调控前额叶皮层（PFC）神经元的活动和工作记忆过程[1]。

长时程增强为目前大家普遍认同的学习记忆的细胞模式。D2样受体通过调控体内海马LTP和去极化涉及学习记忆的相关过程，激活多巴胺D1/D5受体对皮层纹状体通路的LTP 的诱导是必需的[11]。

4.脑老化

随着年龄的增长，认知功能将随之下降这一事实，在人类和灵长类中都得到了很好的证明。近年来有研究提供了直接的证据，证明了多巴胺功能下降，认知功能下降和脑老化的明显相关性，对同年龄的志愿者进行对比性研究，其结果表明，多巴胺水平与认知功能呈正相关，与年龄呈负相关[12]。

5.调控中间神经元迁移

在神经系统发育过程中，中间神经元前体细胞起源于神经节隆起，并沿着背侧-腹侧

轴跳跃式切向迁移，最后整合入大脑皮层。中间神经元迁移过程的异常与诸如自闭症和精神分裂症等多种神经发育障碍相关。γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元是神经元中的重要构成组分[13]。

多巴胺系统从很多方面影响GABA能中间神经元。多巴胺可以调控神经节隆起的中

间神经元前体细胞的细胞周期。并且多巴胺受体在中间神经元中也有广泛表达，这也增强了多巴胺调控中间神经元功能的可能性。且有研究显示激活多巴胺D1受体可以增强神经元有基底前脑到大脑皮层的迁移[13]。

参考文献

[1]李凡,舒斯云,包新民.多巴胺受体的结构和功能[J].中国神经科学杂志,2003,19(6):405-410.

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