小核酸药物技术发展趋势及主要企业情况分析(4)--主要厂商
小核酸药物行业报告：自古雄才多磨难,小核酸迎新纪元
最近一年行业指数走势-16%0%16%32%48%64%80%96%2019-082019-122020-04医药生物上证指数深证成指行业专题报告投资评级:增持(维持)2020年08月19日小核酸药物行业报告医药生物● 小核酸药物守得云开见月明，小核酸药物将创造黄金盛世 在经历了多年的沉寂后，随着2018年FDA 对于siRNA 药物Patisiran 的批准上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元。
RNA 药物的特点在于它们可以直接与mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用于治疗Kras 等传统小分子、单抗认为难以成药的突变，且易于工业化放大生产。
值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变革，以siRNA 领域领先的公司Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNAi 疗法的药物反而会变得相对简单。
● 要提升RNAi 的作用，递送系统是重中之重为了更好地发挥RNAi 的作用，小核酸药物必须克服药理学方面的挑战，靶向特异性，脱靶RNAi 活性，免疫原性以及与药代动力学相关的全身循环等问题。
这些挑战使得序列选择与结构、化学修饰以及递送系统的选择都在RNAi 药物的成药性上起到了至关重要的作用。
而其中，递送系统又可谓是重中之重。
在成熟度上，LNP 与GalNAc 相对在成熟度、可成药性上遥遥领先。
● 投资建议在接下来的5-10年中，随着对RNAi 机制更加深刻的理解，具有增强的特异性和效力的先进RNAi 载体系统的开发，可能会带来RNAi 领域新的突破性疗法，多项小核酸药物有望稳定持续获批。
我们预测小核酸的黄金时代已至，保守估计2025年全球市场规模将远超100亿美元，并在未来二十年内保持持续高速发展。
给予行业“增持”评级，建议重点关注国内非上市企业：白橡树海昶生物、苏州瑞博、中美瑞康。
小核酸药物技术发展趋势及主要企业情况分析
31
1. 核酸的化学修饰
31
2. 脂质体 LNP 递送系统
33
3. 临床疗效
35
4. 专利情况
36
5. Patisiran 商业化成功
37
2. Givosiran—GalNAc 大放光彩
37
1. GalNAc 递送系统
38
2. 临床疗效
39
3. 专利情况
40
3. Inclisiran——进军慢病领域
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图 12：siRNA 药物治疗领域
11
图 13：siRNA 药物主要在研企业
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图 14：小核酸药物化学修饰发展趋势
13
图 15：小核酸化学修饰的三代技术
13
图 16：脂质体 LNP 递送系统示意图
15
图 17：GalNac 递送技术
16
图 18：Fomivirseirsen 疗效
44
图 59：Alnylam RNAi 平台技术
45
图 60：Alnylam 计划每年递交 2-4 个 IND
45
图 61：Alnylam 研发成功率高
46
图 62：Ionis 管线
46
图 63：Ionis 管线
46
图 64：Ionis LICA 技术平台
47
图 65：Sarepta 小核酸管线
48
内容目录
1、 小核酸药物概述—引领生物医药变革
5
1. 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著
5
2. 小核酸药物的发展现状
7
2、 小核酸药物的作用机理与研发趋势
9
1. ASO 与 siRNA 药物作用机理
9
2024年小核酸药物市场分析现状
2024年小核酸药物市场分析现状引言小核酸药物是一种新兴的药物类别，利用短链化合物和核酸类分子，通过干扰基因表达和蛋白质合成来治疗疾病。
随着对基因治疗和个性化医疗的需求增加，小核酸药物市场迅速发展。
本文将对小核酸药物市场的现状进行分析，包括市场规模、主要参与者和发展趋势。
小核酸药物市场规模小核酸药物市场在过去几年获得了显著增长，预计在未来几年内将继续保持良好的增长势头。
根据市场研究机构的数据，2019年小核酸药物市场总体规模约为XX亿美元，预计到2025年将增长至XX亿美元。
这一增长主要得益于小核酸药物的可塑性和疗效。
小核酸药物市场主要参与者制药公司在小核酸药物市场中，制药公司起着关键作用。
一些大型制药公司已经进入了小核酸药物市场，如Pfizer、Moderna和Ionis Pharmaceuticals等。
这些公司利用其先进的技术和研发能力，推动了小核酸药物的开发和推广。
学术机构和研究中心学术机构和研究中心在小核酸药物领域的研究与开发中发挥着重要作用。
他们的研究成果为小核酸药物的发展和创新提供了理论和实践基础。
投资者随着小核酸药物市场的快速发展，投资者对该领域表现出浓厚的兴趣。
风险投资和私募基金等投资者不断向小核酸药物公司投资，推动了小核酸药物市场的增长。
小核酸药物市场发展趋势个性化医疗小核酸药物因其针对特定基因和蛋白质的作用而被认为是个性化医疗的重要手段。
随着基因测序技术的发展和疾病分型的精确化，小核酸药物在个性化医疗中的应用将进一步扩大。
技术创新小核酸药物领域一直在不断创新，以提高药物的稳定性、传递效率和特异性。
新技术的引入将推进小核酸药物的研发，提高其临床应用的成功率。
地区市场增长小核酸药物市场不仅在发达经济体中快速增长，也在新兴市场中取得了显著进展。
亚太地区和拉丁美洲等地的市场需求不断增加，将为小核酸药物市场提供更广阔的发展空间。
结论小核酸药物市场近年来获得了快速增长，并且在未来几年预计会保持良好的增长态势。
小核酸药物行业分析报告
小核酸药物行业分析报告小核酸药物行业分析报告一、定义小核酸药物指的是一类由较少的生物分子组成的药物，相对于传统的蛋白质药物而言，小核酸药物分子量小，结构简单，可以直接通过细胞膜进入细胞内发挥药效，并且具有较强的靶向性和可控性。
小核酸药物是一种新型生物医药，比较突破传统药物的限制，能够治疗从基因表达异常引起的疾病。
二、分类特点小核酸药物可以分为三大类：siRNA、miRNA和antisense oligonucleotides。
其中，siRNA主要作用是针对外来的RNA信息，防止信息转化成蛋白质而产生有害的物质；miRNA则是干扰内源的miRNA信息，使肿瘤细胞死亡；antisense oligonucleotides则主要用于拦截基因表达，并且可以指导基因矫正。
小核酸药物具有靶向性、低毒副作用、可调控性、针对多种疾病等特点。
三、产业链小核酸药物的产业链主要包括基因合成、包装、药物制剂、临床研究等方面。
其中，基因合成作为产业链的重要组成部分，主要解决小核酸药物基因序列构成和合成问题，为后续研究和生产提供基础条件；包装环节是保证药物的可靠性和稳定性的关键部分；药物制剂则体现了新型药物在治疗上的特色；临床研究作为小核酸药物产业链中最为重要的一环，体现了小核酸药物治疗疾病的可行性和安全性。
四、发展历程小核酸药物自20世纪90年代问世以来，经历了合成技术不断完善、药物应用领域拓宽以及临床测试等多个发展阶段。
经过多年的发展，小核酸药物的规模和应用领域不断扩大，特别是在癌症的治疗上得到广泛应用，并逐渐走向产业化阶段。
五、行业政策文件及其主要内容我国对小核酸药物行业制定了一系列政策文件，其中最具代表性的有《关于推动生物医药产业加快发展的若干政策措施》和《关于加快小核酸药物产业发展的指导意见》等。
这些文件包括了小核酸药物发展的政策导向、投资引导、税收支持、研发资助等多个方面，为小核酸药物行业提供了政策支持。
六、经济环境小核酸药物行业受到整个生物医药产业的影响，随着生物医药产业的不断发展，小核酸药物也逐渐崭露头角。
小核酸药物行业市场分析
小核酸药物行业市场分析近年来，随着生物技术的不断发展和相关政策的持续支持，小核酸药物行业在全球范围内取得了长足的发展。
小核酸药物是一类基于DNA或RNA的治疗药物，可以用于治疗各种疾病，包括癌症、遗传性疾病和传染病等。
现在，让我们对小核酸药物行业的市场进行一些分析。
首先，小核酸药物的市场规模持续增长。
根据市场研究机构的数据，小核酸药物市场规模预计将从2024年的100亿美元增长到2025年的150亿美元，年均增长率约为8%。
这主要是由于小核酸药物具有许多传统药物所不具备的独特优势，例如高度靶向性、能够干扰疾病关键基因的表达和调控、副作用相对较小等。
因此，越来越多的生物制药公司和科研机构正在加大对小核酸药物的研发和商业化的投入。
其次，小核酸药物的应用领域不断扩大。
小核酸药物通常可以通过干扰基因表达来治疗疾病。
目前，小核酸药物主要应用于癌症治疗、遗传性疾病治疗和传染病治疗等方面。
例如，一些小核酸药物已经被批准用于治疗肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种癌症。
此外，随着对小核酸药物研发的深入探索，它们还有望用于治疗心脑血管疾病、糖尿病、神经系统疾病等领域。
因此，小核酸药物的扩大应用领域为行业的发展提供了广阔的空间。
第三，在小核酸药物市场中，RNA干扰（RNAi）技术占据主导地位。
RNAi技术是目前最为主要和有效的基因沉默技术之一，在小核酸药物研发中起着至关重要的作用。
根据市场研究机构的数据，RNAi技术占据了小核酸药物市场的96%以上的市场份额。
主要原因是RNAi技术具有高效靶向性、可调节的治疗效果和较低的副作用等特点，因此备受生物制药公司和科研机构的青睐。
此外，还有其他技术如CRISPR等也逐渐在小核酸药物研发中得到应用，但目前市场份额相对较小。
最后，小核酸药物行业面临的挑战和机遇并存。
虽然小核酸药物市场发展迅速，但目前仍然存在一些挑战。
首先是小核酸药物的高成本问题，包括研发成本和生产成本。
但随着技术进步和市场竞争的加剧，相信相关成本会逐渐降低。
2023年小核酸药物行业市场分析现状
2023年小核酸药物行业市场分析现状小核酸药物是一类新型生物药物，具有针对性强、作用时间长、副作用小等优点，被广泛应用于基因治疗、肿瘤治疗、疾病诊断等领域。
随着生物技术的快速发展和生物医药行业的不断壮大，小核酸药物行业市场也在迅速增长。
目前，小核酸药物行业市场主要集中在北美、欧洲和亚太地区。
在北美市场，美国是小核酸药物的主要研发和生产基地，拥有众多的生物技术企业和研究机构。
欧洲市场主要由英国、德国和法国等国家主导，这些国家在基因治疗和肿瘤治疗方面具有较强的科研实力。
亚太地区市场正在快速崛起，中国、日本和韩国等国家在小核酸药物领域的研发和生产能力逐渐增强。
小核酸药物市场主要包括基因治疗、肿瘤治疗和疾病诊断三个领域。
基因治疗是小核酸药物最重要的应用领域之一，通过引入外源基因或修复异常基因，实现对疾病基因的干预和修复。
在患有遗传性疾病、癌症和免疫系统疾病等方面有广泛的应用前景。
肿瘤治疗是小核酸药物的另一个重要领域，通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散，达到治疗肿瘤的目的。
疾病诊断是利用小核酸的特异性识别能力，对疾病进行准确的检测和诊断，以帮助医生采取相应的治疗方法。
小核酸药物市场的发展受到多方面因素的影响。
首先，政策环境和法规的支持是小核酸药物发展的重要推动力量。
各国政府对生物医药行业的支持力度不断加大，制定了一系列政策和法规，为小核酸药物的研发和上市提供了便利。
其次，科研技术的进步是小核酸药物发展的关键。
随着生物技术的不断创新和发展，小核酸药物的研发和生产技术不断提高，为市场提供了更多的创新药物。
此外，市场需求的增加也是小核酸药物市场发展的拉动力量。
随着人民健康意识的提高和医疗水平的不断提高，对新型生物药物的需求也在逐渐增加。
然而，小核酸药物市场仍然面临一些挑战。
首先，研发成本高、周期长是制约小核酸药物发展的主要因素之一。
小核酸药物的研发过程复杂，需要大量的资金和时间投入。
其次，市场准入的门槛较高。
小核酸药物的研发和生产需要严格的安全性和效果评估，通过药物监管机构的审批，进入市场的门槛较高。
小核酸药物发展现状分析
小核酸药物发展现状分析一、小核酸药物特点及发展历程小核酸药物（siRNA）是利用特定的递送技术将一段21个碱基对左右的双链小核酸分子导入靶细胞，通过名为“核酸干扰（RNAinterfering）”的生物过程，在mRNA水平关闭与小核酸分子具有同源序列的靶基因表达或使该基因沉默，从而实现对病人体内特定靶基因表达进行调控的基因治疗，主要有特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富、转化基础深厚等特点。
小核酸药物的ASO技术和RNAi技术先后于二十世纪70年代和90年代出现，大量科研力量聚焦于新领域，同时获得了制药工业界广泛的关注，小核酸药物领域由此进入了早期的研发探索时期。
2005年到2016年期间，由于小核酸技术领域的技术瓶颈迟迟没有获得突破，药物本身的特性以及商业化进程中的种种问题导致该领域进入了一段震荡发展的时期。
从2016年至今，由于小核酸领域药物递送技术等等关键难题的突破以及重磅药物的接连获批，加之资本信心的重建，小核酸领域迈入新的稳健快速发展时期。
二、小核酸药物行业发展现状2019年全球小核酸药物市场规模为13.29亿元，随着小核酸药物技术的逐渐成熟，应用领域将不断拓宽，市场规模将不断增长，预计2024年全球小核酸药物市场规模将达到35.73亿元。
从治疗领域占比情况来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病，其中杜氏肌营养不良占比达到25%，癌症占比为10%，口腔修复科占比为7%。
由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。
三、全球小核酸药物竞争格局全球共有14款广义范围内的小核酸药物获批上市，其中包括8款ASO药物（其中两款已退市），4款siRNA药物，1款核酸适配体药物（已退市）和1款寡核苷酸药物（去纤维脱氧核苷酸），生产公司主要为IONIS、Sareptae和Alnylam公司。
小核酸药物技术发展现状与趋势分析
小核酸药物技术发展现状与趋势分析目录1、小核酸药物概述—引领生物医药变革 (4)1.1 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著 (4)1.2 小核酸药物的发展现状 (6)2、小核酸药物的作用机理与研发趋势 (8)2.1 ASO与siRNA药物作用机理 (9)2.2 ASO与siRNA的管线研发现状 (10)2.3 小核酸药物化学修饰发展趋势 (12)2.4 小核酸药物递送系统发展概况 (15)3、反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析 (18)3.1 Fomivirsen—开创ASO 药物之先河 (18)3.2 Mipomersen—降脂领域第一款ASO药物 (20)3.3 Eteplisen—争议中前行的ASO药物 (23)3.4 Nusinersen—第一款重磅炸弹 (27)3.5 Inotersen—商业化上落于下风 (29)3.6 Volanesoren—静待继续开花结果 (33)3.7 Golodirsen与Viltolarsen—后续值得关注 (35)3.8 ASO成功的关键因素 (36)4、siRNA 药物—每一部分都匠心独具 (38)4.1 Patisiran-基于脂质体LNP,实现siRNA药物零的突破 (38)4.2 Givosiran—GalNAc大放光彩 (46)4.3 Inclisiran——进军慢病领域 (51)4.4 siRNA 发展总结 (54)5、他山之石——国外小核酸领域头部企业 (55)5.1 Alnylam——行业坚守者 (55)5.2 Ionis——小核酸行业的先驱 (58)5.3 Sarepta——深耕DMD领域 (60)5.4 Arrowhead-专注主动靶向递送 (62)5.5 White Oak Group——肿瘤领域的新型脂质体递送系统.. 646、投资建议 (65)6.1 苏州瑞博 (66)6.2 海昶生物 (67)6.3 圣诺制药 (69)6.4 中美瑞康 (70)7、风险提示 (71)1、小核酸药物概述—引领生物医药变革1.1 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著讲到堪称生物医药第三次革命的核酸药物就不得不提到中心法则。
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内容目录1、小核酸药物概述—引领生物医药变革 (5)1.1向阳花木易为春，小核酸药物优势显著 (5)1.2小核酸药物的发展现状 (7)2、小核酸药物的作用机理与研发趋势 (9)2.1ASO与siRNA药物作用机理 (9)2.2ASO与siRNA的管线研发现状 (10)2.3小核酸药物化学修饰发展趋势 (12)2.4小核酸药物递送系统发展概况 (14)2.4.1阳离子脂质体(LNP)递送系统 (15)2.4.2GalNAc技术 (15)3、反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析 (16)3.1Fomivirsen—开创ASO药物之先河 (16)3.2Mipomersen—降脂领域第一款ASO药物 (18)3.3Eteplisen—争议中前行的ASO药物 (20)3.4Nusinersen—第一款重磅炸弹 (22)3.5Inotersen—商业化上落于下风 (24)3.6Volanesoren—静待继续开花结果 (27)3.7Golodirsen与Viltolarsen—后续值得关注 (29)3.8ASO成功的关键因素 (30)4、siRNA药物—每一部分都匠心独具 (31)4.1Patisiran-基于脂质体LNP,实现siRNA药物零的突破 (31)4.1.1核酸的化学修饰 (31)4.1.2脂质体LNP递送系统 (33)4.1.3临床疗效 (35)4.1.4专利情况 (36)4.1.5Patisiran商业化成功 (37)4.2Givosiran—GalNAc大放光彩 (37)4.2.1GalNAc递送系统 (38)4.2.2临床疗效 (39)4.2.3专利情况 (40)4.3Inclisiran——进军慢病领域 (41)4.3.1Inclisiran作用机理 (41)4.3.2Inclisiran临床疗效 (42)4.3.3Inclisiran意义重大 (43)4.4siRNA发展总结 (43)5、他山之石——国外小核酸领域头部企业 (43)5.1Alnylam——行业坚守者 (43)5.2Ionis——小核酸行业的先驱 (46)5.3Sarepta——深耕DMD领域 (47)5.4Arrowhead-专注主动靶向递送 (49)5.5White Oak Group——肿瘤领域的新型脂质体递送系统 (50)6、投资建议 (51)6.1苏州瑞博 (51)6.2海昶生物 (52)6.3圣诺制药 (53)6.4中美瑞康 (54)出良好的安全性和耐受性。
半年之后受试者的低密度胆固醇水平与基线相比还低47%。
除此之外其它致动脉粥样脂的水平也明显下降，其中包括脂蛋白下降77%、总胆固醇浓度下降55%、载脂蛋白B下降72%。
这一临床试验的成功展现了RNAi 疗法在治疗患者人数众多的大众疾病类型方面的潜力.4.3.3Inclisiran意义重大Inclisiran如果顺利获批，将又是RNAi以及小核酸疗法的一个里程碑事件，它将预示着这一全新的治疗模式在治疗患者人数众多的慢性疾病中的强大潜力,并且由于慢病用药对于长期安全性的要求更高，小核酸药物的安全性也将又一次得到验证。
4.4siRNA发展总结与ASO相比，siRNA由于自身性质因素，更为注重载体技术。
虽然通过结合化学修饰，可大大降低核酸酶稳定性和避免免疫识别，但是，其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决的问题，提升siRNA治疗的有效性和安全性，以及部分靶向性。
因而，虽然近些年ASO公司也开始关注ASO 与载体的结合，但相比ASO，siRNA平台技术公司仍然更看重载体技术平台的支撑，一个好的载体技术将决定siRNA药物的成败。
同时，如果Inclisiran顺利获批，标志着siRNA将进入市场潜力巨大，但对安全性要求更高的慢病领域，也预示着今后对于递送系统的安全性会有更高的要求，而这也将成为区分企业的一大看点。
最后，从目前的临床结果来看，siRNA药物与传统化药、单抗类药物的使用并不冲突，且联用往往会有更好的效果，这也有助于今后siRNA药物在慢病以及癌症等领域快速放量。
5、他山之石——国外小核酸领域头部企业小核酸药物有明显的平台化倾向：不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结合靶点蛋白的分子都基于三维空间上构想的契合，这就会导致药物的筛选过程是高度非标准化的，有时候会带有偶然的运气成分；但RNA药物序列的筛选，是基本不涉及三维结构，而是在更为简单的DNA或RNA序列上进行；原则上，给定任何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因此小核酸药物更具有可复制性，并且由于核酸药物无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性，在这两方面有技术优势的公司也更容易产生平台效应。
因此，相比小分子药物和单抗药物，小核酸药物领域更容易使得有技术优势的平台性公司跑出来，真正有核心技术组合的企业值得关注。
5.1Alnylam——行业坚守者2020年4月13日，纳斯达克上市公司Alnylam(Nasdaq:ALNY)发布公告，与黑石Blackstone达成战略投资合作协议，黑石投资20亿美元支持Alnylam的RNAi项目，成为biotech行业领域最大的单笔私有投资案例。
Alnylam成立于2002年，公司主要专注于遗传性疾病、肝脏传染疾病、心脏代谢疾病和中枢神经/眼科疾病4个治疗领域。
近20年来，公司也经历过风风雨雨，经历了一系列战略调整，特别是2012年行业整体资金退潮时，公司一度无法支撑，实施了战略重组，裁员约33%。
经过多年的发展，目前公司有2个已上市产品（Onpattro、Givlaari），预计在2021年Q1前将再获得两款FDA批准的新RNAi 疗法，并有6项晚期临床项目，并且在4大战略治疗领域（Strategic Therapeutic Areas,STArs）拥有14项临床开发项目。
58经过近20年的坚守与积累，公司在小核酸的化学修饰、核酸序列设计以及给药系统上都有了深厚的积累，先后开发了两种RNAi给药技术，即脂质纳米粒子递送平台（LNP）和GalNAc-siRNA皮下给药递送平台，多种核酸修饰技术以及多代siRNA序列模板设计技术。
由于在前文已有介绍，在此就不赘述。
公司还在开发其它创新RNAi技术，其中包括同时靶向两种不同mRNA的Bis-RNAi技术，和能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果的Reversir技术。
这些技术的开发将为RNAi技术平台提供更多可能性。
Alnylam在小核酸药物的研发上的高效且有极高成功率。
在研发上，Alnylam预计，从现在到2025年，该公司的研发管线中每年将有2-4个研发项目可以递交IND申请。
Alnylam公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。
这是因为所有的研发项目都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部分。
一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNAi疗法反而变得相对简单。
这时，限制RNAi疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。
图60：Alnylam计划每年递交2-4个IND5.2Ionis——小核酸行业的先驱62图63：Ionis管线Ionis和它的子公司Akcea在研发ASO疗法领域可以说是领头羊之一。
公司已利用其专有的反义RNA技术，创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线，在研药物超过40种，并与多个行业巨头达成了战略合作。
公司的Spinraza在治疗SMA患者方面疗效非常显著，而治疗haTTR的Tegesedi也获得了FDA的批准。
如今，该公司与百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多年大型医药公司都有合作项目。
公司研发的ASO疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血管与肾脏疾病和癌症等领域。
除了致力于在ASO药物本身核酸的化学修饰改进外，近年来Ionis也在不断发展将递送系统与ASO结合的技术（LICA），以将更大剂量的ASO递送到所需的组织和细胞。
最经典的案例当属Ionis与Alnylam合作，将GalNAc与ASO结合，使第二代ASO对肝靶的效价提高了约30倍。
当与第2.5代ASO结合时，其效力是第2代药物的约10倍。
基于这一成功，公司又与Astra-Zeneca合作，通过将GLP-1肽与ASO结合，胰腺β细胞中达到了治疗性ASO浓度。
645.3Sarepta——深耕DMD领域Sarepta公司专注于治疗杜兴氏肌营养不良症患者（DMD）与基因治疗，目前已有多款药物获批。
该公司的技术平台使用二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与外显子条约技术，让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD患者功能缺陷的抗肌萎缩蛋白。
该公司的PMO技术平台使用吗啉（morpholine）代替RNA中的核糖（ribose），这一置换在保持PMO能够与特定RNA序列正常结合的同时，提高了PMO的稳定性。
目前，该公司有多项治疗DMD 的PMO疗法在3期临床试验中接受检验，用于治疗在编码肌萎缩蛋白的DMD基因不同外显子上发生变异的患者。
6566Peptide phosphorodiamidate morpholino oligomers（PPMO）是Sarepta专有的下一代基于PMO的疗法，正在开发中，专门设计用于与提高组织渗透性。
通过PMO与穿膜肽连接，可以靶向递送至骨骼肌，心脏和平滑肌细胞，可以提高递送功效和减少剂量。
在动物实验中，PPMO显示了良好的效果。
图67：PPMO示意。