(优选)细胞凋亡的机理
细胞凋亡类
前言细胞凋亡在心脏疾病，肿瘤，神经系统疾病，炎症等疾病中具有重要的生理和病理学意义，在很多生物学领域进行广泛的研究。
自1972年Kerr提出细胞凋亡这一概念后1，从80年代末期开始成为生物医学研究热点。
人们对细胞凋亡的认识逐渐深入，对细胞凋亡发生分子机理的了解越来越透彻，然而也发现细胞凋亡过程包含复杂的调控机制2。
最近几年对细胞凋亡信号转导途径、细胞凋亡的生化反应机制以及细胞凋亡的基因调控方面都取得了显著进展。
一、细胞凋亡的信号通路目前认为细胞凋亡信号通路包括三条：（1）来自于细胞膜外的死亡受体(death receptors)信号。
一些凋亡刺激因素激活细胞膜外死亡受体，死亡受体进一步活化膜上Fas相关的死亡结构域（Fas associated death domain，FADD），结合并活化半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶8(cysteinyl aspartate specific proteinase cysteine aspartases 8,caspase-8)，活化的caspase-8进一步切割pro-caspase-3，生成caspase-3，从而诱导凋亡3；（2）线粒体信号通路4。
许多凋亡信号，如ROS应激的凋亡信号，细胞内许多凋亡相关蛋白，都是通过进入线粒体，诱导线粒体内的Cyt-C等小分子释放到胞浆，活化caspase-9，进一步caspase-9切割pro-caspase-3变成caspase-3，从而诱导凋亡。
这一过程中，, HSP70, ARC等抑制这一过程，而Bax, BNIP3促进这一过程。
（3）Bcl-2, Bcl-XL内质网信号通路。
近年来，内质网凋亡信号通路越来越引人注目。
因为内质网是细胞内的钙库，而Ca2+参与了细胞众多信号通路和活动，包括凋亡信号通路5;6。
如内质网内钙离子能激活Bax，诱导细胞凋亡。
同时，近来发现Bcl-2家族许多成员也分布于内质网中引发细胞凋亡或抗凋亡，而不仅仅是以前认识的Bcl-2仅通过线粒体膜上发挥作用7。
细胞色素c在凋亡过程中的作用机制
细胞色素c在凋亡过程中的作用机制细胞色素c是细胞内的一种重要蛋白质，它在细胞凋亡的过程中扮演着重要的角色。
细胞凋亡是维持机体正常生理功能的一项重要机制，通过调控细胞色素c的作用，可以更好地理解细胞凋亡的机理。
细胞色素c的基本结构和功能细胞色素c是一种电荷为正的小分子蛋白质，其分子量大约为12kD，由104个氨基酸组成。
它存在于线粒体间膜上的呼吸链复合物III中，是为线粒体内膜空间的氧化磷酸化过程提供电子输送质的一种酶活性蛋白质。
细胞色素c在细胞凋亡中的作用细胞凋亡又称程序性死亡，是一种正常的生理现象，它是通过在外界刺激下启动细胞内“自杀”程序的一种过程。
细胞凋亡能够清除失去功能或存在异常的细胞，从而保持机体正常的生理功能。
在细胞凋亡的过程中，细胞色素c发挥着重要的作用。
在正常情况下，细胞色素c存在于线粒体内膜上的呼吸链复合物III中，它的分子内带有电荷正负两极，与线粒体内膜的负电位相互作用，稳定地存在于线粒体内膜空间中。
当细胞受到外界刺激（如DNA损伤、膜受到损伤）时，必须通过调控线粒体膜的通透性，使细胞色素c迅速移出线粒体内膜空间，进入细胞质中。
在细胞色素c进入细胞质后，它能够与一个名为“凋亡蛋白酶活化因子”（Apaf-1）的蛋白质相结合，形成一个复合物，称为“凋亡信号体”（apoptosome）。
凋亡信号体进一步激活一种名为“卡斯潘酶”的酶，卡斯潘酶能够切割一些重要的凋亡蛋白质，如细胞结构蛋白、胰岛素样生长因子-1受体，从而引起细胞死亡。
同时，细胞内另外一种蛋白质“Bcl-2”也参与了这个过程。
Bcl-2是一种调节凋亡的重要蛋白质，在一些恶性肿瘤细胞中高表达，可以抑制细胞凋亡。
当细胞受到外界刺激时，Bcl-2与细胞内某些蛋白质结合，发生构象变化，从而减少其与细胞色素c的结合，使细胞色素c释放出来，引起细胞凋亡。
总结细胞凋亡是机体正常生理现象的重要组成部分。
细胞色素c在细胞凋亡过程中扮演重要角色，其能够通过调控复合物的形成和调节凋亡蛋白酶进而引起细胞凋亡。
细胞自噬与细胞凋亡-高考生物大一轮单元复习课件(新教材新高考)
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3.细胞自噬与细胞凋亡的区别与联系 (1)形态学上的区别 凋亡会使染色质收缩，染色加深，细胞膜内陷形成凋亡小体，最后细胞解 体；自噬是形成双层膜的自噬泡，包裹胞质内的物质，然后与溶酶体融合 消化掉内容物。 (2)生理意义上的区别 凋亡是正常的细胞死亡途径，凋亡后，细胞必定死亡；自噬只是细胞在高 胁迫的环境中的一种应急机制，旨在为自身提供营养或者降解错误折叠蛋 白等，不一定引起死亡。 (3)联系 有些激烈的细胞自噬，可能诱导细胞凋亡。
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(4)意义
自噬具有多种生理功能，包括耐受饥饿，清除细胞内折叠异常的蛋白质 以及受损或多余的细胞器，促进发育和分化，延长寿命，清除入侵微生 物等。细胞在正常生长条件下能进行较低水平的自噬，以维持细胞内的 稳态。在遭受各种细胞外或细胞内刺激(如缺氧，缺营养，接触某些化学 物质，某些微生物入侵细胞，细胞器损伤，细胞内异常蛋白过量累积等) 时细胞可通过细胞自噬维持基本的生命活动。
新高考·新教材·新课标 ③DNA电泳 细胞凋亡时，细胞内特异性核酸内切酶活化，染色质DNA在核小体 间被特异性切割，DNA降解成180~200bp或其整数倍片段。因此凋 亡细胞中提取的DNA在进行常规的琼脂糖凝胶电泳时，这些大小不 同的DNA片段就呈现出梯状条带（下图）。 这一方法是鉴定细胞调亡最为简便可靠的方法之一。
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第四单元 ·细胞的生命历程
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剖析难点·考点突破 重难精讲
1.细胞自噬
(1)概念 在一定条件下，细胞会将受损或功能退化的细胞结构等，通过溶 酶体降解后进行物质的再利用，这就是细胞自噬。
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(2)自噬方式
细胞生物学之细胞凋亡及其调控的分子机制
1972年，Kerr等对肝细胞溶酶体的组化研究发现，结扎大鼠门脉左侧支数小时后引起肝左叶细胞片状死亡，但不同于细胞坏死，因而将细胞的这种死亡命为细胞凋亡。
大多数情况下程序化细胞死亡的形态学表现为细胞凋亡.
细胞凋亡的发现
第一节 凋亡细胞的特征及生物学意义
(一) 细胞凋亡的组织学变化 只发生在单个或几个细胞，其紧邻细胞完好； 与紧邻细胞间有空隙，有离群、脱落感；不引起炎症反应 (二) 主要形态学特征(多阶段) 凋亡细胞其形态特征表现为细胞皱缩、变小； 核固缩，胞质浓缩，细胞急剧变小； 细胞骨架解体，最后变成若干个凋亡小体。 注意点：凋亡全过程，质膜仍保持完整，细胞内容物不释放，不引起炎症反应。
一、细胞凋亡的基本特征
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片形成）。
胞质脱水浓缩，体积减少约30%
(2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
死亡受体 (Fas/CD95,TNFR1)
CD95配体,TNF-α
FADD
Caspase-8,10
Caspase-3,6,7
PARP,Lamin,PK,DNA-PK
DNA断裂,细胞固缩等
细胞凋亡
Caspase 激活物
起始Caspase
效应Caspase
Caspase 底物
CTL
粒酶B,穿孔素
胞外
CrB
具”short-prodomain”的效应分子(effector),如-3、-6、-7等，作为上游酶的底物被切割活化，再作用于多种蛋白质或酶，促使细胞凋亡。
细胞凋亡
生存和死亡是存在于所有生物的一对矛盾，它们维持着生物界的平衡，机体的免疫系统亦不例外，免疫细胞的增殖和死亡是免疫系统得以保持自身平衡的重要条件。
细胞的死亡是人们很早就注意到的现象。
1972年Kerr首先提出了有别于一般死亡意义的一种新的概念，称之为凋亡（apoptosis）。
对凋亡的研究近年来进展很快，引起了多学科的广泛重视，为肿瘤和自身免疫性疾病的防治等研究方面提供了新的思路。
一、凋亡的生物学特征（一）凋亡的概念细胞的死亡有两种方式，第一种是细胞在受到严重的操作后发和的死亡，通常表现为细胞的突然死亡。
在死亡过程的最早期，线粒体的功能和形态即发生变人经，继之，细胞失去自身平衡，细胞膜的操作导致渗透压平衡的失调，细胞出现肿胀，最后胞膜破裂，胞浆内容物外泄，引起组织器官的炎症反应，这种方式被称为坏死（necrosis）。
另一种细胞死亡的方式是1972年Kerr等在正常的生理状态下观察到的，这处死亡方式最初被描述为一种正常生理状态下的形态学改变。
8年以后，这个实验小组将这种形式的细胞死亡命名为凋亡，以区别于坏死。
凋亡是机体的正常细胞在受到生理性和病理性刺激后启动的自发的死亡过程，是一种主动的、信号依赖的过程，包括胞浆内Ca2+、cAMP升高，RNA和蛋白质合成增加。
其典型的特征是一种内源性核酸内切酶的激活和由此导致的细胞染色体DNA的降解，DNA在核小体外被切断，形成约185bp或整数倍长度的DNA片段，DNA电泳时形成特征性的梯形（ladder）电流条带。
这种细胞死亡方式的另一个特点是，降解的胞浆及胞核成份被包裹于膜性成分中而形成凋亡小体（apoptosis bodies），胞膜成份和结构的改变可以被吞噬细胞表面的粘附分子及磷脂酰丝氨酸受体（phosphatidylserine receptor）快速识别，凋亡细胞被吞噬并降解，因此不引起局部的炎症反应。
（二）凋亡与坏死、程序化细胞死亡坏死是由于补体或裂解性病毒等致细胞裂解因素造成的细胞胞膜的直接损伤，或是由于其它因素干扰胞膜上的能量依赖泵的功能而造成细胞水分、离子浓度的失衡，导致细胞膜破裂，胞浆内容物外泄，进而引起炎症，是一种病理状态下的细胞死亡。
线粒体,活性氧和细胞凋亡 (优选.)
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当温和的解偶联不能阻止活性氧（0,1）的形 成时，积累 0,1 将激活线粒体上非特异的通透性 转 运 孔 道 （ !’"2’(34&4$5 $"(%64$4#% !#"’， 787 ） 开 放［9］/ 787 由分子质量约 :; < )= 的大分子构成，定 位在线粒体内膜上 / 由于其孔径较大，不仅允许 *+ 在膜两侧达到平衡，也允许呼吸链作用的底物 在细胞质与基质间达到平衡 / 跨膜 !"* + 的崩溃使 呼吸链的呼吸速率达到最大值，快速消耗氧导致活 性氧产生的下降［>］和 787 的关闭 / 过高的 0,1 持 续积累导致 787 的持续开放将引起细胞凋亡 / !"# 细胞色素 $ 在抗氧化防御中起重要作用
细胞凋亡在生物学中的作用
细胞凋亡在生物学中的作用细胞凋亡是细胞死亡的一种基本途径，是生物体内一个重要的自我调节机制，也是细胞生长、发育、组织修复和免疫等过程中不可或缺的环节。
在此文中，我们将探讨细胞凋亡在生物学中的作用以及其涉及到的科学原理。
一、什么是细胞凋亡？细胞凋亡（Apoptosis）是细胞程序性死亡的一种形式，是机体内一种常见的细胞死亡方式。
它是一种有序、自创造性的细胞死亡方式，与坏死有本质的差别。
细胞凋亡的产生不仅是由内因子所引发的，外部因子也可以对细胞凋亡的过程产生影响。
最终凋亡细胞会在体内修复或清除，从而保证机体内环境的稳定性。
二、细胞凋亡的生物学意义1. 细胞凋亡参与发育过程细胞凋亡在胚胎的形态发生、器官形成以及组织分化和形态调整中都具有重要作用。
在胚胎发育中，初期胚胎细胞大量分裂、分化，而后这些无序的分裂、分化现象将变得有序起来，这种现象与细胞凋亡密切相关。
2. 细胞凋亡在细胞生长发育中的作用细胞凋亡在细胞生长与发育的过程中扮演者极为关键的角色。
它可以帮助细胞处于生物体内部的准确位置，同时也保证细胞功能的无误执行。
利用细胞凋亡技术可以促进细胞分化、促成细胞代谢产物在细胞内积累，从而使进一步的细胞生长和分化更为全面。
3. 细胞凋亡参与组织维持和修复细胞凋亡对组织维持和修复具有不可替代的作用。
当机体中受到不适条件影响时，细胞凋亡是机体自适应的重要反应途径之一。
细胞凋亡可以帮助人体在减小细胞数的同时，还能帮助人体清除残留物质。
4. 细胞凋亡与免疫调节细胞凋亡与免疫调节的关系非常密切，它在免疫的防御过程中有着重要的作用。
细胞凋亡可以通过清除免疫激活细胞来帮助身体调整免疫的程度。
在这种情况下，细胞凋亡具有过程的信号转导和调度。
三、细胞凋亡的科学原理1. 不同的信号通路细胞凋亡是由外因和内因两种不同的信号通路引起的。
有些细胞受到的外因是与和谐生存环境和保护组织修复相协调一致的，而有些细胞受到的外因则是极为破坏性的。
细胞凋亡的机制和调控
细胞凋亡的机制和调控细胞凋亡是一种基本的细胞死亡方式，它在维持正常组织生长和发育、调节免疫应答等过程中起着重要的作用。
凋亡的机制和调控是细胞生物学研究领域的热点，通过深入了解细胞凋亡的机制和调控，可以为深入了解许多疾病的发病机理以及开发相关治疗方法提供重要指导。
本文将就细胞凋亡的机制和调控进行探讨。
一、细胞凋亡的机制细胞凋亡是一个复杂的过程，包括多个分子和信号通路的参与。
最重要的细胞凋亡机制包括线粒体通路（线粒体外膜通透性调控因子）、半胱氨酸蛋白酶通路（半胱氨酸蛋白酶家族蛋白酶）、内质网通路（内质网应激）以及细胞膜受体通路（肿瘤坏死因子受体家族）。
这些通路各自在荷尔蒙、运动、免疫等调控机制中起着核心作用。
1. 线粒体通路线粒体通路是细胞凋亡的重要路径。
它通过释放线粒体内的凋亡诱导因子（AIF）、细胞色素C和第二线粒体通透性调控因子（SMAC）等，来激活半胱氨酸蛋白酶家族蛋白酶并诱导细胞凋亡。
线粒体膜通透性的改变与Bcl-2家族的蛋白相互作用密切相关，这些蛋白能够形成复合物来调节线粒体通路。
2. 半胱氨酸蛋白酶通路半胱氨酸蛋白酶家族蛋白酶是一类在细胞凋亡过程中发挥重要作用的蛋白酶。
它们能够诱导精准的蛋白裂解，从而参与细胞凋亡的执行。
半胱氨酸蛋白酶家族蛋白酶的活性受半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白（IAP）的调节。
3. 内质网通路内质网应激是细胞应对多种压力的一种保护机制。
但是当内质网应激过度时，会导致细胞凋亡的产生。
内质网应激主要通过释放内质网应激传感器（IRE1、PERK和ATF6）来激活C/EBP homologous protein （CHOP）和凋亡信号调节激酶（ASK1），进而诱导细胞凋亡。
4. 细胞膜受体通路细胞膜受体通路是诱导细胞凋亡的重要信号传导途径。
其中，肿瘤坏死因子（TNF）受体家族是最常研究的细胞膜受体家族之一。
TNF受体家族通过激活半胱氨酸蛋白酶家族蛋白酶，促进细胞凋亡的形成。
二、细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控与一系列关键分子和信号通路的活性状态密切相关。
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3．p53
• 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监 视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞 增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能 被修复，则诱导其调亡。
• p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中， 50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质 （protein）是一种转录（transcription）因子，其控制 着细胞分裂周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53 蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个细胞决定。如 果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启 动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。 有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续 分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情 况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。
• 细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度， 如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA 变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。
P53基因
促进凋亡基因
wtP53
——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡
射线，毒素 P53蛋白 +
分 子 警 细胞凋亡 察
突变的P53
失活的P53
①激活Ca2＋ /Mg2＋ 依赖的DNase
②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形成
③激活Ca2＋ 敏感的蛋白酶
核骨架蛋白酶
核基质蛋白
丝氨酸蛋白酶
膜蛋白
④激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录
㈢ 线粒体损伤
目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡
的发生中起重要作用
• 氧化损伤 • 钙稳态失衡 • 线粒体损伤
㈠氧化损伤
1.氧化应激（oxidative stress）的概念
------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足， 导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。
氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。
2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制：
①DNA受损激活P53基因
被切割后产生两个活性亚基。
Caspase 如何杀死细胞？
• 使抑制凋亡因子失活， 如CAD/ICAD
• 破坏细胞结构，如 Lamina
• 将调节区与催化区分 离，使蛋白失活，如 Gelsolin
• Gelsoin为一种重要的肌动蛋白结合蛋白 质, 最早是从兔肺巨噬细胞提取液中分离得 到的一种Ca2 +依赖性肌动蛋白纤维切断和 封顶蛋白。未分化和增殖力强的癌细胞系
该蛋白水平很低，而在高分化和不增殖的 细胞系该蛋白高表达。
2．Bcl-2家族
• Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白， 其功能相当于线虫中的ced-9。现已发现至 少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡 途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞 色素c等凋亡因子的释放。
BcL-2抗凋亡机制：
直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态
（一）细胞凋亡相关基因
细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细 胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究 较多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、 c-myc、p53、ATM等。
• 1．Caspase家族
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的 ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶， 一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解， 使细胞不可逆地走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性；②总是 在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase 又称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成 的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体
丧失监视DNA损伤的功能
4．myc
• 在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有cmyc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑 制分化。 在凋亡细胞中c-myc也是高表达， 作为转录调控因子，一方面它能激活那些 控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促 进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增 殖或凋亡。当生长因子存在、Bcl-2基因表 达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。
– Ced-3和 Ced-4的作用是诱发凋亡； – Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍 维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的 研究获诺贝尔生理与医学奖。
Sydney Brenner
H. Robert Horvitz John E. Sulston
• 线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞 程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。
• 线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407 个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。
• 控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和#43;
受体
apoptosis 凋亡过程与调控
细胞膜
cAMP Ca2+ 神经酰胺
凋亡相关 基因激活
细胞核
死亡信号
信 号 转 导
Dnase激活
Caspases激活
凋亡过程Ⅰ
Caspases激活 DNase激活
凋亡执行
apoptosis 凋亡过程与调控
凋亡细胞的 清除
凋亡过程Ⅱ
双向调控基因
C-myc
C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。 编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在GF充 足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基
因。
Bcl-x
是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。 Bcl-xl——抑制细胞凋亡。 Bcl-xs——促进细胞凋亡。
（二） 可诱导细胞凋亡的途径
膜通透性↑ Ca内流↑ DNase
②生物膜损伤
ΔΨm↓
脂质过氧化产物↑
③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗
④可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达
㈡ 钙稳态失衡
Ca2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中 的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca2＋ ↑，并激活 凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为：
表现为
线粒体内膜通透性↑