磺脲类药物应用专家共识

注： E@E/： !， !F#二异硫氰酸二丙乙烯#$ ， $F#二磺酸， 一种非 选择性的 &A 通道阻滞剂；C#/01： 相对分子质量为 45 666 的 磺脲类受体蛋白；&@&： ?#型质子泵 氯离子通道；?#3 #,-. 酶： 图 D% 磺脲类药物直接加强 &’$ ( 依赖的促胰岛素分泌作用模 式 （ 1789:;<= G，7: ’AH EI’"7:79， $66$ ， 5D ：/22#/24 ）
。磺脲类药物
是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物。考虑到中 国患者明显肥胖、 胰岛素抵抗为主者较少以及药物的 价格因素， 磺脲类药物非常适合中国国情。近年来磺 脲类药物的新品种、 新剂型不断出现， 例如每天一次的 控释片、 缓释片的出现， 既降低了服用剂量， 又方便了 患者服用。以下主要就磺脲类降糖药的种类、 作用特 点、 分子机制、 降糖效果及安全性等方面做一综述。 一、 磺脲类药物的发展历史 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。$’!& 年法国 ()*+,-../-0 大学内科医师 12*")* 观察到伤寒 症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反 应， 同 校 的 药 理 学 家 3)4"2+/-0-5 随 即 进 行 了 基 础 研 究， 发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降， 但切除胰腺 后再给予磺胺类药物， 血糖却没有下降， 提示此类药物 需要经过胰岛来发挥作用。$’66 年 702*8- 和 749:5 在试验一新型改良磺胺 （ ;20"4+2</=- ） 时发现该磺胺 药能导致震颤、 出汗等低血糖反应。$’66 年至 $’>> 年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床， 它们包 括甲磺丁脲、 氯磺丙脲、 妥拉磺脲、 醋磺己脲。$’>> 年 以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并 广泛使用至今， 它们包括格列本脲、 格列吡嗪、 格列齐
［ !#4 ］ 进外周组织的葡萄糖利用。其胰外作用分子模式
浓度升高， 刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这
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一过 程 可 能 由 &’
)钙调蛋白依赖的蛋白激酶
（ &’*+） 介导。 （$） 不依赖 + ,-. 通道的途径： 近十年来 发现磺脲类药物并不局限于与 ! 细胞膜上的 /01 结 合。研究发现， ［ 2 3］ 标记的格列美脲和 ［ 2 3］ 标记的 格列本脲还可与 ! 细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一 种相对分子质量为 45 666 的蛋白结合。通过对 ! 细 胞的电压钳研究还证实， 磺脲类药物可不通过 关 闭 + ,-. 而直接加强 &’ 依赖的胰岛素分泌作用。这些均 提示磺脲类药物具有不依赖 + ,-. 通道的促胰岛素分泌 作用。1789:;<= 等
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类药物 的 降 糖 幅 度 与 起 始 治 疗 时 患 者 的 空 腹 血 糖 （ V.M ） 水 平 直 接 相 关。 对 于 起 始 治 疗 时 3",DQ W D6J 、 空腹血糖 （ V.M ） 在 DDH D ==<A ) N 左右的 $ 型糖 尿病 患 者， 磺 脲 类 药 物 可 使 其 V.M 降 低 2H 2 K 2H L ==<A ) N， 3",DQ 降低 DH 5J K $H 6J 。磺脲类药物的日 剂量范围较大， 在一定剂量范围内， 其降糖作用呈剂量
中华内分泌代谢杂志 &MM! 年 N 月第 &M 卷第 ! 期% ;:/* 1 P*=)90/*). (-+2"，E4K45+ &MM! ，Q). &M ，R)D !
! 附录 !
磺脲类药物应用专家共识
% % 【 摘要】 % 磺脲类药物是一类最早发现和广泛应用的口服降糖药物。经半个多世纪的研究与发展， 磺
［ 2］ $(
为： 格列美脲以一种不可饱和的和时间依赖的方式直 接插入 脂 肪 细 胞 ) 肌 细 胞 细 胞 膜 上 的 &’?7<A’7 ) E@M9 （ &’?7<A’7 ) E7:7;C78:#I89<AO"A7 CAPQ<AI>IR#78;IQS7R ;’T:9 ） 区， 通过直接影响 E@M9 的结构 ) 组成和 （ 或） 通过诱导 糖基磷脂酰肌醇 （ M.@） #磷脂酶 & （ .N& ） 的激活使 M.@# 脂 质 ) 蛋 白 从 E@M9 释 放， 进 而 引 起 特 异 性 的 E@M ) Q’?7<A’7 成分的重新分布。结果， 酰化的非受体酪氨 从 Q’?7<AI8 （ 一种相对 酸激酶 （ 8<8#1-+） ， 例如 >>5L NP8 ， 分子质量为 $L 666 的膜蛋白） 分离并迁移至细胞膜的 非 E@M 区而被解除抑制。这些过程伴随着 &’?7<AI8 的 酪氨酸磷酸化， 这进一步使 >>5L NP8 和 &’?7<AI8 间的相 互作用失去稳定或抑制它们重新结合。被活化 8<8# 1-+ 使胰岛素受体底物 （ @1/ ） 蛋白在特定的酪氨酸残 基磷酸化， 进而发动代谢性的拟胰岛素信号， 通过磷脂 酰肌醇 2 激酶 （ .@#2+ ） 通路沿着 @1/ 下游的胰岛素信 号级联传向脂质和糖原合成途径及 MN0-! 转位装置。 三、 磺脲类药物的药效 DH 降糖作用： 多项临床试验表明， 磺脲类药物刺激 胰岛素释放的量可达非药物刺激的 $ 倍左右， 虽然各 种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同， 但经调整剂
$H 胰外作用机制： 磺脲类药物除对 ! 细胞具有直 接刺激作用外， 近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺 脲类 药 物 还 可 使 人 体 外 周 葡 萄 糖 利 用 增 加 D6J K 5$J （ 平均 $LJ ） ， 但也有研究者认为， 此作用可能继 发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来， 不同磺脲类 药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用， 但大多 数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用， 可
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依赖性， 但也取决于患者尚存的胰岛功能， 一旦超过最 大有效浓度后降糖作用并不随之增强， 而副反应明显 增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达 26 =C ) R； 格列吡嗪控释片 （ 最大剂量为 $6 =C ) R ） 能使 药物在 $! S 内以较低浓度持续释放， 可维持血药浓度 56 K 266 "C ) N， 恰好在格列吡嗪的有效血药浓度范围 内。V.M W D2H L ==<A ) N、 有较好的胰岛功能、 新诊断 的糖尿病患者、 胰岛细胞抗体或谷氨酸脱羧酶抗体阴 性的糖尿病患者对磺脲类药物的反应良好。 $H 葡萄糖依赖的降糖作用： 磺脲类药物对胰岛 ! 细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响， 即所谓的 “ 葡萄糖依赖作用” 。实验证实磺脲类药物
万方数据
附录 !"#%$
中华内分泌代谢杂志 $66! 年 X 月第 $6 卷第 ! 期% &SI8 Y G8R<Q;I8<A *7:’"，,OCO9: $66! ，Z<A $6 ，[<H !
的 &’$ ( 通 道 开 放， 细 胞 外 &’$ ( 内 流 增 加， 使胞浆内 &’
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在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有直接的拟胰岛素 和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋 白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子 （ MN0-） ! ) D 的转位， 激活糖原合成酶， 降低糖原合成酶激酶 2 活性， 从而促
［ $］
特、 格列喹酮、 格列波脲、 格列美脲。第一代磺脲类药 物 与 第 二 代 磺 脲 类 药 物 比 较， 前者对磺脲类受体 （ ?@A） 的亲和力低， 脂溶性差， 细胞膜的通透性差， 需 口服较大剂量 （ 数百 B 数千毫克） 才能达到相同的降 糖效果； 另一方面， 第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于 第二代磺脲类药物， 其所引起的低血糖反应及其他不 良反应的发生率高， 因而现在第一代磺脲类药物临床 使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、 格列美脲、 格列吡嗪控释剂、 格列齐特、 格列齐特缓释 片为中长效制剂， 降糖作用较强， 格列喹酮、 格列吡嗪 普通剂型属短效制剂， 作用时间较短。大部分磺脲类 药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄， 仅格列喹酮主要经 胆道排出， 大约 6C 经肾排泄， 故适用于轻、 中度肾功 能不全的患者。各种磺脲类药物的药理作用特点见表 $。 二、 磺脲类药物的降血糖机制 $D 胰腺内作用机制： 现已清楚， 促使 ! 细胞 EFG 依赖的钾离子通道 （ H EFG ） 关闭是胰岛素释放的主要机 制， 磺脲类药物以及葡萄糖 （ 通过转运、 磷酸化、 氧化 代谢产生 EFG） 均可通过此机制刺激胰腺 ! 细胞释放 ［ &， I］ 胰岛素 。近年来对磺脲类药物刺激胰岛 ! 细胞分 泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善， 包括以 下两条途径： （$） 依赖 EFG 敏感的钾离子通道 （ H EFG ） 的途径： 磺脲类药物通过特异性结合于 ! 细胞膜上的 ?@A， 使钾通道关闭， 细胞内的 H J 外流受阻， 因而胞内 H J 升高， 从而细胞膜去极化， 从而触发 3#型电压依赖
能并不具有实际临床意义。大量研究报道， 格列美脲 在较低浓度时， 在不同的血糖水平其刺激胰岛素分泌 万方数据 附录 !"#%$
中华内分泌代谢杂志 &--! 年 D 月第 &- 卷第 ! 期% B’EF G HFI5JKEF56 LMNO"，APQPRN &--! ，S56 &- ，T5+ !
的强度可有差别。现有的资料显示， 格列吡嗪控释片 和格列齐特缓释剂在药理剂量时， 每日口服一次维持 &! ’ 较低的血药浓度， 由于它们刺激胰岛素的分泌还 与进餐有关， 因而可获得与普通剂型和格列本脲相似 或更稳定的血糖控制， 低血糖事件的发生也少。另外， 随着对胰岛素分泌时相的深入研究， 发现无论是静脉 注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌， 还是进餐后的 早期时相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在 很强的负相关关系。不幸的是， 几乎所有的糖耐量受 损 （ ()*） 和糖尿病患者的早期时相胰岛素分泌均消 失， 以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可 有效减轻 & 型糖尿病患者餐后血糖的上浮， 也有可能 预防 ()* 发展到糖尿病。现有的数据显示， 第二代磺 脲类药物中的格列吡嗪、 格列齐特以及非磺脲类促分 泌剂可以改善负荷后早期时相胰岛素分泌。 $+ 其他作用