聚天冬氨酸及其衍生物研究进展汇总

聚天冬氨酸及其衍生物研究进展

MG0224110 高分子系高云0引言

随着近代医学、生物学的发展，生物医用高分子材料作为生物工程内的一支边缘科学，近年来受到了广泛的重视。生物可降解吸收型应用高分子材料和生物医用高分子材料的一种，它在体内一段时间可以充分发挥其功能，并且能够水解和酶解，且降解产物无毒副作用，能够被人体吸收或经新陈代谢后被排出体外，目前已被用于临床如骨板、组织修复器件、手术缝合线。器官移植的粘合剂，以及作为活体内药物缓释的载体。

聚氨基酸如聚谷氨酸，聚天冬氨酸，聚赖氨酸等具有类似蛋白质的酰胺结构，是一种性能优异的生物可降解材料，降解产物为氨基酸小分子，最终可降解为水和二氧化碳, 具有良好的生物相容性, 可以在体内降解被吸收，具有较为广阔的应用前景。

在这些氨基酸中对聚天冬氨酸及其衍生物的研究是目前该领域研究的热点。聚天冬氨酸及聚天冬酰胺类高分子材料具有良好的生物相容性、生物体内可降解性以及无毒副作用等优点。研究表明【1】，聚天冬酰胺在体内可以逐渐被吸收，不会成为异物长期存留在局部组织，对肝肾组织、血红蛋白、白细胞等无明显毒副作用。翁立红等【2】采用组织切片合高效液相凝胶色谱法，观察聚天冬酰胺衍生物在动物体内的形态变化和降解过程。发现材料在埋植部分均出现了从棕黑色固体到黄色胶状、再到棕色或黑色细小颗粒的形态变化，且其均能降解成大小不同的分子片断。此外，聚天冬氨酸制作方便产率高，可大规模生产，近年来，被广泛应用于药物控制释放领域，这是目前药剂领域的一个重要的研究课题。天冬氨酸是一种具有α－手性中心且有多种官能团的化合物，将功能性侧链基键入主链，通过天冬氨酸均聚或与不同氨基酸共聚，再把药物分子键合到材料上，或用储存或骨架方式与药物结合，改变材料的亲脂亲水性、荷电性合酸碱等方法来调节药物的扩散速度与材料的降解速度。这样一种高分子－药物控释体系具有在治疗允许范围内维持药物水平、靶向性好、所需药物种类少、药物副作用小以及促进半衰期较短药剂的给药等优点。

参考文献：

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【2】翁立红，汤谷平，王斌，周涛，程启琪，程永樟。中国药学杂志，1999，10

1 聚天冬氨酸的制备及其用途

水溶性高分子，例如聚乙烯醇（poly(vinyl alcohol)），聚乙二醇（poly(ethylene glycol)），聚丙烯酸（poly(acrylic acid)）以及聚丙稀酰胺（poly(acrylamide)）被广泛应用于化妆品（cosmetics），纸浆添加剂（paper additives），分散剂（dispersant）以及清洁剂（detergent builders），但是由于它们没有一定的生物可降解性，使用后不能回收再利用，严重污染自然世界，带来环境的恶劣循环。【1－2】

含有自由的羧基基团的聚氨基酸，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸，是一种很好的可降解的水溶性高分子材料。Honda N., Ito Y., 以及Dessipri E.等人在不存在微生物（microorganism）的情况下，利用NCA方法聚合出聚谷氨酸。但是，通过这种方法合成出的聚谷氨酸，成本很高，不符合工业大规模生产要求【2】。因此近年来，天冬氨酸的聚合成为研究的热点。人们

希望能够找到一种成本低的方法，大规模生产聚天冬氨酸，并投入工业生产。

制备聚天冬氨酸的方法主要分为两大类，第一类是NCA法，第二类是热缩聚方法。

NCA法是早先制备聚天冬氨酸的一种方法。NCA是指N-Carboxyanhydride, 是制备聚天冬氨酸过程中的一个中间体。其具体步骤如下：先将天冬氨酸与苯甲醇反应生成卞酯，保护β－羧基，再与光气（COCl2）反应制得中间体N－羧基内酸酐（NCA），引发NCA自聚，去除保护基团卞基（一般采用加氢还原的方法），就可以得到聚天冬氨酸【3】。反应过程如图1所示：

H 22 H

DL-aspartic acid COCl

2N

O

O

BzOOC

H

O

Polymerization

COOBz

O

m

m

COOH NCA poly(aspartic acid)图1：NCA法制备聚天冬氨酸（PASp）

在这一制备过程中，由于使用光气或双光气合成中间体N－羧基内酸酐（NCA），从而导致制备成本很高，鉴于这一缺点，第二钟方法－热缩聚方法得到了广泛的应用。

热缩聚方法是指由单体天冬氨酸或马来酸酐、马来酸氨盐等热缩聚，形成中间体聚丁二酰亚胺（PSI），再经过NaOH碱解，HCl调节pH值，得到聚天冬氨酸【4】。该方法发应时间长，所需温度高，且获得的聚合物分子量低，多为带色产物【5】。

Neri P.【6】等采用85％浓度磷酸作为催化剂和溶剂，将天冬氨酸单体溶于大量浓磷酸中，于180 下减压制得高分子量的 PSI。这种方法的缺点在于必须将PSI从反应混合物中分离出来才能进行下一步的氨解，因为聚丁二酰亚胺（PSI）中的磷酸分子难以除去。

在这一研究基础之上，Kakuchi T.【7】等改善了这一制备过程，采用了在催化剂的基础上引入溶剂这一措施，将催化量的浓磷酸和天冬氨酸单体溶于混合溶剂1，3，5－三甲基苯/环丁碸（mesitylene/sulfolane）中,方便地制备出分子量高达64300的PSI，且转化率达96％，具体反应过程如图2所示：

NH

O

O

p

ONa

q

NH

O

O

ONa

n

n

N

O

O

H

2

2

H

CO

2

H

PSI

DL-aspartic acid

H

3

PO

4

, cat, in

mesithylen/sulfolane

aq, NaOH

NH

p

q

NH

O

O

OH

n

OH

图2 ：PSI法制备聚天冬氨酸

Kakuchi, Tomida 等人充分研究了PSI分子量、转化率与溶剂、催化剂、反应温度、反应时间、有无减压等关系【2】。

对聚天冬氨酸的钠盐进行1HNMR分析【1】，通过对亚甲基和次甲基的峰面积之比发现，在PSI碱解开环过程中，α，β两种开环方式不是等同的，α开环产物与β开环产物之比近似

为3：7，意味着β开环方式占主要地位。并且D,L 构象之比为50：50，PSI 没有表现出活

性，说明在酸催化缩和过程中发生外消旋作用。图3 为PSI 的两种开环方式。

-opening unit -opening unit H N O NaOH

COONa

COONa

O NH

αβ

图3 ：PSI 的α开环产物和β开环产物

聚天冬氨酸是一种具有很高应用价值的聚合物，由于无毒性，无免疫性

（nonimmunogenic ）等特征，在医学领域取代聚谷氨酸被广泛用做血浆膨胀剂（plasma

expander ）【6】。而且由于侧链上含有羧基，聚天冬氨酸衍生物能与金属离子发生螯合作用，

用于工业污水的净化。Kakuchi 【5】等人已经制备出聚天冬氨酸的钠盐与二价钙离子鳌合的

产物，并且研究了鳌合过程中的影响因素。聚天冬氨酸的金属离子络合能力将在下面作详细

的介绍。另外，聚天冬氨酸在水处理方面可用于防止BaSO 4和CaSO 4垢的形成，研究表明

聚天冬氨酸阻垢性能高于聚丙烯酸【8】。

参考文献：

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2 聚天冬酰胺衍生物及其高分子－药物传递体系

（1） 聚天冬酰胺衍生物的制备

聚丁二酰亚胺（PSI ）是一种活性很强的线性聚酰亚胺，它可以很容易的被氨基开环生

成带侧链的聚天冬酰胺。目前研究较多的聚天冬酰胺类高分子材料主要是聚（α，β－N －羟

乙基－DL －天冬酰胺）（PHEA ）和聚天冬酰肼（PAHy ）。Neri 等【1】首先用乙醇胺使PSI

开环制得聚(α,β-N-羟乙基-DL-天冬酰胺) （PHEA ），因其具有良好的生物相容性而将它用

作血浆膨胀剂。Giammona 等【2】用水合肼与PSI 反应制得聚天冬酰肼（PAHy ）。PHEA 、

PAHy 的制备如图4所示。

n N

O

O NH 2CHCH 2OH

N NH O

O p OH N NH O O p

n NH 2N NH

O O q

NH 2n N NH O O q OH PSI H H 22H PAHy H PHEA

图4 PHEA 以及PAHy 的制备路线

由上图可以看出PHEA 的侧链上有许多羟基，PAHy 的侧链上有很多氨基，由于这些活

性基团的存在，使得聚天冬酰胺具有良好的水溶性，主链上的酰胺键可以被水解生产小分子，

排出体外。由于这一优点，可以考虑将聚天冬酰胺用作高分子药物载体，或是与交联剂反应

制得水凝胶等多种生物医学用途。

（2） 高分子－药物传递体系

将药物以酯键或酰胺键等形式结合到聚天冬酰胺的侧链上，利用其在水中水解的性质可

进行药物的控制释放，从而形成了高分子－药物传递体系。所谓高分子－药物控制释放体系，

就是利用天然或合成的高分子化合物作为药物的载体或介质，制成一定的剂型，控制药物在

人体内的释放度，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内以一定的速度在体内释放，以

达到治疗某种疾病的目的。高分子的药物控制释放体系主要通过物理包裹法和化学结合法这

两种方法来实现。

物理包裹法是指将药物包裹在高分子材料的内部，然后将材料注入或移植到体内。早期

使用的高分子材料是不可降解的高分子材料，药物传输主要依靠膜调控渗透。60年代

Folkman 【3】等成功使用硅橡胶微囊包裹利多卡因（lidocaine ）（一种调节心脏功能的局部

麻醉药利），但是这种方法的缺点在于不能传递离子型或分子量超过400的药物，这些药物

不能通过高分子材料渗透出来。为解决这个问题，有人将药物以高浓度嵌入有许多可与外界

连接的多聚微孔的基质系统中，药物通过这些微孔缓慢释放。最初的研究是利用乙烯基乙酸

共聚物或不同种类的水凝胶作为聚合模型，后来又发展出使用生物可降解材料（如乳酸、葡

萄糖酸共聚物）。可降解的高分子体系与微孔渗透的系统一样可以调节控制药物的释放，这

就为体内注射提供了基础，使原本在体内只能维持很短时间的多肽激素延长至1～4月。迄

今为止，通过这类方法已经可以治疗前列腺癌、子宫内膜易位症和青春期早熟症等疾病。

化学结合法与物理包裹法相对应，水溶性高分子与药物分子的化学结合能赋予药物许多

新的特性。将低分子药物结合在无药理活性的水溶性高分子载体上，可达到如下优良性能：

控制药物缓慢释放；药物稳定性好，副作用小；载体高分子无毒，不会在体内聚集；能把药

物输送到体内确定的部位（组织靶向性）；可减少免疫原性等。例如，通过药物分子与聚乙

二醇结合使得免疫原性减少，可以延长腺苷脱氨酶（Adenosinedeaminase, ADA ）和天门冬

酰氨酶等大分子药物的生物半衰期，这就是与ADA 缺乏和急性成淋巴细胞白血病相关的综

合免疫缺陷疾病的新疗法。就组织靶向性而言，可降解的非致免疫水溶性高分子与药物化学

结合，最理想的情况是一旦到达目标（例如肿瘤）就能够发生化学键裂解。由于小分子抗癌

药物能够快速穿过细胞膜而渗透分散到全身各处，针对肿瘤组织的作用因而十分有限。如果

选择高分子-药物传递体系，药物因为与高分子结合而使得分子量增大。由于高分子-药物通

常只能通过细胞内吞作用进入细胞，这样就比游离药物有着更长的体内循环时间，药物可在

血液流动中稳定存在。这种传递途径现已被应用到一些癌症的化疗上，例如，将聚酐基质与

传递化疗药物亚硝脲氮芥（Carmustine, BCNU ）结合来治疗脑癌。手术时，外科医生尽可能

多地切除肿瘤，然后在原肿瘤部位放置八个高分子-药物薄片，药物能在一个月内持续释放

出来杀死剩余的肿瘤细胞。由于药物传递是局部的，因而全身化疗对人体的毒副作用被减至

较低程度。两年后临床显示，用该疗法的31%病人活了下来，而对照组只有6%的成活率，

1996年美国允许对首例患有复发恶性胶质瘤的病人采用这种疗法。

目前有很多高分子载体药物的模型，比较典型的一个是Ringsdorf 等【4－5】提出的高

分子载体药物模型，如图5所示：

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

biodegradable

biostable

Solubilizer

nontoxic water

or lipid soluble

comonomer units

or blocks physiological response in

living systems resorption enhancer

specific to biological targets, e.g.receptor-interaction variation of the body distri-bution of poly-mers

Fig. 5 Ringsdorf ’s model for pharmacologically active polymers

在Ringsdorf 模型中，高分子载体药物包含四个功能部分：溶解基团(solubilizer)、药

（pharmacon ）、悬臂（spacer ）、输送基团（transport system ）。溶解基团必须满足一些基本要

求，如无毒副作用、无免疫性等。诸如羧酸盐、季铵、磺酸盐等这样的可溶性基团，可以提

高整个分子的亲水性，使之溶解于水。在某些场合下还可适当引入烷基等亲油性基团，以调

节体系的溶解性。引入药物基团时则应注意：1）药物要能够在足够温和的反应条件下结合

到聚合物上，所用的反应条件不会使药物失去生物活性。2）药物与高分子间有时需要形成

稳定的结合（永久悬臂），在任何体内环境中高分子载体药物不会发生分解。例如，用聚合

物固定酶时，如果酶分子距离聚合物链太近，可能会影响酶分子的立体构型而使酶失去活性，

这就需要用长的烷烃链将二者隔开。有时则希望高分子与药物间是暂时的结合（临时悬臂），

在体内通过水解、离子交换或酶促反应使药物基团重新断裂而释放出来。输送基团的作用是

将药物输送到指定的部位，例如磺酰胺基团由于与pH 值有密切的依赖关系，可以作为输送

基团，把分子输送入到特定的组织细胞中。此外作为载体的高分子材料必须具有生物降解性

和生物稳定性两大特征，要最小限度地阻碍药物发挥其药理活性，并在药物释放完毕后立即

排泄出体外或水解被吸收，无毒副作用。

上述这四个功能部分可以通过多元共聚合、嵌段或接枝等方法结合在一起。有的高分子

－药物体系可采用包埋、微胶囊的方式，用高分子载体把药物包裹起来，以达到缓慢释放、

长效等目的。

（3）聚天冬酰胺衍生物键合药物

聚天冬酰胺衍生物如聚(α,β-N-羟乙基-DL-天冬酰胺)（PHEA）、聚天冬酰肼poly（α,β- Polyasparthyl driazide）(PAHy)等，具有生物相容性好、毒性低、合成方便、易与药物键合等优点，被认为是一类有前途的药物控释载体。国内外许多学者对这类材料进行了研究。

聚天冬酰胺PHEA、PHPA、PHBA等由于侧链上含有大量的活性羟基，可以和药物分子中的羧基形成酯键。从而形成高分子-药物共价复合体。利用酯键在水中水解的性质可达到药物控制释放的目的。Giammona等研究了大分子药物复合体PHEA-Ketoprofen、PHEA-Naproxen、PHEA-Difunisal在pH值在5.5和7.4时的水解，发现酯酶可以使药物分子和聚合物之间的酯键断裂，药物缓慢的从复合体中释放出来【7】【8】。

目前已有很多药物通过化学键被键合到聚天冬酰胺上去。Giammona等人最早制得PHEA与阿司匹林（ASA）共价复合物【9】。其后于1994年，Giammona等又用一种水溶性碳二亚胺(EDC)，将抗菌药Ofloxation键合到PAHy上，制得PAHy-Ofloxation，动物实验表明PAHy药物复合物无毒性，无免疫反应【2】。

此外，Giammona等人【6】还制得高分子前体药物PHEA-Zidovudine。Zidovudine是一种抗逆转录酶病毒（antiretroviral）药物。制备过程中，高分子载体材料PHEA和药物Zidovudine之间通过悬臂琥珀酰胺（succinic）连接，用1,19-carbonyldiimidazole作为脱水反应试剂。在模拟胃液环境（Tris-HCl, 37℃）下该高分子前体药物很稳定，而在具有水解作用的胰凝乳蛋白酶存在时，会很容易的释放出Zidovudine。该复合药物在pH值为5.5和7.4的缓冲溶液中也很稳定，可在血液循环中持续释放。

此外其它一些聚天冬酰胺衍生物-药物复合体如PHEA-ketoprofen【7】，PHEA- suprofen 【10】、PHEA- naproxen【11】、PHPA- BR(布洛芬)【12】，PHEA-L-dopa【13】等也有报道。

国内研究较多的药物是炔诺酮（NET）。陈启琪、汤谷平等人【14－19】均对聚天冬酰胺键合炔诺酮药物做了大量的研究。炔诺酮(NET)是一类甾体类避孕药，目前主要使用光气作为悬臂，将其键合到聚天冬酰胺表面，达到缓慢释药的目的。以聚(α,β-N-羟丙基-DL-天冬酰胺)（PHPA）为例，炔诺酮(NET)键合PHPA的具体合成路径如图6所示。

CO PHPA

CH

NET-PHPA

图6 NET－PHPA具体合成路径

为改善目前存在的药物释放与材料降解的同步性差、释药过缓及“速释”等问题，需要对高分子材料进行适当的修饰，对侧链基团的改性修饰，可在一定程度上改变母体材料的性能。从药物释放的角度看，键合的药物千变万化，其结构、基团各不相同，这就需要改变、

调节侧链基的性能，包括对其长短、功能性、亲疏水性等多方面的调节，以达到所键合药物的释放需要，成为“智能材料”。目前的研究主要集中在改变侧链悬臂长度和调节悬臂的亲脂亲水性这两方面，最近也有人报道可以通过改变调节侧链基团上羟基数目的多少来有效控制药物的释放速度。

Lovrek等人以聚（α,β-N-3-羟丙基-DL-天冬酰胺）为载体，将Gemfibrozil（is a fibrate Liqid-lowering agent beneficial in the treatment of dyslipidaemias and atherosclerosis)键合到高分子载体上，并研究了分子量、键类型、侧链基长短对高分子－药物的影响【20】。

章志坚、汤谷平等用羟乙基、羟丙基、羟丁基分别与聚丁二酰亚胺（PSI）反应，制得含不同长度侧链悬臂的聚天冬酰胺(PHEA、PHPA、PHBA)，然后将阿司匹林为模型药物分别键合到PHEA、PHPA、PHBA上，以大白兔为实验动物进行体内降解实验，研究结果表明，侧链基越长，释药越快【21】。

吴敏、汤谷平、周涛等人【22-23】制得聚（羟丙基，丙基－DL－天冬酰胺）（PHPPA），通过改变氨基丙醇与丙胺的投料比，合成了一系列不同侧链的DL－天冬酰胺衍生物高分子材料，从而通过改变材料侧链中羟基含量来改变材料的亲脂亲水性，将阿司匹林接入系列材料后进行体外模拟药物实验，结果表明：改变侧链基的性能，可以在一定程度上改变高分子材料的性能，且丙胺含量提高，材料的亲脂性提高；亲脂性高的材料（也就是丙胺含量高的材料）载药后，药物释放速率明显提高。

成大明等人【24】制备出一种新型的聚天冬酰胺类高分子材料－聚(α,β-N-2-二羟乙基-DL-天冬酰胺)(PDHEA)，利用二乙醇氨开环聚丁二酰亚胺（PSI），并用两种方法将阿司匹林(ASA)键合到PDHEA的侧链上，研究了PDHEA的侧链羟基数目以及分子量对复合体载药率及药物缓释性能的影响。体外缓释试验表明，该高分子药物复合体释药速率稳定，通过调节PDHEA分子量可调节控制药物的释放速率；并且由于侧链羟基数目增多，载药率有所提高，但是没有显著的提高，这是由于空间位阻的存在，阻止了高分子载体PDHEA与药物进一步反应的缘故。

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3 聚天冬氨酸类共聚物的研究进展

通过共聚引入第二组分是高分子化学中常用的聚合物改性手段之一。通过共聚可以改善原聚合物的极性和结晶性，可以使原来主链无活性基团的聚合物功能化等。

聚天冬氨酸材料作为控制释放载体，存在着释药较为缓慢的问题。因此，有必要对母体材料进行改性，在保持原有特性的基础上，进行适当的修饰，以期具有较宽的适用性。目前，共有两类方法对聚天冬氨酸或聚天冬酰胺衍生物进行改性。一类方法是将聚天冬氨酸与生物降解性聚酯反应，生成嵌段共聚物；另一类方法是在酸催化作用下，在聚天冬氨酸主链上引入另一类氨基羧酸，例如氨基乙酸，6－氨基己酸等，形成聚天冬氨酸共聚物。

（1） 聚天冬氨酸与生物降解性聚酯形成嵌段共聚物

聚氨基酸与生物降解性聚酯的嵌段共聚物是目前重要的生物材料。这类α-氨基酸与α-羟基酸所形成的共聚物被称为聚酯酰胺，聚酯酰胺主链中既含有酯键又含有酰胺键，其性能与聚（α-氨基酸）和聚（α-羟基酸）均有相当的不同。国内外学者已经对α-羟基酸（如乳酸、羟基乙酸）与天冬氨酸的共聚物进行了许多研究，得到的共聚物侧基上带有活性、亲水基团，克服了聚乳酸、聚羟基乙酸主链无活性基团的不足，可用作组织工程支架材料【1】【2】。

聚酯酰胺起先是由含酯-肽的化合物经过缩聚制得的【3】，而后环单体即吗啉－2、5二酮衍生物（morpholine-2,5-dione derivatives ）的开环聚合代替了缩合聚合【4】。吗啉－2、5二酮衍生是α-羟基酸与α-氨基酸的环状二聚体，它的开环聚合反应机理与PLA 相同。天冬氨酸可以和不同的α-羟基酸进行被整合到吗啉-2、5-二酮衍生物中去。这类单体不仅可以进行开环自聚反应，还可以与其它内酯如丙交酯、乙交酯、己内酯进行共聚反应，制成聚天冬氨酸类共聚物。天冬氨酸的吗啉-2、5-二酮衍生物结构如图7所示。 N

O

O O

1R H CH 2COOBz

(R 1: -CH 3 or -H)

图7 吗啉-2、5-二酮衍生物的结构

注：当R 1为-CH 3基团时，吗啉二酮衍生物为天冬氨酸与乳酸单体形成的二聚体; 当R 1为-H 基团时，吗啉二酮衍生物为天冬氨酸与羟基乙酸形成的二聚体.

Feijen 及Langer 等人【5－7】合成了含天冬氨酸的吗啉-2、5-二酮单体，并对其均聚物

及共聚物进行了深入的研究，结果表明随着吗啉二酮环上取代基个数和大小的增加，其聚合转化率产率逐渐下降；并且含三官能团的天冬氨酸制成的吗啉二酮单体，其均聚反应产率很低，在与丙交酯（LA）、ε-己内酯(CL)的共聚中也只能以较小的比例进行共聚。考虑到他们均采用天冬氨酸与乳酸生成的吗啉二酮单体，其6位上均位甲基取代，以及取代基对单体聚合活性的影响，Ouchi等【8】制得羟基乙酸与L-天冬氨酸的交替共聚物；冯新德等【9】也于同年合成了6位无取代基且含苄酯保护L-天冬氨酸的吗啉-2、5-二酮，用辛酸亚锡（Oct2Sn）催化本体聚合得到数均分子量超过10000的均聚物，同时对其与LA、CL的共聚也进行了研究。聚合物的制备途径如图8所示。

R 1CH

2

COOH

140

BrCHCOBr

R1

Br

2

,4

NH

2

CHCOOH

CH

2COOH

,HCI

100

NH

2

CHCOOH

CH

2

COOBz

H 2

Br

R1

O

O

CH

2

COOBz

R

TEA/DMF

BrCHCOBr

R1

O

O

R

1

N

O

C

3

CH

3

n

N

H

O

O

R

O

y

1

1

R1

n

N

COOBz O

CH

3

y

O

O

( R1：-CH3 or -H Bz = 苯甲基)

图8 含活性基团聚酯酰胺的制备

Ouchi等【10】将乳酸与L-天冬氨酸的嵌段共聚物制成微胶囊，扫描电镜（SEM）显示

微胶囊粒径在390-450nm，随着L-天冬氨酸含量的增加，其表面功能化基团数目随之增加。他们将半乳糖残余物（galactose residure）固定到微胶囊表面，以1-naphthalenesulfonic acid 为亲水性模型药物将其包进微胶囊中，发现随着微胶囊表面的羧基的变化，载药率也发生变化，这可能是由于微胶囊表面的羧基与药物发生静电作用的缘故。

（2）酸催化作用制备天冬氨酸与另一类氨基羧酸的共聚物

氨基酸的化学结构对生物降解性有显著的影响．因此，在二元、三元氨基酸的共聚物中，氨基酸的种类、配比等对共聚物的性质有着十分重要的意义。实验证明聚谷氨酸材料进入生物体内后，可完全降解成单体，且为低毒、无刺激性物质。所以人们着手对聚谷氨酸的结构进行母体修饰改性，以增加其功能性。此外．氨基酸在体内主要以酶解为主，酶对氨基酸的酶解有特异性，多种氨基酸聚合后进入生物体内，为酶解提供了多个酶解点位。故可通过调节聚氨基酸中不同氨基酸的比例，来调控材科的酶解速率【11】。

Zunino 【12】合成了聚天冬酰胺－L —赖氨酸共聚物以共价结合抗肿瘤药物柔红霉素；Marck 则将L —天冬氨酸与L —亮氨酸的共聚物及其衍生物制成埋植剂【13】，其药物的降解速度，可以根据共聚物亲水程度的不同进行调节。

Kakuchi T.等人【14】在85%磷酸催化作用下，1，3，5－三甲基苯/环丁碸（mesitylene/sulfolane ）为混合溶剂，制备出L-天东氨酸（ASP ）与6-氨基己酸（ACA ）的共聚物-聚(丁二酰亚胺-6-氨基己酸)(poly(succinimide-co-6-aminocaproic acid))，然后用0.1mol/l NaOH 溶液碱解制得聚(天东氨酸-6-氨基己酸)（poly(ASP-co-ACA)）。通过研究发现，随着共聚组分中ACA 摩尔含量的增大，不溶于甲醇的共聚物的产率从99%降至52%，而溶于甲醇的共聚物产率从9%升至47%，并且在不溶于甲醇和可溶于甲醇的共聚物中，丁二酰亚胺（succinimide ，SCI ）含量均高于反应初始时ASP 的含量。当SCI 的摩尔百分比大于或等于３５％时，聚(丁二酰亚胺-6-氨基己酸)共聚物可溶于DMSO,DMF,以及浓H 2SO 4，而SCI 摩尔百分含量在２０－２１％之间的共聚物仅溶于浓H 2SO 4。当聚(丁二酰亚胺-6-氨基己酸)共聚物中SCI 摩尔百分含量低于76％时，共聚物将出现一熔融温度，这一现象使得聚(丁二酰亚胺-6-氨基己酸)共聚物被作为一类新型的热塑性材料提供了可能。

Tomida M.等人【15】在1，3，5，－三甲基苯/环丁碸（mesitylene/sulfolane ）混合溶剂中，以85％磷酸催化热缩聚L-天冬氨酸制得分子量高达64300得聚丁二酰亚胺（PSI ），利用同样得方法，他们制得了4－氨基丁酸，6－氨基己酸，以及11－氨基十一羧酸分别与L-天冬氨酸形成得共聚物，并发现随着氨基羧酸单体链的增长，所得共聚物的产率下降，且所有共聚物均与PSI 类似，溶于DMF,DMSO,以及环丁碸（sulfolane ）。研究还发现，PSI 没有玻璃化转变性质，其不经过溶解直接分解；而聚（丁二酰亚胺－ε－氨基羧酸）共聚物则在分解之前经过一玻璃化转变过程。这一热力学现象同样也表明了聚（丁二酰亚胺－ε－氨基羧酸）共聚物可作为一类新型的热塑性材料。

国内楼伟建、汤谷平等人【16】合成了不同摩尔投料比的天冬氨酸—氨基乙酸共聚物材料，并用核磁共振、差示热分析、元素分析及特性粘度法等多种方法对共聚材料进行了表征， 用pH ＝7．4的磷酸缓冲溶液、胰蛋白酶缓冲溶液、P450肝代谢酶等对所合成的材科进行了体外降解实验。结果表明所合成的共聚材料均能降解，且降解有一定的规律性。图9为天冬氨酸—氨基乙酸共聚物的合成路径。

COOH H 2N COOH +

H 2N C H 2COOH H 3PO 4180N *

O

O CH 2X C NH n

y

图9 天冬氨酸—氨基乙酸共聚物合成路径

次年，楼伟建、汤谷平【17】又以有临床应用意义的非甾体类消炎解热镇痛药萘晋生为模型药物，用不同摩尔比的聚氨基酸材料聚—(3—羟丙基)—天冬氨醒—氨基乙酸(PHPAA)

为载体，通过重氮化反应，以共价键形式合成了萘晋生—聚—(3—羟丙基)—天冬氨酸—氨基乙酸(NP —PHPAA)，用IR 、DSC 、x —Ray 等方法对所合成的前体药物作了表征，同时，将药物在pH7．4的磷酸缓冲液中进行了体外释放．结果表明，在聚天冬氨酸材料中加入氨基乙酸，并与它形成共聚物，可作为药物的载体，并在一定程度上加快药物的释放；在药物的接人率相近，药物的粒径基本相同的情况下，母体材料中所嵌人的氨基乙酸比例增加，释放加快，且有一定的规律性，为药物的进一步开发提供了依据。具体反应过程如图10所示。

+H 2N

O NH 2COOH COOH CH 2COOH

2C H NH CH CH 2

CO

NH m 2CH O

2C 223CONH(CH 2)3OH

CONH(CH 2)OH N H

N N

O H 3C CHCOOH CH 3NP

O H 3C CH

3C O

N N P -OH

Et3N O H 3C CH 3C O

O P

NP-PHPAA

图10 萘晋生—聚—(3—羟丙基)—天冬氨酸—氨基乙酸(NP —PHPAA)合成路径

汤谷平、朱亚尔等人【18－19】还制备了L —天冬氨酸—L —谷氨酸共聚物(摩尔比为8：

2)，将3—氨基丙醇接人材料母体，制得聚—(3—羟丙基)—L —天冬氨酸－谷氨酸材料〔PHPAG 〕。对材料用核磁共振、X-ray 衍射、DSC 差热分析及元素分析等作了表征．以葡聚糖标准品为相对分子量，用凝胶色谱法测定材料的分子量。材料注入小鼠体内后进行了急性毒性、血液参数、微核等生物相容性检测，结果表明材料为无毒材料。用不同水解酶对材料作了体外酶解实验，实验显示酶对共聚材料有一定程度的酶解。对材料在不同PH 值、光照、湿度等条件下进行了稳定性实验，结果表明材料在实验条件下是稳定的。聚—(3—羟丙基)—L —天冬氨酸－谷氨酸材料〔PHPAG 〕的合成路径如图11所示。

+

H 2N O NH 2COOH COOH C H NH CH CH 2

CO

NH m 2CH 223CONH(CH 2)3OH CONH(CH COOH

图11 PHPAG 的合成路径

参考文献：

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