16拟胆碱药和抗胆碱药总结
拟胆碱药和抗胆碱药
N2胆碱受体阻断药（神经肌肉阻断剂）
17
抗胆碱药
临床应用
药品举例
M胆碱受体拮抗剂 治疗消化性溃疡、 阿托品、溴丙胺 散瞳、平滑肌痉挛 太林 导致的内脏绞痛等。
N1胆碱受体阻断药 重症高血压 （神经节阻断剂）
目前因副作用大， 已经基本不用
N2胆碱受体阻断药 麻醉辅助用药 （神经肌肉阻断剂）
临床主要治疗青光眼。急诊时作为中枢抗胆碱 药（如阿托品和三环抗抑郁药等）的中毒的解 毒剂。
毒性较大，现已少用。
活性部分
H
N
O
H3C
O
CH3
N
N
CH3
12 CH3
b. 溴新斯的明(neostigmine)
本品具有季铵基团，不易通过血脑屏障，无中 枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。口 服吸收差。临床应用主要用于重症肌无力、术 后腹胀气和尿潴留。
7
毛果芸香碱(匹鲁卡品)
生物碱类 选择性(直接)激动M受体，产生M样作
用。对眼睛和腺体的作用明显，对心 血管的影响小。临床主要用于青光眼。
8
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂
ACh ( 乙酰碱胆 Acetylcholine）
AChE (乙酰胆碱酯酶）
（有活性）
水解
ACh水解失活
酶复活过程，可逆
氨基酸 作用下
乙酰化酶
（无活性）
酯酶能复活，酯酶与酰化酶转化可逆——可逆性AChE抑制剂
酯酶不能复活，酯酶与酰化酶转化不可逆——不可逆性AChE抑制剂
9
乙酰胆 碱酯酶 抑制剂
可逆性 AChE 抑制剂
（抗胆碱酯酶药）
不可逆性 AChE抑制 剂
拟胆碱和抗胆碱药物
OH
H
NO
O
N CH3 . HBr
H
NH2
CH3O 加兰他敏
H2N 石杉碱甲
N 他克林
加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取得到的一种生 物碱，小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力及 用于治疗AD。
氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。 氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代
则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转 化为拮抗剂。 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离， 亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚 乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减 缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。 酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如 卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水 解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解， 也不易在胃肠道中水解，可以口服给药
有可能用于治疗冠 治疗心动徐缓性 心病和心动过速 心律失常
M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性血管病、 治疗慢性阻塞性 道和膀胱平滑肌收缩、 手术后腹气胀、尿 呼吸道疾病，尿
括约肌松驰、瞳孔缩小、 潴留
失禁等
腺体分泌增加
M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
M5 大脑
孤儿受体[3]
氨基甲酸酯基团
HO
CH3 +NCH2CH3.BrCH3
依 酚 溴 铵
亚型 M M1
分布
生理功能
大脑皮质、海 马、纹状体、 周围神经节和 分泌腺体
拟胆碱药和抗胆碱
※氯贝胆碱
毒蕈碱
以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂
兴奋：治疗老年性痴呆
M1:大脑皮层
拮抗：消化道溃疡
M受体激动
M2:心脏 M3:兴奋
兴奋： （治疗冠心病） 拮抗：心率失常
可使平滑肌痉挛，治疗 术后腹气胀，尿潴留
※
3.拟胆碱药构效关系
CH3COOCH2C+H2N(CH3)3Cl-
（1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亚乙基：在α-C（β-C）上任何一位置， 特别β-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解 ；αC引入-CH3拟烟碱作用升高，β-C引入-CH3 会形成 手性碳，S构型活性大R构型活性数倍
（AchE) 丝氨酸
OH
H3C C O CH2CH2N+(CH3)3
O Ser AChE
O
CH3C O Ser AChE + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰化胆碱酯酶
胆碱
(无活性）
AchE-Ser-OH + CH3COOH
㈡、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂
1、药物的发展
毒扁豆碱（依色林）
CH3NHCOO
CH3
NN CH3CH3
水解
O HO CH3NHC - +
CH3
NN CH3CH3
无效，毒 性大
溴吡斯的明Oຫໍສະໝຸດ CH3 CH3NCO
+ BrN CH3
毒性↓，用药后起效慢3-4min，作用时间长36h，副作用较溴新斯的明小
依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）
HO
CH3 N+ CH2CH3 Br-
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药第六章拟胆碱药与抗胆碱药一. 基本要求1．熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体代。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二. 教学容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学结构、命名、理化性质、体代。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
三. 教学学时：3学时四. 重点、难点和要点传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止至少发现了3类组胺受体，并分别命名为H1受体、H2受体和H3受体。
目前临床上使用的抗变态反应药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞合成。
神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。
之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。
药综备考药物化学知识点 拟胆碱药和抗胆碱药
乙酰胆碱（Ach）的合成由丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶先后将丝氨酸脱羧和甲基化生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱胆碱药分类（1）M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明（可逆性）；异氟磷、依可碘酯（不可逆性）；解磷定（AchE复活剂）（3）M胆碱受体拮抗剂：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱（茄科生物碱类）；溴丙胺太林、哌仑西平（合成）（4）N胆碱受体拮抗剂：氯筒箭毒碱（生物碱类）；泮库溴铵、苯磺阿曲库铵（合成）乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外补充的原因（1）乙酰胆碱对所有胆碱能受体部位无选择性，副作用大（2）乙酰胆碱为季铵结构，不易透过血脑屏障，生物利用度低（3）乙酰胆碱化学性质不稳定，口服后，在水溶液、胃肠道、血液中易被水解或AchE 水解，失去活性第一节M胆碱受体激动剂构效关系结构分解：乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基季铵基上的N若被C取代，无活性；N上取代基以甲基为最好；“五原子规则”：季铵N与乙酰基末端H之间，以不超过五个原子的距离才能获得最大活性；氯贝胆碱：引入甲基，位阻增加，酯不易水解毛果芸香碱（09年填空：匹鲁卡品）碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱应用：缩小瞳孔、降低眼内压，用于缓解或消除青光眼的各种症状问：写出毛果芸香碱的结构式，并分析其稳定性，如何解决？（1）Pilocarpine结构中的内酯环在碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解（2）碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱解决：先将内酯环水解开环，将其-COOH，-OH酯化，制得脂溶性高的前药。
09年填空：Pilocarpine的氨甲酸酯类似物与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长C-3替换为N，稳定性增加，作用时间延长选择性作用于M受体亚型的激动剂西维美林：口腔干燥症M1受体：抗痴呆第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）Ach→乙酰胆碱酯酶（AchE）水解→胆碱+乙酸，失去活性AchEI：临床上用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病（AD），农业杀虫剂，化学毒剂AchE催化Ach水解的机理Ach活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与Ach 的羰基C结合；②阴离子部位：至少含有一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引Ach 的季铵阳离子基团；③疏水区域可逆性AchEI毒扁豆碱（依色林）问：毒扁豆碱遇光、热、空气易变淡红色或红色，试说明原因，写出反应式毒扁豆碱分子中有甲氨基甲酸酯结构，易被水解失去活性，生成毒扁豆酚碱；由于有游离的酚羟基，易被氧化为红色的依色林，依色林红含有醌式结构，进一步氧化生成依色林蓝、依色林棕。
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
药物化学4-拟胆碱药和抗胆碱药
针对药物副作用的新药研发
总结词
药物副作用是影药研发是当前研究的热点之 一。
详细描述
针对药物副作用进行新药研发旨在开发出更具有安全性 和耐受性的药物，减少不良反应的发生。通过深入研究 药物副作用的机制和影响因素，可以发现更多潜在的药 物作用靶点，为新药研发提供更多可能性。同时，通过 优化药物设计和合成方法，可以提高药物的纯度和稳定 性，进一步降低不良反应的风险。
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感谢聆听
药物作用机制
拟胆碱药的作用机制
拟胆碱药是一类能够模拟乙酰 胆碱作用的化学物质，通过与 胆碱受体结合，发挥类似乙酰 胆碱的作用。
拟胆碱药主要通过激动胆碱受 体，尤其是M型和N型胆碱受 体，发挥拟胆碱作用。
拟胆碱药在临床上主要用于治 疗消化性溃疡、慢性便秘、神 经性膀胱等，也可用于治疗青 光眼、震颤麻痹等。
05
新药研发与展望
针对胆碱受体的新药研发
要点一
总结词
针对胆碱受体进行新药研发是当前研究的热点之一，旨在 开发出更高效、更特异的药物，以满足临床治疗的需求。
要点二
详细描述
胆碱受体是一种重要的药物作用靶点，针对其进行新药研 发可以开发出具有拟胆碱作用或抗胆碱作用的药物。通过 深入研究胆碱受体的结构和功能，可以发现更多潜在的药 物作用靶点，为新药研发提供更多可能性。
抗胆碱药的应用
抗胆碱药是一类能够抑制乙酰胆碱作用的化 学药物，主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺 疾病等呼吸系统疾病。此外，抗胆碱药还可 以用于治疗消化性溃疡、晕动病等。
抗胆碱药的副作用
抗胆碱药的副作用主要包括口干、眼干、视 力模糊、便秘等。长期使用抗胆碱药还可能 导致腮腺炎、鼻出血等问题。此外，抗胆碱 药可能引起心动过速、心律不齐等心脏问题， 以及排尿困难等泌尿系统问题。
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱（Acetylcholine ）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine ）和烟碱（nicotine ）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。
长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2（3H ）-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine ）中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57，分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D 20 +80º～ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
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托品酸的立体化学
N CH3
OH H O
* O
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生
消旋化， 故Atropine为外消旋体。 • 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体
强8~50倍，毒性更大 • 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
NH2
N
他克林 Tacrine
N
CH3 H3C N O
O
OCH3
OCH3 多奈哌齐 Donepezil
O
CH3 N(CH3)2
卡巴拉汀 Rivastigmine
第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists
N(CH3)2 O O
N(CH3)2 O O
+
N
Br -
CH3
+
N
Br -
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
(CH3)3N+
CH3
CH3
ON
NO
(CH2)10
O
O
N+(CH3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低 眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作 用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3rpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
O H3C
OR OR' N
N
CH3
氨甲酸酯类似物 ：长效
OO N
H3C N N
CH3
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）
2000年上市，口腔干燥症
NO
S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ）
(C)n
N+
R4 R5
3、X是酯键-COO-
氨基醇酯类
X是-O-
氨基醚类
将X去掉且R3为OH
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, Ntrimethyl-benzenaminium bromide
N CH3
N CH3
O
OH
OH
O
O
东莨菪碱
阿托品
O
O
Scopolamine
Atropine
N CH3 O
HO OH
O
樟柳碱
O
Anisodine
CH3 N
HO OH
O
山莨菪碱
O
Anisodamine
Atropine的半合成类似物
H3C
R
N+
. BrOH
O
O
R = -CH3
溴甲阿托品
Atropine Methobromide，胃肠道
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔， 加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑 肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、 散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。
天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
NO
N+ . X-
O X = -Br, -CH3SO4
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
R2
R1 CX R3
(C)n
N+
R4 R5
1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范 德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的 接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产
生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更 好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状 基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
2 1
7
3
D105
N+
O
Y381
6
4
5
T189
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
阿尔茨海默病
S NN
O
N CH3
CH3
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱的生物合成及降解
COOH HO
NH2 Serine
N+(CH3)3
Acetic acid
Choline
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
HO
N+(CH3)3
Choline
Serine decarboxylase
HO
Choline NH2 N-methyltransferase
Choline acetyltransferase
O CH3 O
N+(CH3)3
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
O CH3 OH + HO
噻托溴铵 Tiotropium Bromide
M1，M3，长效吸入剂
支气管 胃肠道
合成M受体拮抗剂
NCH3
O O C CH
Atropine
CH2OH
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
R2
R1 CX R3
(C)n
N+
R4 R5
合成M受体拮抗剂的结构通式
合成M受体拮抗剂的构效关系
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
毛果芸香碱的稳定性