拟胆碱药与抗胆碱药
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7-2 拟胆碱药与抗胆碱
毒蕈碱(Muscarine)
从捕蝇蕈中分离提取。 与M胆碱受体结合，产生M样作用。 民间常因食用野生蕈而中毒，表现为流涎、流泪、恶心、呕 吐、头痛、视觉障碍、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过 缓、低血压、休克等。中毒除采用支持疗法外，可多次肌内 注射阿托品。 毒蕈碱虽具有重要药理活性，但不作为治疗药物。
三种胆碱酯类药物的作用比较
理化性质 药理作用 M样作用 稳定性 对AchE的 敏感性 心血管 胃肠 膀胱 眼（局部） 阿托 品拮 抗 N样作用
胆碱 酯类
乙酰 胆碱
氨甲 酰胆 碱 氨甲 酰甲 胆碱
不稳定
+++
++
++
++
+
+++
++
稳定
-
+
+++
+++
++
+
+++
稳定
-
+/-
+++
+++
++
+++
-
胆碱酯酶复活药
是一类能使已被磷酰化的胆碱酯酶恢复活性的药物，它不 仅可使单用阿托品不能控制的严重有机磷中毒得到解救， 而且可显著缩短中毒的病程。
常用的胆碱酯酶复活药有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟 类化合物。
该类药物与磷酰基的结合力比AchE更强，可置换出游离的 AchE，恢复其活性。
拟胆碱药的合理选用
吡啶斯的明(Pyridostigmine, Mestinon)
拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件
Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
拟胆碱药与抗胆碱药ppt课件
[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
拟胆碱药和抗胆碱
※氯贝胆碱
毒蕈碱
以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂
兴奋：治疗老年性痴呆
M1:大脑皮层
拮抗：消化道溃疡
M受体激动
M2:心脏 M3:兴奋
兴奋： （治疗冠心病） 拮抗：心率失常
可使平滑肌痉挛，治疗 术后腹气胀，尿潴留
※
3.拟胆碱药构效关系
CH3COOCH2C+H2N(CH3)3Cl-
（1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亚乙基：在α-C（β-C）上任何一位置， 特别β-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解 ；αC引入-CH3拟烟碱作用升高，β-C引入-CH3 会形成 手性碳，S构型活性大R构型活性数倍
（AchE) 丝氨酸
OH
H3C C O CH2CH2N+(CH3)3
O Ser AChE
O
CH3C O Ser AChE + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰化胆碱酯酶
胆碱
(无活性）
AchE-Ser-OH + CH3COOH
㈡、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂
1、药物的发展
毒扁豆碱（依色林）
CH3NHCOO
CH3
NN CH3CH3
水解
O HO CH3NHC - +
CH3
NN CH3CH3
无效，毒 性大
溴吡斯的明Oຫໍສະໝຸດ CH3 CH3NCO
+ BrN CH3
毒性↓，用药后起效慢3-4min，作用时间长36h，副作用较溴新斯的明小
依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）
HO
CH3 N+ CH2CH3 Br-
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药
不可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
拟胆碱药和抗胆碱药
第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物（消化系统）局部麻醉药：在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同，可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一．胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体，分为：M受体——毒蕈碱（Muscarine）型受体N受体——烟碱（Nicotine）型受体M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。
拟胆碱药和抗胆碱药
+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
（2） 毒蕈碱样作用拟胆碱药。如：氯醋甲胆碱：
+ CH3COOCHCH2N(CH3)3 .ClCH3
•拟胆碱药结构与活性关系：
（1） 乙酰胆碱分子中的三甲铵基阳离子头对拟胆碱活性是必 须的； （2） 主链上带有一个甲基侧链时，作用较为持久； （3） 酰基部分以乙酰基或氨甲酰基为最好； （4） 氮原子和氧原子间的距离以相隔二个碳原子为最合适。
1. 氯化氨甲酰胆碱
+ •结构：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
•又名：卡巴胆碱
HOCH2CH2Cl + N(CH3)3 + HOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
H2NCOCl
+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
2. 硝酸匹鲁卡品 •结构：
H H C2H5 O O CH2 N N CH3 .HNO3
•化学名：6β-羟基莨菪醇-S-莨菪酸酯氢溴酸盐
二、合成抗胆碱药
•合成抗胆碱药分子设计时有两条原则：
（1） 分子中具有同乙酰胆碱相似的结构部分，使它能与受体 的活性部位相结合； （2） 分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团， 它能阻断乙酰胆碱的作用。
•合成抗M-胆碱药基本上可分为：季铵盐和叔胺二大 类。
（1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心 动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；
（3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光 眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
•两种类型： （1） 完全拟胆碱药。如：氯化氨甲酰胆碱：
（2） 毒蕈碱样作用拟胆碱药。如：氯醋甲胆碱：
+ CH3COOCHCH2N(CH3)3 .ClCH3
•拟胆碱药结构与活性关系：
（1） 乙酰胆碱分子中的三甲铵基阳离子头对拟胆碱活性是必 须的； （2） 主链上带有一个甲基侧链时，作用较为持久； （3） 酰基部分以乙酰基或氨甲酰基为最好； （4） 氮原子和氧原子间的距离以相隔二个碳原子为最合适。
1. 氯化氨甲酰胆碱
+ •结构：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
•又名：卡巴胆碱
HOCH2CH2Cl + N(CH3)3 + HOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
H2NCOCl
+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
2. 硝酸匹鲁卡品 •结构：
H H C2H5 O O CH2 N N CH3 .HNO3
•化学名：6β-羟基莨菪醇-S-莨菪酸酯氢溴酸盐
二、合成抗胆碱药
•合成抗胆碱药分子设计时有两条原则：
（1） 分子中具有同乙酰胆碱相似的结构部分，使它能与受体 的活性部位相结合； （2） 分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团， 它能阻断乙酰胆碱的作用。
•合成抗M-胆碱药基本上可分为：季铵盐和叔胺二大 类。
（1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心 动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；
（3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光 眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
•两种类型： （1） 完全拟胆碱药。如：氯化氨甲酰胆碱：
拟胆碱药和抗胆碱药
毛果芸香碱 烟碱
类 间接作用
易逆性 新斯的明
（抑制AchE ） 难逆性
有机磷酸酯类
一 、胆碱受体 激动药
AC
h
O
CH3
O
M胆碱受体激动 剂
毛果芸香碱
N+(CH3)3
结 构 改 造
①作用复杂 ②工具药
N胆碱受体激动 剂
烟碱（尼古丁）
胆 碱受体激 动药
硝酸毛果芸香碱
Pilocarpine Nitrate
溴新斯的明
【药理作用及临床应用】
① 兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体 。 直接兴奋N2受体。
② 兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留 ③ 心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。
抑制AChE活性，减慢心率。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
乙酸
(2E)抗AChE药的药理作用
ACh E
药物+ AChE
复合物（AChE失活
ACh 堆积 ） 与受体结合(M样、N样作
用)
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
【化学稳定性】属季铵型生物碱，碱性较强，可与一元 酸形成稳定的盐。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
拟胆碱药
拟 胆碱药
拟胆碱药 （Cholinergic Drugs） 是一类作用与乙酰胆碱相似的药物
拟胆碱药
胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药
拟 胆碱药分 类
拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用 与 乙酰胆碱相似的药物
M、N-R激动药 Ach
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再见，see you again
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2020/11/20
拟胆碱药与抗胆碱药
•发展方向
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•M1受体拮抗剂
拟胆碱药与抗胆碱药
中枢性肌肉松弛药
• 阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使 骨骼肌松弛。
氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病 和肌肉肌肉疼痛。
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拟胆碱药与抗胆碱药
氯化琥珀胆碱
•2
•1 •2 •3 •4 •2`
•二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合 物，又名司可林
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拟胆碱药与抗胆碱药
多萘培齐
•乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
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拟胆碱药与抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
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拟胆碱药与抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂
•4、口服不吸收，肌注或静注给药。
•（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基 托哌溴化物
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拟胆碱药与抗胆碱药
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
•1.酯键：水解
•遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
•2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
2. 口服吸收差，注射尿 排迅速
•用途：感染性中毒休 克，血管性疾病，各种 神经痛及平滑肌痉挛等。
Ø 特点：山莨宕醇（不对称） Ø 药用（-），但（+）也可
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拟胆碱药与抗胆碱药
丁溴东莨菪碱
•1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
•2、显莨菪酸的特征反应 •3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。
•+
•+
拟胆碱药与抗胆碱药
溴新斯的明
•Neostigmine Bromide
•溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及
尿潴留等
•
2.副作用可用阿托品对抗
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治疗早老性痴呆
治疗消化道溃疡
引起心肌收缩力减弱、 有可能用于治疗 治疗心动徐缓性 心率降低、传导减慢 冠心病和心动过 心率失常
速
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
抑制钙离子通道
3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X
也可以是-O-或去掉。
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拟胆碱药与抗胆碱药
4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受 体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N 上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，
拟胆碱药与抗胆碱药
氢溴酸加兰他敏
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。
2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受
3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉 萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
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拟胆碱药与抗胆碱药
石杉碱甲
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、碳的亲电性降低
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•Bethanechol Chloride
拟胆碱药与抗胆碱药
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
Ø 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 Ø 性质：
u 1. S（+）＞R（-）
2.合成
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超过0.4
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
• 注射液注意调Ph
.加1％氯化钠作为稳定剂
• 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度
• 4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的
解救
等。毒性大。
•R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
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拟胆碱药与抗胆碱药
•均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
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•如果环状基团太大，R1和R2 为萘基时无活性，可能是立 体位阻妨碍了与受体结合。
拟胆碱药与抗胆碱药
2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作 用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH
•3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
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拟胆碱药与抗胆碱药
M受体拮抗剂的构效关系
•氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”
•1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两 个环不一样时活性更好。
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拟胆碱药与抗胆碱药
5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链 长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长 度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端 的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。
• 1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。
•
-----注射剂应注意冷藏或制成粉针
•
-----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。
•
-----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。
• 2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
•
•用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。
•
常用于气管内插管手术的全身麻醉
M受体亚型的选择性激动剂
•Arecoline
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拟胆碱药与抗胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
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拟胆碱药与抗胆碱药
•水解反应
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•酶的复活 •可逆性抑制剂
•酶的老化
•不可逆性抑制剂
拟胆碱药与抗胆碱药
•乙酰胆碱酯酶复活剂
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•Pralidoxime iodide •Pralidoxime chloride
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拟胆碱药与抗胆碱药
阿曲库铵苯磺酸盐
1. 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾
衰病人，副作用小。
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拟胆碱药与抗胆碱药
•泮库溴铵
氢溴酸东莨菪碱
•环氧基：
•极性 •脂溶性 •中枢作用强于阿托品
•天然品654-1，合成品654-2 •特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质 •用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹， 狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
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拟胆碱药与抗胆碱药
氢溴酸山莨菪碱
• 6-羟基：
1. 极性大，难以透过血 脑屏障，中枢作用弱
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
拟胆碱药与抗胆碱药
硝酸毛果云香碱
➢性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 3. N1：12.57； N3：7.15
•epimerization
•NaOH
➢用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
拟胆碱药与抗胆碱药
乙酰胆碱的结构修饰
•乙酰氧基 •亚乙基桥 •季胺盐 •季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 •三乙基：则呈现抗胆碱作用
•亚乙基桥： •“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
•乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加，
中枢：氯唑沙宗 外周： •去极化型：氯化琥珀胆碱
•非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
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拟胆碱药与抗胆碱药
硫酸阿托品
•1•2
1. 莨菪醇（托品）:
•6•5•4 •3
•
有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 •*
•
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应
•
一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
•1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基] 双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物
➢具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 ➢环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 ➢大手术的首选药物 ➢甾类非去极化型神经肌肉阻断剂
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2020/11/20
拟胆碱药与抗胆碱药
•发展方向
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•M1受体拮抗剂
拟胆碱药与抗胆碱药
中枢性肌肉松弛药
• 阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使 骨骼肌松弛。
氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病 和肌肉肌肉疼痛。
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拟胆碱药与抗胆碱药
氯化琥珀胆碱
•2
•1 •2 •3 •4 •2`
•二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合 物，又名司可林
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拟胆碱药与抗胆碱药
多萘培齐
•乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
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拟胆碱药与抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
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拟胆碱药与抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂
•4、口服不吸收，肌注或静注给药。
•（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基 托哌溴化物
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拟胆碱药与抗胆碱药
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
•1.酯键：水解
•遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
•2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
2. 口服吸收差，注射尿 排迅速
•用途：感染性中毒休 克，血管性疾病，各种 神经痛及平滑肌痉挛等。
Ø 特点：山莨宕醇（不对称） Ø 药用（-），但（+）也可
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拟胆碱药与抗胆碱药
丁溴东莨菪碱
•1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
•2、显莨菪酸的特征反应 •3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。
•+
•+
拟胆碱药与抗胆碱药
溴新斯的明
•Neostigmine Bromide
•溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及
尿潴留等
•
2.副作用可用阿托品对抗
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治疗早老性痴呆
治疗消化道溃疡
引起心肌收缩力减弱、 有可能用于治疗 治疗心动徐缓性 心率降低、传导减慢 冠心病和心动过 心率失常
速
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
抑制钙离子通道
3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X
也可以是-O-或去掉。
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拟胆碱药与抗胆碱药
4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受 体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N 上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，
拟胆碱药与抗胆碱药
氢溴酸加兰他敏
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。
2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受
3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉 萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
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拟胆碱药与抗胆碱药
石杉碱甲
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、碳的亲电性降低
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•Bethanechol Chloride
拟胆碱药与抗胆碱药
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
Ø 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 Ø 性质：
u 1. S（+）＞R（-）
2.合成
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超过0.4
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
• 注射液注意调Ph
.加1％氯化钠作为稳定剂
• 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度
• 4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的
解救
等。毒性大。
•R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
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拟胆碱药与抗胆碱药
•均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
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•如果环状基团太大，R1和R2 为萘基时无活性，可能是立 体位阻妨碍了与受体结合。
拟胆碱药与抗胆碱药
2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作 用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH
•3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
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拟胆碱药与抗胆碱药
M受体拮抗剂的构效关系
•氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”
•1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两 个环不一样时活性更好。
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拟胆碱药与抗胆碱药
5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链 长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长 度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端 的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。
• 1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。
•
-----注射剂应注意冷藏或制成粉针
•
-----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。
•
-----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。
• 2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
•
•用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。
•
常用于气管内插管手术的全身麻醉
M受体亚型的选择性激动剂
•Arecoline
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拟胆碱药与抗胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
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拟胆碱药与抗胆碱药
•水解反应
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•酶的复活 •可逆性抑制剂
•酶的老化
•不可逆性抑制剂
拟胆碱药与抗胆碱药
•乙酰胆碱酯酶复活剂
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•Pralidoxime iodide •Pralidoxime chloride
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拟胆碱药与抗胆碱药
阿曲库铵苯磺酸盐
1. 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾
衰病人，副作用小。
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拟胆碱药与抗胆碱药
•泮库溴铵
氢溴酸东莨菪碱
•环氧基：
•极性 •脂溶性 •中枢作用强于阿托品
•天然品654-1，合成品654-2 •特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质 •用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹， 狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
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拟胆碱药与抗胆碱药
氢溴酸山莨菪碱
• 6-羟基：
1. 极性大，难以透过血 脑屏障，中枢作用弱
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
拟胆碱药与抗胆碱药
硝酸毛果云香碱
➢性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 3. N1：12.57； N3：7.15
•epimerization
•NaOH
➢用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
拟胆碱药与抗胆碱药
乙酰胆碱的结构修饰
•乙酰氧基 •亚乙基桥 •季胺盐 •季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 •三乙基：则呈现抗胆碱作用
•亚乙基桥： •“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
•乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加，
中枢：氯唑沙宗 外周： •去极化型：氯化琥珀胆碱
•非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
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拟胆碱药与抗胆碱药
硫酸阿托品
•1•2
1. 莨菪醇（托品）:
•6•5•4 •3
•
有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 •*
•
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应
•
一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
•1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基] 双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物
➢具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 ➢环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 ➢大手术的首选药物 ➢甾类非去极化型神经肌肉阻断剂