10拟胆碱和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药
第六章拟胆碱药与抗胆碱药一. 根本要求1．熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的开展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体代。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二. 教学容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学结构、命名、理化性质、体代。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
三. 教学学时：3学时四. 重点、难点和要点传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止至少发现了3类组胺受体，并分别命名为H1受体、H2受体和H3受体。
目前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药 Cholinergic Drugs躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞合成。
神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。
之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。
所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响到达增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。
拟胆碱药和 抗胆碱药 (修订)PPT课件
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硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。
C2H5 OO
CH2
N CH3
OH-
H C2H5 C
N
HOOC
毛果芸香碱的水解反应
H C CH2 CH2OH
酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱
样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可
以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，
临床仅用作治疗青光眼。 .
19
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20
典型药物
硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
3. 手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化
4.显硝酸盐的特征反应
学习目标
能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸 东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要 结构特点
能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题
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3
本章结构图
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药
胆碱受体激动剂
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
抗胆碱药
M受体阻断剂
N1 受 体 阻 断 药
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5
第一节
拟胆碱药
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6
拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用 与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直 接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙 酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。
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相关链接
胆碱能受体的类型与生理效应
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Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
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[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
药物化学第 10 章 拟胆碱和抗胆碱药物
复能 H2O
RO R'O
O P
OH
+
EH （活性）
老化 H2O
-O R'O
O P
E
老化
-O -O
O P
E
（无活性）
（无活性）
碘解磷定 (Pralidoxime Iodide)
. IN+ CH NOH CH3
µâ½âÁ׶¨
为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成 无毒的化合物由尿中排出。但它仅对形成不久的磷酰化胆碱 酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆症药物 治疗高血压
的开发
松驰骨骼肌
第一节 拟胆碱药（ Cholinergic Agents ）
拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）
1. 完全拟胆碱药
卡巴胆碱
（ Carbachol Chloride ）又名 氯化氨甲酰胆碱
， M 和 N 胆碱 受体作用均很强
，对平滑肌作用
强，临床用于降
低平滑肌张力，
治疗青光眼。
O H2N O
N+(CH3)3 . Cl-
卡巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药
匹鲁卡品：只有 M 样 作用而无 N 样作用
是 M1 受体的部分激动 剂和弱的 M2 受体拮抗 剂
缓解或消除青光眼的 各种症状。
H2O AChE
H2NCH2CH2OH serine decarboxylase
Me3N+ CH2CH2OH + AcOH Ch
拟胆碱药和抗胆碱药
第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物（消化系统）局部麻醉药：在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同，可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一．胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体，分为：M受体——毒蕈碱（Muscarine）型受体N受体——烟碱（Nicotine）型受体M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。
拟胆碱药和抗胆碱药
（2） 毒蕈碱样作用拟胆碱药。如：氯醋甲胆碱：
+ CH3COOCHCH2N(CH3)3 .ClCH3
•拟胆碱药结构与活性关系：
（1） 乙酰胆碱分子中的三甲铵基阳离子头对拟胆碱活性是必 须的； （2） 主链上带有一个甲基侧链时，作用较为持久； （3） 酰基部分以乙酰基或氨甲酰基为最好； （4） 氮原子和氧原子间的距离以相隔二个碳原子为最合适。
1. 氯化氨甲酰胆碱
+ •结构：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
•又名：卡巴胆碱
HOCH2CH2Cl + N(CH3)3 + HOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
H2NCOCl
+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
2. 硝酸匹鲁卡品 •结构：
H H C2H5 O O CH2 N N CH3 .HNO3
•化学名：6β-羟基莨菪醇-S-莨菪酸酯氢溴酸盐
二、合成抗胆碱药
•合成抗胆碱药分子设计时有两条原则：
（1） 分子中具有同乙酰胆碱相似的结构部分，使它能与受体 的活性部位相结合； （2） 分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团， 它能阻断乙酰胆碱的作用。
•合成抗M-胆碱药基本上可分为：季铵盐和叔胺二大 类。
（1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心 动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；
（3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光 眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
•两种类型： （1） 完全拟胆碱药。如：氯化氨甲酰胆碱：
拟胆碱药和抗胆碱药
毛果芸香碱 烟碱
类 间接作用
易逆性 新斯的明
（抑制AchE ） 难逆性
有机磷酸酯类
一 、胆碱受体 激动药
AC
h
O
CH3
O
M胆碱受体激动 剂
毛果芸香碱
N+(CH3)3
结 构 改 造
①作用复杂 ②工具药
N胆碱受体激动 剂
烟碱（尼古丁）
胆 碱受体激 动药
硝酸毛果芸香碱
Pilocarpine Nitrate
溴新斯的明
【药理作用及临床应用】
① 兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体 。 直接兴奋N2受体。
② 兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留 ③ 心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。
抑制AChE活性，减慢心率。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
乙酸
(2E)抗AChE药的药理作用
ACh E
药物+ AChE
复合物（AChE失活
ACh 堆积 ） 与受体结合(M样、N样作
用)
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
【化学稳定性】属季铵型生物碱，碱性较强，可与一元 酸形成稳定的盐。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
拟胆碱药
拟 胆碱药
拟胆碱药 （Cholinergic Drugs） 是一类作用与乙酰胆碱相似的药物
拟胆碱药
胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药
拟 胆碱药分 类
拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用 与 乙酰胆碱相似的药物
M、N-R激动药 Ach