药物的化学结构与药代动力学

➢ 药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。 药代动力学研究内容。
➢ 药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和 放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化， 导致宏观上可以观察到的活性或毒性。药理学或 毒理学研究内容。
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三个时相依次发生，但是可能同 时存在：如缓释药物，一部分药物 已完成分布、发挥药理作用，但是 另一部分还在释放和吸收的过程中。 特别是药代动力相和药效相一般同 时存在。
➢ 吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有 差异（静注、肌注；皮下给药，口服。）
➢ 共性： 药物是通过生物膜吸收的。
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扩散
➢被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无 特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适
的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被 动扩散途径吸收的。
➢ 膜孔扩散：分子量小于100的物质。
➢ 胃：血液循环好、停留时间长，pH偏酸。适合弱 酸性药物吸收。胃刺激。
➢ 小肠：pH适中，表面积大，停留时间长。首过效 应。
➢ 大肠：表面积小；可进行药物转化
➢ 直肠：血流较丰富，直接进入血液，避免胃肠道刺 激和肝脏代谢。
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药物的理化性质与分布
➢药物分布是指药物透过毛细管，离开血液 循环；借助血液的流动到达作用部位；借
列氧化还原反应发生生物转化。
➢ 排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或
呼吸排泄。
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药代动力学参数
吸收
➢溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度 ➢生物利用度：药物吸收的程度 ➢绝对生物利用度 ➢最大血药浓度 的非均一性（血液、组织），导致药 物浓度变化的速度不同。隔室(compartment)：同 一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。一室模型：
➢药物对代谢酶也有诱导或抑制作用，从 而产生耐药性和药物相互作用。
➢立体化学性质:代谢酶的高度立体特异性
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➢代谢机理相同的药物，合并用药时， 药代动力学性质会发生改变，产生 药物相互作用。肝功能异常，也会 影响药物的药代动力学性质。
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药物的化学结构与消除
一、 药物经肾排泄
➢ 肾小球过滤 游离状态的药物及代谢物都能被 肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓度， 没有结构特异性。
➢由于代谢酶的个体差异，会引起药效或毒性的 个体差异，造成药学性质的不可预测性
➢由于不同药物共用同一种代谢酶，引起药物的 相互作用
➢由于代谢一般在肝脏进行，代谢过程中会产生 化学活性较高的中间体，从而带来肝脏毒性。
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影响药物代谢的因素
➢年龄、种属、遗传、性别等的不同，药 物代谢酶的种类和数量会有所不同。
➢易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和 特异性；但需要一定的浓度梯度。如细胞摄 入葡萄糖、甲氨蝶呤、小肠吸收VB12 。
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转运
➢ 主动转运： 扩散速率与浓度梯度无关；有结 构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸， 可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具 备一定的脂水分配系数；是耗能过程。
➢ 离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季 铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对， 再以被动扩散的途径通过脂质膜。
➢ 半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低 50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。
➢ 清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被 排出体外 的速度。
出不去；相斥：进不来。 ➢离子具有水合作用，药物分子体积增大，
不能通过生物膜微孔。 ➢ 因此，离解度越大，吸收越差。
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➢离解度与药物的离解常数和吸收部位的 pH有关。同一药物在不同部位的解离度 不同，吸收程度不同。弱酸性药物在胃 中的解离度小，易被吸收；在肠道，弱 碱性药物解离度小，是弱碱性药物的主 要吸收部位。
助浓度的差异，经被动扩散，进入组织器 官中。
➢毛细血管由脂质性物质构成，管壁上的孔 隙可自由通透水溶性的小分子或离子。
➢血脑屏障：特殊的内皮细胞构成，没有间
隙。穿越血脑屏障的药物，一般有较
高的脂溶性。
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影响药物体内分布的因素
➢亲脂性：向组织分布，必须通过细胞膜。 合适的脂水分配系数。
➢ 电荷： 带电分子难以通过细胞膜和血脑 屏障
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药物的理化性质与药代动力学
➢药物的理化性质与药物吸收 ➢药物的理化性质与药物分布 ➢药物的理化性质与药物代谢 ➢药物的理化性质与药物排泄
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药物的理化性质与吸收
➢ 药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入 血液循环的过程。
➢ 吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小 肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、 肌肉（肌肉注射）、 粘膜（栓剂）。
➢ 肾小管的主动分泌：与分配系数有关，有饱 和性。
➢ 肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾 小管上皮细胞的脂质膜，又回到血液。为被动 扩散过程。与极性、电荷、解离度、脂溶性等 有关。
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➢可影响药物的作用时间。
➢排泄途径机理相同的药物，合并用药时， 药代动力学性质也会发生改变，生药物 相互作用。
➢ 从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去 活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代 谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的 毒副作用。
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药物的生物转化的过程
➢第一步，通过氧化、还原或水解作用，在分 子结构中引入（氧化）或暴露出（还原或水 解）极性基团，如：-OH，-COOH，-SH， -NH2等。
➢另一方面是机体对药物的作用：吸收、 分布，生物转化和排泄，表现为药物的
药代动力学性质。主要取决于药物的溶
解性、脂水分配系数、电荷等药物分子 整体的理化性质，结构特异性不强。
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药代动力学性质的重要性
随着药物化学的发展及人类健康水平的不断 提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越 高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景， 不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好 的药代动力学性质。
➢ 胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体 介导。
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➢首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进 入肝脏，在肝脏中代谢
➢肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到 胆囊，再由胆囊排到小肠，最后在小肠 吸收经门静脉进入肝脏。
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影响药物吸收的物理化学性质
➢溶 解 度 ➢脂 溶 性 ➢离 解 性 ➢分 子 量 ➢主动转运:结构\立体性质
与抗高血压药物的合用 ➢ 长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、
抗病毒药。 ➢ 无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径
排出体外,会在体内蓄积,产生毒性.
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二、基本概念
➢药物的体内过程 ➢药代动力学参数
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三个时相
为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相：
➢ 药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收 的形式。药剂学研究内容。
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水溶性
➢水是药物转运的载体，体内的介质是水。 药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度， 处于溶解状态，才能被吸收。因此，要求 药物有一定的水溶性。
➢极性（引入极性基团可增加水溶性）、晶 型（对药物生物利用度的影响受到越来越 多的重视）、熔点均影响溶解度，从而影 响药物的吸收，影响生物利用度。
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➢ 可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋 白结合。
➢ 药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合。 手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白 结合作用。
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特异性分布与靶向给药
➢ 利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合 作用，将药物分子与这些配基偶联，将药物分 子选择性投放于特定的组织，以提高药物作用 的选择性。
➢ 血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2(α)
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消除
➢ 消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包 括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的 总和。
➢ 消除速率常数（elimination constants）： 反映 药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时 间（代谢物也有活性）。
➢氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就 是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌 作用的；也可能产生毒副作用。
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➢第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、 甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性
大、易溶于水和易排出体外的结合物。 这是解毒过程。
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药物代谢对药学性质的影响
药物代谢的结果是药物的失活、活化或 产生新的毒性。
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脂溶性
➢细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有 一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来 （一定的脂溶性），出得去（一定的水 溶性）。
➢将易解离的基团如羧基酯化。
➢通过化学结构的修饰，引进脂溶性的基 团或侧链，可提高药物的脂溶性，促进 药物的吸收，提高生物利用度。
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离解度
➢药物只能以分子形式通过生物膜。 ➢生物膜本身带有电荷，相吸，进得来，
➢肾功能的异常会引起药物蓄积，产生毒 副作用。
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药物经胆汁排除
➢具有极性基团，分子量较大。 ➢与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。 ➢结合物水解，被小肠吸收，进入肠肝循
环。
肽类药物就是最典型的例子。一般来说，体 内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低 毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。
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对药代动力学性质的要求
➢ 给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛 药、抗高血压药物、抗菌药常用药）
➢ 靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物 ➢ 起效快：抗过敏药物、镇痛药物 ➢ 药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药