最新circrna研究进展综述汇总
综述笔记circRNA在心血管
综述笔记circRNA在⼼⾎管编者按⾃2012年⾸次报道circRNA是⼀类独⽴且具有转录后调控能⼒的⾮编码RNA以来，积累了⼤量的研究报道。
前期我们已根据两篇权威综述梳理了circRNA的⽣物合成及功能，circRNA由于特殊的拓扑结构能够抵抗核酸外切酶的降解，因此具有较长的半衰期，具有作为病理⽣物标记物的潜⼒。
circRNA学习专题 - circRNA的来龙去脉（⼀）circRNA学习专题 - circRNA的来龙去脉（⼆）阅读综述总能帮助我拓宽这个领域的视野，顺着⽂献查漏补缺吧~circRNA表达特征circRNA表达具有组织特异性，根据报道，circRNA在不同⼈类组织中的表达情况如下：⼤脑中20%的基因能够产⽣circRNA；⼼脏中9%；⽩细胞中10%；成纤维细胞14%。
在⼈类和⼩⿏实验中发现，circRNA能够富集于神经系统中，可能是由于神经细胞的分裂速度较慢⽽导致的被动积累，同理可推，增殖中的癌细胞中circRNA的表达⽔平将低于⾼度分化的细胞。
⼤多数的circRNA的表达⽔平只有其线性转录本的5~10%，但是也有特例。
尽管效率较低，但是较长的半衰期也能使得⼀些circRNA累积到相对⾼的⽔平。
⼀些研究表明，circRNA的表达受到年龄相关、疾病以及内环境变化 (如激素⽔平、氧化应激（Oxidative Stress，OS）或者⾼温) 的影响，但是导致这种调控的原因尚不清楚，因为circRNA的来源基因的表达并没有增加。
circRNA合成机制这⾥作者描述了三种已知的调控机制：1. 内含⼦驱动的互补配对intronic complementary sequences (ICSs)，Alu repeats2. RNA结合蛋⽩ (RBP)驱动的环化quaking、muscleblind-like protein 1 (MBNL1)、RNA-binding protein 20 (RBM20), the interleukin enhancer-binding factor 3 and serine/ arginine-rich splicing factors (forexample, SRSF1, SRSF6 and SRSF11)3. 套索驱动的环化circRNA来源于mRNA前体的可变剪切，不仅受到RNA聚合酶II的介导，同时受到顺式作⽤元件(上述第⼀种)、反式作⽤因⼦的调控(上述第⼆种)。
circRNA在心血管疾病中的研究进展
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A与动脉粥样硬化㊁冠心病㊁心肌病㊁心房颤动㊁心力衰竭㊁瓣膜钙化等相关,且有望被用于疾病的治疗㊂1c i r c R N A的生物合成及作用机制c i r c R N A是由线性前体R N A通过剪接体机制介导的反向剪接环化而产生的,主要有以下2种环化方式:内含子配对介导的环化和套索介导的环化㊂由此产生了3种类型的c i r c R N A,分别是外显子c i r-c R N A㊁内含子c i r c R N A㊁外显子-内含子c i r c R N A㊂绝大多数c i r c R N A存在于细胞质中,少数存在于细胞核中㊂目前,有研究认为c i r c R N A主要通过以下4种途径参与调节病理生理过程:(1)c i r c R N A作为m i R-N A海绵来调节m i R N A的功能;(2)c i r c R N A与R B-P s(R N A结合蛋白)相互作用调节相关蛋白的功能;(3)含有内含子序列的c i r c R N A通过与U1s n R N P (剪切子)结合形成的复合物与R N A聚合酶Ⅱ相互作用来调节亲本基因的表达;(4)作为反向剪接的结果而存在的开放阅读框(O R F)与内部核糖体进入位点(I R E S)或m6A-修饰结合在一起诱导c i r c R N A进行翻译[3]㊂2c i r c R N A与心血管疾病2.1c i r c R N A与动脉粥样硬化动脉粥样硬化被认为是一种退行性病变,目前被认为是多因素(包括血脂异常㊁高血压㊁糖尿病㊁吸烟㊁遗传因素㊁体力活动减少㊁年龄和性别㊁酒精摄入㊁肥胖等)共同作用的结果,首先是血管平滑肌细胞㊁巨噬细胞及T淋巴细胞聚集;其次是胶原㊁弹力纤维及蛋白多糖等结缔组织基质的增生;再者是脂质积聚,其主要含胆固醇结晶及游离胆固醇㊂粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性及是否易导致急性缺血事件的发生㊂我们发现c i r c R N A通过调节内皮细胞㊁血管平滑肌细胞和巨噬细胞的活化,在动脉粥样硬化的发生㊁发展中起着重要作用㊂研究发现,c i r c A N R I L通过与一种重要的核糖体成分P E S1的联合作用,抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中核糖体的生成,导致核糖体应激和细胞死亡,抑制平滑肌细胞和人诱导多能干细胞来源的巨噬细胞的增殖,从而起到动脉粥样硬化保护作用,是治疗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点[4]㊂C I R C_0003204主要定位于人主动脉内皮细胞的细胞质,过表达C I R C_ 0003204抑制氧化低密度脂蛋白(o x-L D L)诱导的内皮增生[5]㊂c i r c H I P K3过表达显著降低细胞凋亡和氧化应激标志物[包括活性氧(R O S)㊁超氧化物歧化酶(S O D)和丙二醛(M D A)的水平]㊂进一步的研究表明, c i r c H I P K3通过m i R-29a/I G F-1轴抑制氧化损伤[6]㊂有研究发现,h S A-C I R C-000595在缺氧的人主动脉平滑肌细胞(H A S M C)中表达增加,h S A-C I R C-000595可能通过m i R-19a/r h o B/c y c l i n D1/C D C25A 和MM P/α-S MA/S M22α轴诱导细胞凋亡[7-8]㊂高度保守的c i r c L r p6具有m i R-145的多个结合位点,m i R-145与多个靶点相互作用,包括I T G b8㊁f a s i n㊁K L F4㊁Y e s1和l o x㊂沉默c i r c L r p6可防止小鼠颈动脉内膜增生[9]㊂有研究鉴定了缺氧条件下人脐静脉内皮细胞中差异表达的c i r c R N A,发现c Z N F292是缺氧调控下表达最高的c i r c R N A㊂有研究表明,c Z N F292的沉默显著抑制了球体萌发和管状细胞的形成,并降低了内皮细胞的增殖,表明c Z N F292在缺氧条件下促进了内皮的增殖和管状细胞的形成[10]㊂Y A N G等[11]发现,在o x-L D L诱导的血管平滑肌细胞(V S M C)中, c i r c C H F R异常过表达㊂进一步研究发现,沉默C H F R通过m i R-370/F O X O1轴抑制V S M C s的增殖和迁移能力㊂2.2c i r c R N A与冠心病冠心病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞,导致心肌缺血㊁缺氧而引起的心脏病,是严重威胁人类健康的疾病,在西方发达国家,其年死亡数可占到总死亡数的1/3左右㊂据WHO统计,冠心病目前是世界上最常见的死亡原因,超过所有肿瘤的总和㊂该病多发生于40岁以上,男性多于女性㊂c i r c N f i x是由一个与超级增强子结合的转录因子介导的,敲除c i r c N f i x可促进心肌细胞增殖和血管生成增加,从而阻止心肌梗死后的细胞凋亡,减少心功能不全,改善心肌梗死后的预后㊂反之,c i r c F nd c3b 在心肌梗死后的小鼠心脏和缺血性心肌病患者的人类心肌组织中表达下调㊂其过表达减少了心肌细胞的凋亡,改善了血管形成和左心室功能[12]㊂c i r c N c x1在氧化应激时升高,促使心肌细胞凋亡㊂c i r c N c x1作为m i R-133a的海绵,敲除c i r c N c x1后,可通过c i r c-N c x1-m i R-133a-C D I P1(诱导蛋白)轴减少心肌细胞死亡,进一步减轻小鼠心肌细胞的缺血再灌注损伤[13]㊂c i r c T t c3通过c i r c T t c3-m i R-15b-5p-A r l2(A D P核糖化因子)调节心肌细胞的活性㊂在心肌梗死后,在小鼠体内敲除c i r c T t c3可使心脏功能显著恶化,因此c i r c T t c3在心肌梗死中的上调具有保护心脏的作用[14]㊂心肌梗死损伤和缺氧处理的小鼠心肌细胞c i r c R N A C d r1a s表达上调㊂其过表达可加重小鼠心肌梗死面积,并导致心肌细胞凋亡㊂C d r1a s充当m i R-7a的海绵,并影响其下游目标㊂此前,m i R-7a的上调在心肌梗死损伤期间被描述为保护性的㊂因此,降低C d r1a s的表达水平可能会增加m i R-7a的水平,这可能成为治疗冠心病的一种新的治疗策略[4]㊂c i r-c R N A A C R可通过调节P I N K1/F AM65B通路来抑制缺血再灌注损伤,抑制自噬性细胞死亡,从而缩小心肌梗死面积[15]㊂心肌梗死组c i r c MA C F1和E M P1 (上皮膜蛋白1)的表达水平随m i R-500b-5p表达水平的升高而降低㊂c i r c MA C F1作为m i R-500b-5p的海㊃9781㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期J M o d M e d H e a l t h,J u n e2021,V o l.37,N o.11绵上调E M P1的表达,c i r c MA C F1通过调节m i R-500b-5p/E M P1轴抑制AM I的进展㊂c i r c MA C F1可能是治疗急性心肌梗死的潜在治疗靶点[16]㊂在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中,c i r c P A N3的表达减少㊂过度表达c i r c P A N3通过c i r c P A N3-m i R-421-P I N K1轴,显著抑制了心肌细胞的自噬并减轻了细胞凋亡,这在体内通过减少自噬空泡和缩小心肌梗死范围进一步得到证实[17]㊂2.3c i r c R N A与心肌病心肌病是一组异质性的心肌疾病,病因多与遗传有关㊂临床主要表现为心肌肥厚㊁心脏扩大㊁心力衰竭㊁心律失常与猝死㊂最早鉴定出来的心脏表达的c i r c R N A之一是抗肥厚型H R C R㊂在异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚模型中,H R C R 水平降低,过表达的H R C R作为m i R-223-5p的海绵来减弱心肌肥厚[18]㊂分析64例肥厚型心肌病患者和53例健康对照者血清中多种c i r c R N A(包括c i r c D-N A J C6㊁c i r c T M E M56和c i r c M B O A T2)的表达模式㊂结果表明,在调整了年龄和性别后,肥厚型心肌病患者的c i r c D N A J C6㊁c i r c T M E M56和C i r-c M B O A T2基因表达明显下调,O R值分别为0.048(0.012~ 0.198)㊁0.074(0.017~0.317)和0.135(0.041~ 0.447)㊂此外,R O C曲线分析表明,这些环状R N A 可以作为H C M的生物标志物,其A U C在0.738~ 0.819之间[19]㊂c i r c A m o t l1与P D K1和A K T1结合,导致A K T1磷酸化,并可能在阿霉素诱导的心肌病中发挥心脏保护作用[20]㊂对c i r c R N A在心脏分化过程中的表达和人类心脏在胎儿组织中特异性富集的研究发现,c i r c S L C8A1㊁c i r c C A C N A1D㊁c i r c S P H K A P 和c i r c A L P K2存在差异表达[21]㊂2.4c i r c R N A与心房颤动心房颤动易形成左房附壁血栓㊂血栓栓塞,尤其是脑栓塞是重要的致残和致死的原因㊂c i r c R N A高通量测序显示房颤组H A S_ C I R C_0005643和N E V E_C I R C_0077334表达增加㊂H A S_C I R C_0005643和N O V I C E_C I R C_0077334均被预测与m i R-221-5p结合,这可能解释了m i R-221-5p在心房颤动病理生理过程中减少的原因,m i R-221-5p作为心房颤动的一个新的生物标志物值得进一步研究[22]㊂2.5c i r c R N A与心力衰竭心力衰竭是由心脏结构或功能异常所导致的一种临床综合征,是心血管疾病的最严重的阶段,死亡率高,预后不良㊂心力衰竭患者的C D R1a s在血浆中表达上调,m i R-135a和m i R-135b水平下调,Hm o x1水平明显高于对照组,且与心功能高度相关㊂进一步研究发现,C D R1a s作为m i R-135a和m i R-135b的海绵,通过m i R-135a/Hm o x1和m i R-135b/Hm o x1信号轴调控人心肌细胞的增殖和凋亡,参与C H F的发生㊁发展[23]㊂2.6瓣膜钙化过表达的c i r c S a m d4a减少了瓣膜钙化的发生,而抑制了c i r c S a m d4a则促进了瓣膜钙化,表明c i r c S a m d4a具有抗钙化的特性㊂进一步研究发现, c i r c S a m d4a是m i R-125a-3p和m i R-483-5p的m i R N A 海绵,借此来参与调节瓣膜钙化的过程[24]㊂3结语与展望c i r c R N A吸附m i c r o R N A s(M i R N A s)并抑制其内源活性㊂A N N A D O R A Y等[25]设计了人工c i r-c R N A海绵(c i r c m i R s)来靶向已知的心肌促肥厚型m i R-132和m i R-212,实验证明表达的c i r c m i R s竞争性地抑制m i R-132和m i R-212的活性,并且表现出比线性海绵更大的稳定性㊂由此我们可以设想利用人工设计的c i r c R N A靶向m i R N A来治疗心血管疾病[25]㊂心血管疾病仍然是威胁人类健康的主要疾病,早期诊断和干预能够有效改善患者的远期预后和生活质量㊂随着现代分子生物学技术的发展,有关c i r-c R N A在心血管疾病中作用机制的研究将会更加深入,c i r c R N A有望成为新的诊断标志物及治疗靶点㊂参考文献[1]Z H A O D,L I U J,WA N G M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f c a r d i o v a s c u l a rd i se a s e i n C h i n a:c u r r e n tf e a t u r e s a n d i m p l i c a t i o n s[J].N a t R e vC a r d i o l,2019,16(4):203-212.[2]L I N F,Y A N G Y,G U O Q,e t a l.A n a l y s i s o f t h e m o l e c u l a r m e c h a-n i s m o f a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e b a s e d o n c i r c R N A-m i R N A n e t-w o r k r e g u l a t i o n[J].E v i d B a s e d C o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d,2020, 2020:1584052.[3]L I M T B,L A V E N N I A H A,F O O R S.C i r c l e s i n t h e h e a r t a n dc a rd i o v a s c u l a r s y s te m[J].C a r d i o v a s c R e s,2020,116(2):269-278.[4]G E N G H H,L I R,S U Y M,e t a l.T h e C i r c u l a r R N A C d r1a s P r o-m o t e s M y o 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e r a t i o n,m i g r a t i o n a n d i n v a s i o n t h r o u g h r e g u l a-t i o n o f R a s h o m o l o g f a m i l y m e m b e r B[J].I n t J M o l M e d,2019, 44(6):1991-2002.[8]Z H E N G C,N I U H,L I M,e t a l.C y c l i c R N A h s a-c i r c-000595r e g u-l a t e s a p o p t o s i s o f a o r t i c s m o o t h m u s c l e c e l l s[J].M o l M e d R e p, 2015,12(5):6656-6662.[9]H A L L I F,C L I M E N T M,Q U I N T A V A L L E M,e t a l.C i r c_L r p6,a c i r-c u l a r R N A e n r i c h ed i n v a s c u l a r s m o o t h m u s c le c e l l s,a c t s a s a s p o n g er e g u l a t i n g m i R N A-145f u n c t i o n[J].C i r c R e s,2019,124(4):498-510.[10]B O E C K E L J N,J AÉN,H E UMÜL L E R A W,e t a l.I d e n t i f i c a t i o na n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f h y p o x i a-r e g u l a t e d e n d o t h e l i a l c i r c u l a rR N A[J].C i r c R e s,2015,117(10):884-890.[11]Y A N G L,Y A N G F,Z H A O H,e t a l.C i r c u l a r R N A c i r c C H F R f a-c i l i t a t e s t h e p r o l i f e r a t i o n a nd m i g r a t i o n o f v a s c u l a r s m o o t h m u s c l ev i a m i R-370/F O X O1/C y c l i n D1p a t h w a y[J].M o l T h e r N u c l e i cA c i d s,2019,16:434-441.(下转第1921页)㊃0881㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期J M o d M e d H e a l t h,J u n e2021,V o l.37,N o.11用,而MA L D I-T O F-M S与传统的微生物表型检测和生化检测方法相比,具有准确度高㊁灵敏度高㊁成本低㊁快速高效等优点,有良好的临床使用前景[11],因此使用MA L D I-T O F-M S质谱仪进行菌种鉴定也是有必要的㊂而未来的深入研究可结合16S r D N A测序㊁S h o t g u n等技术,以全面地研究皮肤菌群多样性与皮肤健康的联系㊂总之,表皮葡萄球菌是痤疮患者皮损局部体表和健康人皮肤表面样本中绝对优势菌种;丙酸杆菌尤其是痤疮丙酸杆菌在各类样本中检出率较高,其可能是主要的痤疮致病菌;痤疮患者皮肤菌群检出种数相较于健康人明显下降;皮肤微生态的失衡及皮肤菌群多样性的下降可能与痤疮的发生㊁发展相关㊂目前,对于皮肤微生态的研究还处在起步阶段,本研究通过对于痤疮皮肤菌群组成的初步探究,引出了皮肤微生态与痤疮患病的相关性,但此相关性还需要进一步的研究来证实㊂研究方向从针对单独一个菌种的研究向对多个菌种相互作用及人体皮肤微生态组成的研究的转变,将会为治疗痤疮提供新的思路㊂参考文献[1]R O D R I G U E S H A.T h e c u t a n e o u s e c o s y s t e m:t h e r o l e s o f t h es k i n m i c r o b i o m e i n h e a l t h a n d i t s a s s o c i a t i o n w i t h i n f l a mm a t o r y s k i n c o n d i t i o n s i n h u m a n s a n d a n i m a l s[J].V e t D e r m a t o l,2017,28(1):60-75.[2]项蕾红.中国痤疮治疗指南(2014修订版)[J].临床皮肤科杂志,2015,44(1):52-57.[3]B H A T E K,W I L L I AM S H C.E p i d e m i o l o g y o f a c n e v u l g a r i s[J].B r J D e r m a t o l,2013,168(3):474-485.[4]F I T Z-G I B B O N S,T OM I D A S,C H I U B H.e t a1.P r o p i o n i b a c t e r i-u m a c n e s s t r a i n p o p u l a t i o n s i n t h e h u m a n s k i n m i c r o b i o m e a s s o c i-a t e d w i t h a c n e[J].J I n v e s t D e r m a t o l,2013,133(9):2152-2160.[5]W I L L I AM S H C,D E L L A V A L L E R P,G A R N E R S.A c n e v u l g a r-i s[J].L a n c e t,2012,379(9813):361-372.[6]Y A N H A N W,S H E RW I N K,MU Y A S,e t a l.S t a p h y l o c o c c u s e p i-d e r m i d i s i n t h e h u m a n s k i n m i c r o b i o m e m e d i a t e s f e r m e n t a t i o n t o i n h i b i t t h e g r o w t h o f P r o p i o n i b a c t e r i u m a c n e s:i m p l i c a t i o n s o f p r o b i o t i c s i n a c n e v u l g a r i s[J].A p p 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circRNA_作为ceRNA_调控畜禽重要经济性状的研究进展
畜牧兽医学报 2023,54(6):2215-2222A c t a V e t e r i n a r i a e t Z o o t e c h n i c a S i n i c ad o i :10.11843/j.i s s n .0366-6964.2023.06.001开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):c i r c R N A 作为c e R N A 调控畜禽重要经济性状的研究进展安宗麒,占思远,李 利,张红平*(四川农业大学畜禽遗传资源发掘与创新利用四川省重点实验室,成都611130)摘 要:竞争性内源R N A (c o m p e t i n g e n d o ge n o u s R N A ,c e R N A )机制指具有同种m i R N A 反应元件(m i c r o R N A r e s po n s e e l e m e n t s ,M R E )的R N A 分子,通过竞争性地结合该m i R N A 以在转录后水平调控基因的表达,进而影响细胞的生物学功能㊂c e R N A 机制的有效性受细胞环境㊁m i R N A 活性及其与不同R N A 分子间亲和力等因素的影响㊂虽然环状R N A (c i r c u l a r R N A ,c i r c R N A )和长链非编码R N A (l o n g n o n -c o d i n g R N A ,l n c R N A )等均可作为c e R N A ,但c i r c R N A 是相对更为有效的c e R N A 分子,因为其在进化过程中稳定且保守,可使c e R N A 信号在不同组织中传导㊂本文在探讨c e R N A 调控机制影响因素的基础上,进一步综述了c i r c R N A 作为c e R N A 调控畜禽肌肉发育㊁脂肪沉积㊁乳腺及卵泡发育等方面的研究进展,以期为深入研究畜禽重要经济性状中c e R N A 调控网络提供新思路㊂关键词:竞争性内源R N A ;影响因素;环状R N A ;经济性状;调控机制中图分类号:S 813 文献标志码:A 文章编号:0366-6964(2023)06-2215-08收稿日期:2022-10-08基金项目:国家重点研发计划项目(2021Y F D 1100200);四川省 十四五 畜禽育种攻关(2021Y F Y Z 0003)作者简介:安宗麒(1997-),女,贵州贵阳人,硕士生,主要从事动物遗传育种与繁殖研究,E -m a i l :a n z o n g qi @o u t l o o k .c o m *通信作者:张红平,主要从事动物遗传育种与繁殖研究,E -m a i l :z h p@s i c a u .e d u .c n c e R N A -m e d i a t e d F u n c t i o n o f C i r c R N A o n C r i t i c a l E c o n o m i c T r a i t s i n A n i m a l sA N Z o n g q i ,Z H A N S i y u a n ,L I L i ,Z H A N G H o n g p i n g*(F a r m A n i m a l G e n e t i c R e s o u r c e s E x p l o r a t i o n a n d I n n o v a t i o n K e y L a b o r a t o r y o f S i c h u a n P r o v i n c e ,S i c h u a n A g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y ,C h e n gd u 611130,C h i n a )A b s t r a c t :C o m pe t i n g e n d o g e n o u s R N A s (c e R N A )r ef e r s t o R N A s h a r b o r i n gt h e s a m e m i c r o R N A r e s p o n s e e l e m e n t s (M R E ),c o m p e t i t i v e l y b i n d i n g t h e m i R N A t o r e g u l a t e g e n e e x pr e s s i o n p o s t -t r a n s c r i p t i o n a l l y .E v e n t u a l l y ,t h e b i o l o g i c a l f u n c t i o n s o f c e l l s a r e a l t e r e d .T h e e f f i c i e n c y of c e R N A i s a f f e c t e d b y t h e c e l l u l a r e n v i r o n m e n t ,m i R N A a c t i v i t y ,i n t e r m o l e c u l a r a f f i n i t y wi t h R N A s ,e t c .B o t h c i r c u l a r R N A (c i r c R N A )a n d l o n g n o n -c o d i n g RN A (l n c R N A )c a n a c t a s c e R N A ;c i r c R N A i s m o r e e f f e c t i v e b a s e d o n i t s h i g h e r s t a b i l i t y a n d c o n s e r v a t i o n ,e n a b l i n g it s t r a n s i t i o n i n t o d i f f e r e n t t i s s u e s .T h i s p a p e r d i s c u s s e d t h e f a c t o r s a f f e c t i n g th e c e R N A m e c h a -n i s m ,t h e n r e v i e w e d t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o f c e R N A -m e d i a t e d r e gu l a t i o n o f c i r c R N A s i n m u s c l e g r o w t h ,f a t d e p o s i t i o n ,m a mm a r y g l a n d a n d f o l l i c u l a r d e v e l o p m e n t i n a n i m a l s .I n t h e h o p e o f p r o v i d i n g n e w i n s i g h t f o r t h e i n -d e p t h s t u d y o f t h e c e R N A r e g u l a t o r y n e t w o r k i n t h e d e v e l o pm e n t o f c r i t i c a l e c o n o m i c t r a i t s f o r a n i m a l s .K e y w o r d s :c o m p e t i n g e n d o g e n o u s R N A s ;i n f l u e n c e f a c t o r ;c i r c R N A ;e c o n o m i c t r a i t ;r e g u l a t o r y m e c h a n i s m*C o r r e s p o n d i n g au t h o r :Z H A N G H o n g p i n g ,E -m a i l :z h p @s i c a u .e d u .c n畜牧兽医学报54卷近年来,竞争性内源R N A(c o m p e t i n g e n d o g e n o u s R N A s,c e R N A)机制成为研究热点,即不同R N A分子间通过竞争小R N A(m i c r o R N A,m i R N A)以阻断其对靶基因的抑制,因此,这些c e R N A也称为m i R N A分子海绵(m i R N A s p o n g e)㊂2011年,C e s a n a等[1]发现长非编码R N A可作为c e R N A调控基因表达;同年,c e R N A作用机理假说也试图解释R N A分子间如何通过m i R N A反应元件(m i c r o R N A r e s p o n s e e l e m e n t s,M R E)进行 交流 [2]㊂近年来,不同物种(包括病毒㊁植物㊁小鼠和人类)的相关研究表明, c e R N A可能代表了一个普遍的基因调控层面,其不仅可由非编码R N A介导,还能赋予m R N A编码蛋白质以外的功能[3]㊂研究表明,c e R N A信号受细胞环境㊁M R E数量㊁m i R N A活性㊁c e R N A与m i R N A 间亲和力等众多因素影响㊂m i R N A活性取决于自身表达丰度㊁亚细胞定位及m i R N A相对靶点丰度(r e l a t i v e t a r g e t s i t e a b u n d a n c e,T A),m i R N A偶联的R N A间丰度还会相互影响[4]㊂因此,c e R N A信号的变化会在其调控网络中级联放大,影响上千个基因的表达[5]㊂并且,c e R N A调控网络并不只是信号的串联,而是包含分子本身的浓度控制㊁作用元件的调节㊁细胞环境影响的庞大调控系统㊂然而,c e R-N A信号间的串扰㊁分子间定量关系㊁作用效率等问题在很大程度上仍不明晰㊂虽然环状R N A(c i r c u-l a r R N A,c i r c R N A)和长链非编码R N A(l o n g n o n-c o d i n g R N A,l n c R N A)等均可作为c e R N A,但c i r-c R N A是相对更为有效的c e R N A分子,因为其在进化过程中稳定且保守,可使c e R N A信号在不同组织中传导㊂本文就c e R N A调控机制的影响因素以及c i r c R N A通过c e R N A途径调控畜禽重要经济性状的研究进展进行综述㊂1c e R N A调控机制影响因素c e R N A信号是以m i R N A为核心的基因沉默现象,且是一种普遍的㊁在进化上保守的细胞调控途径[6]㊂c e R N A所包含的M R E数量㊁m i R N A和c e R N A丰度㊁m i R N A-R N A间分子亲和力等影响c e R N A活性的因素对维持生理稳态至关重要(图1)㊂a.共享M R E的c e R N A可协同抑制靶基因丰度;b.c e R N A结合m i R N A至其浓度降至阈值后释放,以充分抑制关键靶基因的表达;c.7n t和8n t的种子序列丰度低但具高亲和力,6n t种子序列丰度高但低亲和力a.c e R N A s s h a r i n g M R E s c a n c o l l a b o r a t i v e l y s u p p r e s s t a r g e t g e n e a b u n d a n c e;b.c e R N A s b i n d m i R N A s u n t i l t h e i r c o n c e n-t r a t i o n d r o p s t o a t h r e s h o l d a n d t h e n r e l e a s e t h e m t o f u l l y s u p p r e s s e x p r e s s i o n o f t a r g e t g e n e s;c.7n t a n d8n t s e e d-m a t c h e d s e q u e n c e s h a v e l o w a b u n d a n c e b u t h i g h a f f i n i t y,6n t s e e d-m a t c h e d s e q u e n c e s h a v e h i g h a b u n d a n c e b u t l o w a f f i n i t y图1c e R N A机制的影响因素F i g.1T h e f a c t o r s a f f e c t i n g t h e c e R N A m e c h a n i s m61226期安宗麒等:c i r c R N A作为c e R N A调控畜禽重要经济性状的研究进展1.1c e R N A中M R E数量M R E是位于靶m R N A与m i R N A特异性结合的序列,通常导致靶点降解从而抑制靶基因的表达,转录本中包含的多个M R E可同时抑制多个靶基因的表达[7],因此R N A分子间存在共享M R E的现象㊂事实上,大多数c e R N A包含1~10个M R E[8], c i r c R N A C D R1a s(c e r e b e l l a r d e g e n e r a t i o n-r e l a t e d1 a n t i s e n s e)上有近70个m i R-7结合位点[9]㊂由于共享的M R E将不同的c e R N A信号串联,因此M R E 被共享的次数越多其串扰调控效应越强;而非共享M R E对c e R N A信号间的互作影响可忽略不计[10]㊂有研究表明,在I F N-α1基因家族间形成了一个c e R N A网络,I F N-α家族的反义I F N-α7/-α8/-α10/-α14/-α17亚型与4个m R N A亚型(I F N-α8/-α10/-α14/-α17)共享M R E位点参与拮抗m i R N A-1270,竞争性地调节I F N-α1的m R N A水平[11]㊂由于体细胞碱基对突变㊁单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o-t i d e p o l y m o r p h i s m,S N P)㊁染色体易位㊁转录融合㊁选择性剪接等情况会影响M R E的结合效率[3],因此,有研究报道可借助生物信息学手段对M R E突变的影响进行预测[12]㊂1.2m i R N A和c e R N A丰度m i R N A活性受其自身丰度和M R E在转录组内的相对数量(即T A)的影响[13]㊂F i g l i u z z i等[14]认为,c e R N A调控网络中只有处于易感状态的c e R N A才能对m i R N A干扰作出反应,并显著地减弱c e R N A信号间的互作强度㊂在包含C D R1a s的正常细胞中引入已被验证的靶标m i R-7时, C D R1a s水平在细胞外泌体中显著下调,而在细胞中略有上调,表明c i r c R N A作为c e R N A在一定程度上受m i R N A水平变化的调节[15]㊂c e R N A对m i R N A的抑制受阈值的限制[2]㊂当m i R N A不断与c e R N A结合至其浓度降至阈值,c e R N A释放使m i R N A表达迅速升高,使c e R N A信号被短暂抑制,以充分抑制关键靶基因的表达[16]㊂定量研究证实,在每个肝细胞中添加1.5ˑ105个M R E位点时开始观察到抑制现象,此阈值超过了任何内源性靶点的生理水平,因此单个c e R N A的表达变化很难影响m i R N A分子或其他靶点的表达[17]㊂但c e R N A和m i R N A等摩尔质量时,c e R N A信号的活性可达到最佳状态[10,14]㊂因此,m i R N A丰度可能对c e R N A信号传导效率起主导调控作用,且几乎不受c e R N A丰度的影响;而c e R N A可通过间接调控m i R N A丰度诱导c e R N A信号传导㊂1.3m i R N A与R N A分子间亲和力c e R N A的亲和力越高竞争m i R N A的能力越强[18],即使在c e R N A浓度较低时,高亲和力c e R N A仍可以其高活性与m i R N A有效结合,再逐渐扩散到亲和力较低的位点[19]㊂同样地,具有高亲和力的m i R N A靶点越少,抑制效果也越显著,而此时对其余靶点的影响几乎可以忽略不计[8]㊂亲和力主要取决于m i R N A靶基因上M R E和m i R N A种子区间的匹配度,在哺乳动物细胞中,大多数m i R N A与其靶R N A是不完全互补的,受S N P㊁选择性剪接等因素的影响[20],因此M R E核苷酸组成的不同,对靶R N A的抑制程度也并不相同,例如6n t的种子序列具有低亲和力但高丰度,而7n t和8n t的种子序列具有高亲和力但低表达丰度[21]㊂M R E的简并性也导致与m i R N A结合后c e R N A不会立即被降解,因此比完全互补的序列能更有效地发挥分子海绵作用[22]㊂2c i r c R N A作为c e R N A调控畜禽重要经济性状近年来,对c i r c R N A的深入研究丰富了人们对c e R N A信号的认知㊂大多数c i r c R N A由编码蛋白质的外显子生成,并通过下游剪接供体反向共价连接上游剪接体环化形成[23],这种结构使其在进化过程中稳定且保守,因此,c i r c R N A可能成为比其他非编码R N A更为有效的c e R N A分子[24]㊂近年, c i r c R N A在肌肉发育㊁脂肪沉积等重要经济性状形成的分子机制研究中大量被发现(图2)㊂2.1c i r c R N A作为c e R N A调控畜禽肌肉生长发育肌肉生长发育过程受蛋白编码基因和非编码R N A的精细调控,c i r c R N A在肌肉组织中大量富集使其迅速成为肌肉生长调控网络的研究热点[25]㊂畜禽肌肉组织转录组测序生物信息学结果显示,差异表达的c i r c R N A主要富集在糖酵解/糖异生㊁氨基酸生物合成㊁丙酮酸代谢等与细胞增殖㊁生存和分化等生物学过程,亲本基因显著汇集到J N K㊁AM P K㊁A K T㊁F o x O㊁m T O R㊁I G F1R等与生长发育显著相关的信号通路中[26-28]㊂以牛的成肌细胞为例,c i r c A C T A1通过竞争性结合m i R-199a-5p和m i R-433激活丝裂原活化蛋白激酶11(MA P3K11)㊁丝裂原活化蛋白激酶7 (MA P2K7)以及J N K信号通路,抑制成肌细胞的增7122畜 牧 兽 医 学 报54卷图2 调控畜禽经济形状的c e R N A 网络图F i g .2 A m a p o f t h e c e R N A n e t w o r k f o r r e g u l a t i n g ec o n o m i c t r a i t s o f a n i m a l s 殖㊁促进分化和凋亡过程[29];c i r c C P E 通过结合m i R -138抑制F O X C 1的表达,c i r c U B E 2Q 2和c i r c -F U T 10共同吸附m i R -33a,抑制牛成肌细胞的增殖,促进成肌细胞的凋亡[30-32]㊂不同的是,c i r -c T T N -m i R -432-I G F 2和c i r c HUW E 1-m i R -29b -A K T 3信号可通过介导A K T 通路激活,促进成肌细胞的增殖和分化[33-34]㊂c i r c I N S R 的调控路径是多样的,不仅可以通过c i r c I N S R -m i R -34a -B c l -2/C yc l i n E 2信号抑制成肌细胞的增殖和凋亡,还可通过c i r c I N S R -m i R -15/16-C C N D 1/B c l -2/F O X O 1/E P T 1信号促进成肌细胞和前脂肪细胞的形成和增殖[35-36]㊂在家鸡上也陆续证实了一批通过c e R N A机制参与成肌调控的c i r c R N A ㊂如c i r c C C D C 91通过调控m i R -15家族的多个成员,与c i r c S V I L -m i R -203-c -J U N /M E F 2C /S T A T 1㊁c i r c H I P K 3-m i R -30a -3p-M E F 2C 途径共同促进成肌细胞的增殖和分化[37-39];c i r c R I L P L 1-m i R -145-I G F 1R ㊁c i r c P T P N 4-m i R -499-3p-N AM P T 信号,可以激活下游MA P K 和A K T 信号通路促进成肌细胞的发育[40-41]㊂c i r c -MG A -m i R -144-5p -F A P 信号可抑制成肌细胞增殖,促进肌管的形成[42]㊂家鸡骨骼肌卫星细胞中差异表达的c i r c T A F 8侧翼内含子序列中包含8个与肌肉发育和胴体肌肉重量相关的S N P s [43],但这些S N P s 是否对c i r c T A F 8成环或与M R E 的结合有关还有待进一步深入研究㊂山羊的成肌细胞中包括C D R 1a s -m i R -27a -3p-A N G P T 1㊁c i r c U S P 13-m i R -29c -I G F 信号通路[44-45],分别抑制和促进成肌细胞的分化过程㊂C a o 等[46]给仔猪体内注射c i r c M Y L K 4,发现其显著提高了慢肌标记基因的m R N A 和蛋白水平,促进氧化型肌纤维(慢肌)形成㊂以上研究表明,c i r c R N A 介导的c e R N A 调控网络对成肌细胞的生长发育具有重要调控作用㊂2.2 c i r c R N A 作为c e R N A 调控畜禽脂肪细胞的发育家畜脂肪组织转录组测序结果显示,c i r c R N A参与了大量与脂肪发育相关的c e R N A 调控网81226期安宗麒等:c i r c R N A作为c e R N A调控畜禽重要经济性状的研究进展络[47-48]㊂如在猪和牛的脂肪细胞中脂肪沉积相关基因P P A R家族成员P P A R-α㊁P P A R-γ和产生的环状转录本c i r c P P A Rα㊁c i r c P P A Rγ分别通过c i r c P P A Rα-m i R-429㊁c i r c P P A Rγ-m i R-200b/m i R-92a-3p-Y Y1信号途径促进脂肪细胞分化,抑制细胞增殖和凋亡[49-50];c i r c F U T10通过结合与繁殖性状密切相关的m i R N A-l e t-7c抑制脂肪沉积相关基因P P A R G C1的表达,促进脂肪细胞的增殖[51]㊂Z h a n g等[52]对牛不同时期脂肪细胞(前脂肪细胞㊁分化前脂肪细胞和成熟脂肪细胞)的转录组测序发现,c i r c R N A大量表达于白色脂肪中,且近10%线性转录本也同时能够生成c i r c R N A;进一步分析差异表达的c i r c R N A中有80%与亲本基因表达水平相关性极高,在畜禽中验证了c i r c R N A可能对亲本基因表达具有潜在的调控作用㊂鸭的脂肪细胞中也鉴定到c i r c P L X N A1-m i R-214-C T N N B1信号[53]㊂综上,c i r c R N A可作为c e R N A参与调控脂肪细胞发育过程㊂2.3c i r c R N A作为c e R N A调控动物乳腺上皮细胞发育和乳合成不同乳产品中差异表达的R N A(d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d R N A s,D E R s)文库构建促进了对泌乳性状具有重要调控作用c i r c R N A的筛选[54],小尾寒羊泌乳高峰期和非泌乳期乳腺组织样本中鉴定到差异表达c i r c R N A,其中上调的有40个,下调的有1个,并从中预测到与乳腺发育相关的多个m i R N A结合位点[55]㊂夏季和冬季奶牛的血样及乳样中发现19个上调和19个下调的c i r c R N A[56]㊂研究报道c i r c006258-m i R-574-5p-E V I5L信号可促进山羊乳腺上皮细胞生长和乳合成[57]㊂c i r c E Z H2-m i R378b-L P L/C D36信号可促进牛乳腺上皮细胞的增殖,抑制其凋亡[58]㊂2.4c i r c R N A作为c e R N A调控家畜卵泡和胚胎发育m i R N A被广泛报道参与卵泡发育和闭锁调控[59],c i r c R N A作为m i R N A海绵在动物繁殖过程中也发挥着重要作用㊂利用R N A测序技术分析不同繁殖力山羊群体卵泡期和黄体期卵泡中c i r c R N A 的表达情况,发现56个m i R N A可以靶向192个D E R s,包括m i R-133家族(m i R-133a-3p和m i R-133b)㊁m i R-129-3p和m i R-21等对山羊的繁殖性状有重要影响的m i R N A[60]㊂在山羊子宫内膜基质细胞中,c i r c9110-m i R-100-5p-HO X A1信号可激活P I3K/A K T/m T O R和E R K1/2通路,促进子宫内膜基质细胞的增殖,有利于胚胎着床[61];而子宫内膜上皮细胞中可通过c i r c8073-m i R-34/m i R-34-C E P55信号激活R A S/R A F/M E K/E R K/P I3K/ A K T/m T O R通路抑制子宫内膜上皮细胞凋亡[62]㊂猪的卵巢颗粒细胞中可通过c i r c A N K H D1-m i R-27a-3p/m i R-142-5p-S F R P1和c i r c I N H A-m i R-10a-5p-C T G F通路促进颗粒细胞的增殖[63-64],而c i r c013267-m i R-113-T H B S1信号通路可促进鸭颗粒细胞的凋亡[65]㊂在健康猪卵泡中高表达的c i r c S-L C41A1,不仅可以通过c i r c S L C41A1/m i R-9820-5p/S R S F1途径促进卵泡颗粒细胞凋亡,通过生物信息学手段预测其还具有编码小肽的潜能[66]㊂另外体内试验证明,在猪卵丘细胞和卵母细胞中c i r-c A R M C4以发育阶段特异性大量动态表达,通过体内注射其干扰s i R N A导致仔猪染色体排列严重受损,并显著抑制早期胚胎发育[67]㊂3总结与展望对于非编码R N A调控网络c e R N A机制已作为一种较为成熟的信号传递途径,c i r c R N A作为新的分子海绵,其高度保守性和稳定性更有利于c e R N A信号在不同组织中传导㊂c i r c R N A中含有的多个M R E也可以实现c e R N A通路间的串扰,通过级联放大效应影响成百上千个c e R N A转录本的翻译㊂综上,c i r c R N A在畜禽肌肉发育㊁脂肪沉积等重要经济性状形成的分子机制研究中大量被发现,但c e R N A通路间信号串扰的定量关系在很大程度上是未知的㊂因此,利用分子生物学算法以及新一代测序技术定量确定c e R N A的影响因素如何调控信号的传导或许是有待深入的研究方向㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1] C E S A N A M,C A C C H I 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o s s-r e g u l a t e d i n p e r m i s s i v e m o l e c u l a re n v i r o n m e n t s[J].P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2013,110(18):7154-7159.[11] K I MU R A T,J I A N G S W,Y O S H I D A N,e t a l.I n t e r f e r o n-a l p h a c o m p e t i n g e n d o g e n o u s R N A n e t w o r ka n t a g o n i z e s m i c r o R N A-1270[J].C e l l M o l L i f e S c i,2015,72(14):2749-2761.[12] S T AMO U L A K A T O U E,P I N O L I P,C E R I S,e t a l.I m p a c t o f m u t a t i o n a l s i g n a t u r e s o n m i c r o R N A a n dt h e i r r e s p o n s e e l e m e n t s[C]ʊP r o c e e d i n g s o f t h eP a c i f i c S y m p o s i u m o n B i o c o m p u t i n g2020.F a i r m o n tO r c h i d:W o r l d S c i e n t i f i c P u b l i s h i n g,2020:250-261.[13] G A R C I A D M,B A E K D,S H I N C,e t a l.W e a k s e e d-p a i r i n g s t a b i l i t y a n d h i g h t a r g e t-s i t e a b u n d a n c ed e c r e a s e t h e p r o f i c i e n c y o f l s y-6a n d o t h e rm i c r o R N A s[J].N a t S t r u c t M o l B i o l,2011,18(10):1139-1146.[14] F I G L I U Z Z I M,MA R I N A R I E,D E MA R T I N O A.M i c r o R N A s a s a s e l e c t i v e c h a n n e l o f c o mm u n i c a t i o nb e t w e e nc o m p e t i n g R N A s:a s t e ad y-s t a te t h e o r y[J].B i o p h y s J,2013,104(5):1203-1213.[15] L I Y,Z H E N G Q P,B A O C Y,e t a l.C i r c u l a r R N A i se n r i c h e d a n d s t a b l e i n e x o s o m e s:A p r o m i s i n gb i o m a r k e r f o rc a n c e rd i a g n o s i s[J].Ce l l R e s,2015,25(8):981-984.[16] E B E R T M S,S HA R P P A.E m e r g i n g r o l e s f o rn a t u r a l m i c r o R N A s p o n g e s[J].C u r r B i o l,2010,20(19):R858-R861.[17] D E N Z L E R R,A G A RWA L V,S T E F A N O J,e t a l.A s s e s s i n g t h e c e R N A h y p o t h e s i s w i t h q u a n t i t a t i v em e a s u r e m e n t s o f m i R N A a n d t a r g e t a b u n d a n c e[J].M o l c e l l,2014,54(5):766-776.[18] B O S S O N A D,Z AMU D I O J R,S HA R P P A.E n d o g e n o u s m i R N A a n d t a r g e t c o n c e n t r a t i o n sd e t e r m i n e s u s c e p t i b i l i t y t o p o t e n t i a l c e R N Ac o m p e t i t i o n[J].M o l C e l l,2014,56(3):347-359.[19] Q I X L,Z HA N G D H,WU N,e t a l.C e R N A i nc a n c e r:P o s s i b l e f u n c t i o n s a nd c l i n i c a l i m p l i c a t i o n s[J].J M e d G e n e t,2015,52(10):710-718. [20] T A N C,L I U S,T A N S K,e t a l.P o l y m o r p h i s m s i nm i c r o R N A t a r g e t s i t e s o f f o r k h e a d b o x O g e n e s a r ea s s o c i a t e d w i t h h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].P L o SO n e,2015,10(3):e0119210.[21] G R I M S O N A,F A R H K K H,J OHN S T O N W K,e ta l.M i c r o R N A t a r g e t i n g s p e c i f i c i t y i n m a mm a l s:D e t e r m i n a n t s b e y o n d s e e d p a i r i n g[J].M o l C e l l,2007,27(1):91-105.[22] E B E R T M S,S HA R P P A.M i c r o R N A s p o n g e s:p r o g r e s s a n d p o s s i b i l i t i e s[J].R N A,2010,16(11):2043-2050.[23] R Y B A K-WO L F A,S T O T TM E I S T E R C,G L AŽA RP,e t a l.C i r c u l a r R N A s i n t h e m a mm a l i a n b r a i n a r eh i g h l y a b u n d a n t,c o n s e r v e d,a n d d y n a m i c a l l ye x p r e s s e d[J].M o l C e l l,2015,58(5):870-885.[24] HA N S E N T B,J E N S E N T I,C L A U S E N B H,e t a l.N a t u r a l R N A c i r c l e s f u n c t i o n a s e f f i c i e n t m i c r o R N As p o n g e s[J].N a t u r e,2013,495(7441):384-388. [25] Z HA N G P P,C HA O Z,Z HA N G R,e t a l.C i r c u l a rR N A r e g u l a t i o n o f m y o g e n e s i s[J].C e l l s,2019,8(8):885.[26] Z HO U Z Y,L I K Y,L I U J N,e t a l.E x p r e s s i o np r o f i l e a n a l y s i s t o i d e n t i f y c i r c u l a r R N A e x p r e s s i o ns i g n a t u r e s i n m u s c l e d e v e l o p m e n t o f W u'a n g o a tL o n g i s s i m u s d o r s i t i s s u e s[J].F r o n t V e t S c i,2022,9:833946.[27] L I U R L,L I U X X,B A I X J,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n a n dc h a r a c t e r i z a t i o n o f c i r c R N A i n L o n g i s s i m u sd o r s i o fd i f fe r e n t b r e e d s of c a t t l e[J].F r o n t G e n e t,2020,11:565085.[28] L I M,Z HA N G N,Z HA N G W F,e t a l.C o m p r e h e n s i v e a n a l y s i s o f d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e dc i r c R N A s a nd ce R N A r e g u l a t o r y n e t w o r k i n p o r c i n es k e l e t a l m u s c l e[J].B M C G e n o m i c s,2021,2202226期安宗麒等:c i r c R N A作为c e R N A调控畜禽重要经济性状的研究进展(1):320.[29] Q I A,R U W X,Y A N G H Y,e t a l.C i r c u l a r R N AA C T A1a c t s a s a s p o n g e f o r m i R-199a-5p a n d m i R-433t o r e g u l a t e b o v i n e m y o b l a s t d e v e l o p m e n t t h r o u g ht h e MA P3K11/MA P2k7/J N K p a t h w a y[J].J A g r i cF o o d C h e m,2022,70(10):3357-3373.[30] Z HA N G R M,P A N Y,Z O U C X,e t a l.C i r c U B E2Q2p r o m o t e s d i f f e r e n t i a t i o n o f c a t t l e m u s c l e s t e m c e l l sa n d i s a p o t e n t i a l r e g u l a t o r y m o l e c u l e o f s k e l e t a lm u s c l e d e v e l o p m e n t[J].B M C G e n o m i c s,2022,23(1):267.[31] L I H,Y A N G J M,W E I X F,e t a l.C i r c F U T10r e d u c e s p r o l i f e r a t i o n a n d f a c i l i t a t e s d i f f e r e n t i a t i o n o fm y o b l a s t s b y s p o n g i n g m i R-133a[J].J C e l l P h y s i o l,2018,233(6):4643-4651.[32] R U W X,Q I A,S H E N X M,e t a l.T h e c i r c u l a r R N Ac i r c C P E r e g u l a t e s m y o b l a s tde v e l o p m e n t b y s p o n g i n gm i R-138[J].J A n i m S c i B i o t e c h n o l,2021,12(1):102.[33] WA N G X G,C A O X K,D O N G D,e t a l.C i r c u l a rR N A T T N a c t s a s a m i R-432s p o n g e t o f a c i l i t a t ep r o l i f e r a t i o n a n d d i f f e r e n t i a t i o n o f m y o b l a s t s v i a t h eI G F2/P I3K/A K T s i g n a l i n g p a t h w a y[J].M o l T h e rN u c l e i c A c i d s,2019,18:966-980.[34] Y U E B L,WA N G J,R U W X,e t a l.T h e c i r c u l a rR N A c i r c HUW E1s p o n g e s t h e m i R-29b-A K T3a x i st o r e g u l a t e m y o b l a s t d e v e l o p m e n t[J].M o l T h e rN u c l e i c A c i d s,2020,19:1086-1097.[35] S H E N X M,T A N G J,R U W X,e t a l.C i r c I N S Rr e g u l a t e s f e t a l b o v i n e m u s c l e a n d f a t d e v e l o p m e n t[J].F r o n t C e l l D e v B i o l,2021,8:615638.[36] S H E N X M,Z HA N G X Y,R U W X,e t a l.c i r c I N S Rp r o m o t e s p r o l i f e r a t i o n a n d r e d u c e s a p o p t o s i s o fe m b r y o n i c m y o b l a s t s b y s p o n g i n g m i R-34a[J].M o lT h e r N u c l e i c A c i d s,2020,19:986-999. [37] O U Y A N G H J,C H E N X L,L I W M,e t a l.C i r c u l a rR N A c i r c S V I L p r o m o t e s m y o b l a s t p r o l i f e r a t i o n a n dd i f fe r e n t i a t i o n b y s p o n g i n g m i R-203i n c h i c k e n[J].F r o n tG e n e t,2018,9:172.[38] C H E N B,Y U J,G U O L J,e t a l.C i r c u l a r R N Ac i r c H I P K3p r o m o t e s t h e p r o l i f e r a t i o n a n dd i f fe r e n t i a t i o n of c h i c k e n m y o b l a s t c e l l s b y s p o ng i n gm i R-30a-3p[J].C e l l s,2019,8(2):177. [39] Z HA O J,Z HA O X Y,S H E N X X,e t a l.C i r c C C D C91r e g u l a t e s c h i c k e n s k e l e t a l m u s c l e d e v e l o p m e n t b ys p o n g i n g m i R-15f a m i l y v i a a c t i v a t i n g I G F1-P I3K/A K T s i g n a l i n g p a t h w a y[J].P o u l t S c i,2022,101(5):101803.[40] S H E N X M,T A N G J,J I A N G R,e t a l.C i r c R I L P L1p r o m o t e s m u s c l e p r o l i f e r a t i o n a n d d i f f e r e n t i a t i o n v i ab i n d i n g m i R-145t o ac t i v a t e I G F1R/P I3K/A K Tp a t h w a y[J].C e l l D e a t h D i s,2021,12(2):142. [41] C A I B L,MA M T,Z HO U Z,e t a l.C i r c P T P N4r e g u l a t e s m y o g e n e s i s v i a t h e m i R-499-3p/N AM P Ta x i s[J].J A n i m S c i B i o t e c h n o l,2022,13(1):2.[42] WA N G Z J,Z HA N G M,L I K,e t a l.C i r c MG Ad e p r e s s e s m y o b l a s t p r o l i f e r a t i o n a n d p r o m o t e sm y o t u b e f o r m a t i o n t h r o u g h m i R-144-5p/F A P s i g n a l[J].A n i m a l s(B a s e l),2022,12(7):873. [43] L I K,HU A N G W C,WA N G Z J,e t a l.C i r c T A F8r e g u l a t e s m y o b l a s t d e v e l o p m e n t a n d a s s o c i a t e dc a r c a s s t r a i t s i n c h i c k e n[J].F r o n t G e n e t,2022,12:743757.[44] K Y E I B,O D AM E E,L I L,e t a l.K n o c k d o w n o fC D R1a s d e c r e a s e s d i f f e r e n t i a t i o n o f g o a t s k e l e t a lm u s c l e s a t e l l i t e c e l l s v i a u p r e g u l a t i n g m i r-27a-3p t oi n h i b i t A N G P T1[J].G e n e s(B a s e l),2022,13(4):663.[45] Z H A N G Z,F A N Y,D E N G K,e t a l.C i r c u l a r R N Ac i r c U S P13s p o n g e s m i R-29c t o p r o m o t ed i f fe r e n t i a t i o na n d i n h ib i t a p o p t o s i s o f g o a t m y o b l a s t s b y t a r g e t i n g I G F1[J].F a s e b,2022,36(1):e22097.[46] C A O H G,L I U J M,D U T N,e t a l.C i r c u l a r R N As c r e e n i n g i d e n t i f i e s c i r c MY L K4a s a r e g u l a t o r o f f a s t/s l o w m y o f i b e r s i n p o r c i n e s k e l e t a l m u s c l e s[J].M o lG e n e t G e n o m i c s,2022,297(1):87-99.[47]J I N L,T A N G Q Z,HU S L,e t a l.A p i g b o d y m a pt r a n s c r i p t o m e r e v e a l s d i v e r s e t i s s u e p h y s i o l o g i e s a n de v o l u t i o n a r y d y n a m i c s of t r a n s c r i p t i o n[J].N a tC o mm u n,2021,12(1):3715.[48] HU A N G J P,Z HA O J H,Z H E N G Q Z,e t a l.C h a r a c t e r i z a t i o n o f c i r c u l a r R N A s i n C h i n e s e b u f f a l o(B u b a l u s b u b a l i s)a d i p o s e t i s s u e:A f o c u s o n c i r c u l a rR N A s i n v o l v e d i n f a t d e p o s i t i o n[J].A n i m a l s(B a s e l),2019,9(7):403.[49] WU J Y,Z HA N G S L,Y U E B L,e t a l.C i r c R N Ap r o f i l i n g r e v e a l s c i r c P P A Rγm o d u l a t e s a d i p o g e n i cd i f fe r e n t i a t i o n v i a s p o n g i n g m i R-92a-3p[J].J A g r i cF o o d C h e m,2022,70(22):6698-6708.[50] L I B J,H E Y,WU W J,e t a l.C i r c u l a r R N A p r o f i l i n gi d e n t i f i e s n o v e l c i r c P P A R A t h a t p r o m o t e si n t r a m u s c u l a r f a t d e p o s i t i o n i n p i g s[J].J A g r i c F o o dC h e m,2022,70(13):4123-4137.[51]J I A N G R,L I H,Y A N G J M,e t a l.C i r c R N A p r o f i l i n g1222畜牧兽医学报54卷r e v e a l s a n a b u n d a n t c i r c F U T10t h a t p r o m o t e sa d i p o c y t e p r o l i f e r a t i o n a n d i n h ib i t s a d i p oc y t ed i f fe r e n t i a t i o n v i a s p o n g i n g l e t-7[J].M o l T h e rN u c l e i c A c i d s,2020,20:491-501.[52] Z HA N G P P,HA N Q,S H E N G M X,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f c i r c u l a r R N A e x p r e s s i o n p r o f i l e s i nw h i t e a d i p o c y t e s a n d t h e i r r o l e s i n A d i p o g e n e s i s[J].F r o n t P h y s i o l,2021,12:728208.[53] WA N G L D,L I A N G W S,WA N G S S,e t a l.C i r c u l a rR N A e x p r e s s i o n p r o f i l i n g r e v e a l s t h a t c i r c-P L X N A1f u n c t i o n s i n d u c k a d i p o c y t e d i f f e r e n t 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环状RNA(circRNA)的研究进展
4 不同发育时期的研究显示大于90% 的circRNA 位于
3
头部；对人和小鼠的不同组织表达谱分析同样显
示circRNA 主要在脑组织表达，并且随着大脑的发
育，circRNA 表达水平逐渐上调。
4
参考文献
参考文献
[1]张蕾,张克明,方文捷,刘晓刚,郑方伟,潘炜华,廖万清.环状RNA在人类疾病中 的作用及研究进展[J].菌物学报,2019,38(08):1213-1222.
circBase数据库显示，多种组织和细胞系表达
circRNA，这些组织包括脑、嗅球、肺、肌肉和睾
丸等；细胞系包括A549、HepG2、HeLaS3、K562、 MCF-7、HEK293、H9 和H1 等。研究显示，神经
2
1
组织比其它组织更富含circRNA，并且circRNA 主
要定位于神经元突触和树突。对果蝇不同组织和
2
CircRNA 的形成
CircRNA 的主要类型
exon circRNA
EIciRNA
ciRNA
f-circRNA
rtcircRNA
CircRNA 的形成
根据基因结构注释信息，环状RNA 的来源主要有：(1)仅外显子来源的 环状RNA (exon circRNA)；(2)上下游外显子反向剪接且内含子保留形成的外 显子 内含子环状RNA (exon-intron circRNA, EIciRNA)；(3)仅内含子来源的 环状RNA (circular intronicRNA, ciRNA)；(4)融合基因来源的环状 RNA(fusion-circRNA, f-circRNA)；(5)聚合酶Ⅱ (Pol Ⅱ)的转录通读形成的通 读环状RNA(read-through circRNA, rt-circRNA)。尽管环状RNA的来源不同， 但主要是通过头对尾的反向剪接方式产生的，其形成受到顺式和反式作用元 件的调控，但对其生物形成机制的研究并不完善。目前报道的驱动环状RNA 形成的方式主要有：内含子配对驱动、RNA 结合蛋白(RBPs)驱动以及套索 驱动环化这3 种模型(图2)，除此之外，Pol Ⅱ的转录、剪接体的活性及Poly (A)的延伸等因素也会影响环状RNA 的形成。
环状RNA在卵巢癌中的研究新进展
环状RNA 在卵巢癌中的研究新进展刘艳，鲁鹏，候丽盈，李佩玲△【摘要】环状RNA （circular RNAs ，circRNA ）是具有多种特性和病理生理功能的非编码RNA 网络热点成员。
circRNA 在表观遗传、转录和转录后调控水平上发挥作用。
目前经过验证的涉及卵巢癌的内源性circRNA 数量持续增加，且多种circRNA 表达与卵巢癌的发生、侵袭和转移有关。
此外，circRNA 的异常表达也与卵巢癌的分期、肿瘤体积、分化和转移密切相关。
由于circRNA 高稳定性、高度保守并且具有组织特异性表达模式，其可能成为诊断卵巢癌的潜在标志物。
本文综述了卵巢癌相关circRNA 的研究，提出了其对卵巢癌发生的影响，及其作为诊断和预后生物标志物和作为卵巢癌治疗靶点的潜在价值，并且探讨了circRNA 对卵巢癌化疗药物耐药性的影响。
最后，讨论了卵巢癌相关circRNA 在临床上的潜力和未来研究方向。
【关键词】环状RNA ；卵巢肿瘤；生物标记；肿瘤；诊断；治疗New Research Progress of CircRNA in Ovarian Cancer LIU Yan,LU Peng,HOU Li -ying,LI Pei -ling.Department ofObstetrics and Gynecology,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,ChinaCorresponding author:LI Pei-ling,E-mail:******************【Abstract 】Circular RNAs(circRNA)are hotspot members of non -coding RNA networks,which have a variety ofcharacteristics and pathophysiological functions.CircRNA plays roles in epigenetic,transcriptional,and post -transcriptional regulation.At present,the number of validated endogenous circRNA involved in ovarian cancer continues increasing and many circRNA expressions are related to the occurrence,invasion and metastasis of ovarian cancer.In addition,the abnormal expression of circRNA is also closely related to the stage,volume of tumor,differentiation and metastasis of ovarian cancer.Because of their high stability,highly conserved,and tissue-specific expression patterns,circRNA may become potential markers of ovarian cancer for the diagnosis.This article reviews the current research reports of circRNA related to ovarian cancer,proposes its impact on the occurrence of ovarian cancer and its potential value as a diagnostic and prognostic biomarker and as a therapeutic target for ovarian cancer,and explores circRNA ′s impacts of chemotherapy resistance for ovarian cancer.Finally,the clinical potential and future research directions of circRNA related to ovarian cancer are discussed.【Keywords 】Circular RNAs ；Ovarian neoplasms ；Biomarkers ；tumor ；Diagnosis ；Therapy（J Int Obstet Gynecol ，2021,48：61-65）作者单位：150001哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科通信作者：李佩玲，E-mail ：******************△审校者·综述·卵巢癌占女性所有恶性肿瘤的2.5%，大多数浆液性卵巢癌发现时已经是Ⅲ期（51%）或Ⅳ期（29%）[1]，且多数在晚期被诊断时已经发现广泛的腹膜转移，因此5年生存率仅为30%[2]。
八月份circRNA研究进展汇总
八月份circRNA研究进展汇总声明刚刚过去的八月份里，circRNA研究可谓硕果累累，Science杂志报道了重磅级的circRNA研究论文，这是2000年以来circRNA研究领域首次问鼎该杂志，意义非凡。
2017年国家自然科学基金项目也传来捷报，总计多达176项circRNA研究相关的项目获得批准，既包括杰青，优青，重点项目等高水准的项目，也包括面上项目，青年基金和地区科学基金项目。
2017年circRNA的获批项目数量和质量均实现了巨大飞跃。
本次月份汇总时间从8月1日00点至8月31日20:00截止，主要通过PubMed，Google Scholar等平台检索。
详细如下：1. Science杂志发表重磅级circRNA研究论文8月10日，Science杂志在线发表了著名RNA研究学者，马克斯·德尔布吕克分子医学中心Nikolaus Rajewsky教授作为通讯作者的研究论文，介绍其发现的Cdr1as基因敲除小鼠模型中的重要发现[1]。
本文首次尝试构建了circRNA基因敲除小鼠模型。
通过合理设计，构建了彻底敲除全长CDR1as的小鼠模型，也因为所对应的互补链上CDR1基因恰好不在大脑中表达，这一敲除模型做到了单一因素敲除的效果，避免了其他因素带来的干扰。
基于前期的研究，CDR1as可竞争性结合miR-7，并且受到miR-671的调控。
作者从转录组到神经电生理检测，再到行为学研究，打通了CDR1as竞争性结合miR-7的分子模型在动物生理行为表型关系方面的通道，有效回到了该功能模型的生理意义问题[1]。
图1 敲除小鼠鉴定（来自[1]，排列稍有改动）2. circHIPK2参与调控自噬和内质网压力通路调控8月8日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，介绍发现circHIPK2通过靶向miR-124-2HG联合自噬及内质网应激调控星形胶质细胞活化作用[2]。
两篇综述带你全观circRNA的研究进展（二）
两篇综述带你全观circRNA的研究进展（二）上一篇综述型文献主要讲述了circRNA在过去几十年中的研究状态停滞的原因以及近几年爆发式增长的研究进展，集中描述了circRNA在生物合成途径以及潜在的生物学功能，本篇文献阅读将分享来自同一团队在2018年8月发表在Molecular Cell上的综述，文章题目为《The Biogenesis, Functions, and Challenges of Circular RNAs》，文章主要聚焦近几年的circRNA研究进展，逐一展开circRNA表达过程中所受的调控，同时概括最新发现的circRNA所发挥的功能。
文章链接：/10.1016/j.molcel.2018.06.034。
背景随着测序手段的不断发展，目前已报道超过10,000条circRNA，分别存在于多细胞动物，从蠕虫到果蝇到小鼠、猴子、人类，同时也包含大量的植物、真菌和单细胞生物。
最新的研究显示，circRNA的生物合成过程中的反向剪切受到经典的剪切体机制催化，并由内含子互补序列（intronic complementary sequences (ICSs)）和RNA结合蛋白（RNA binding proteins (RBPs）共同参与调控。
一些circRNA涉及神经元活动、先天免疫活动、细胞增殖以及多能性表达过程。
能够通过吸附功能miRNA、螯合蛋白、调节RNA聚合酶II (Pol II)转录及干扰mRNA前体加工过程来调控基因表达。
circRNA生物合成过程调控通常来说，在细胞中circRNA的稳定表达受到三个水平调控，除了上一篇提及的剪切体依赖的合成途径外还包含Pol II调控的转录途径以及circRNA的降解过程。
Pol II对circRNA转录的影响研究发现，能够转录circRNA的基因较non-circRNA基因的Pol II转录延伸率(ranscription elongation rate, TER)更高，且人为干扰TRE过程将影响circRNA的形成。
circRNA在心肌纤维化中的研究进展
circRNA在心肌纤维化中的研究进展作者：孙帅锋刘巍来源：《新医学》2020年第07期通信作者简介：刘巍，哈尔滨医科大学附属第四医院心血管内科主任医师、硕士研究生导师、教授、九三学社成员。
医学博士，生物学和病理学博士后。
曾赴美国Vermont大学留学。
自1998年起，从事心血管内科至今，擅长高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌炎、心肌病及心力衰竭、心律失常等的诊断和治疗。
国家自然科学基金委员会评议专家。
2012年起担任中国医师协会高血压专业委员会委员，2013年担任高血壓青年委员会常委，2016年担任中华医学会心力衰竭专业委员会青年委员会委员。
获得发明专利1项。
2006年获得教育部科技进步二等奖，2007年获得中华医学三等奖，2003年、2009年及2015年分别获得黑龙江省政府科技进步二等奖3次。
发表SCI论文十余篇，目前主持国家自然科学基金课题2项，黑龙江省留学归国基金1项，黑龙江省教育厅海外学人重点项目1项，中国博士后特别资助项目1项，省级课题多项。
【摘要】环状RNA（circRNA）是一类不能正常编码蛋白质的共价闭合环状RNA分子。
circRNA涉及许多正常的生理过程和疾病的发病机制。
越来越多的研究表明心肌纤维化的发生和发展与circRNA的调节密切相关。
该文总结当前关于circRNA生物起源和功能的认识，进一步强调circRNA在心肌纤维化中的最新进展和作为新型生物标志物、治疗靶标的潜力。
【关键词】环状RNA;心肌纤维化;生物标志物;治疗靶标【Abstract】 Circular RNA （circRNA） are a category of covalently closed circRNA molecules that normally do not encode proteins. circRNA are involved in many physiological processes as well as the pathogenesis of diseases. A growing number of studies have reported that the incidence and development of cardiac fibrosis is closely associated with the regulation of circRNA. This review summarizes the current understanding of circRNA biogenesis and function， highlighting the recent updates regarding the involvement of circRNA in cardiac fibrosis， and their potential as novel biomarkers and therapeutic targets.【Key words】 Circular RNA;Cardiac fibrosis;Biomarker;Therapeutic target心血管疾病仍然是全球主要的公众健康问题，并且是全世界高发病率、高病死率的首要病因之一[1]。
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套索驱动环化
CircRNA 研究进展
• 哈佛医学院 Salmena 等于 2011 年 7 月提出了着名的 ceRNA 调控假说。 该假说认为： ceRNA 的生物 学 功 能 是 通 过 miRNA 应 答 元 件 （ miRNAresponse element,MRE） 完成的，ceRNA 具有数量和种类不等的 MRE,可以竞争性地结合 miRNA,降低miRNA 对其靶标的抑制作用，也就是 miRNA 的海绵作用。
RNase R
CircRNA
• 分类标准：来源
exon circRNA 定位：细胞质
功能：miRNA海绵作用
CiRNA
形成来源
EIciRNAs
• 功能：circRNA顺式调控亲本基因的表达
一方面 circRNA可以与RNA结合蛋白相互结合影响亲本基因mRNA的表达。 另一方面，环状RNA形成过程中内含子间竞争性互补配对可以与线性RNA之间达成一种平衡，影响mRNA的表 达，甚至蛋白翻译。
丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus,HDV） 的核心包含有单股负链共价闭合 circRNA 分子，它编码的相 关蛋白 HDV 抗原（ hepatitis D virus antigen,HDAg） 在疾病发展中起到了重要的作用.
另外，研究者发现，人骨肉瘤细胞 U2OS 中，circRNA 具有翻译功能，尽管其翻译效率非常低. 但是， 随着越来越多核糖体分析数据的获得，circRNA 在其它细胞类型或物种中是否能被翻译是一个值得深入研 究的课题
• 2013年9月12日中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲组与计算生物所杨力组合作，在 《Molecular Cell》（IF:14.08）上发表 Circular Intronic Long Noncoding RNAs ；构成、细胞定位、成环机制、功能机理
• 2015年2月的《Nature Structural & Molecular Biology》（IF:13.30）中国科学技术大学单革实验室报导了其发现的一类新 型非编码RNA以及此类非编码RNA的功能机理 Exon-intron circular RNAs regulate transcription.“内含子配对驱动环化”（intron-pair-driven circularization）模型， 2.“套索驱动环化”（lariat-driven circularization）模型
plementary Sequence-Mediated Exon Circularization. Cell, September 18, 2014;DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.001
• 功能：海绵作用
miRNA海绵作用（miRNA sponge）：结合并封闭miRNA的调控作用，从而使其靶基因表达增强。
海绵作用来源
• 功能：编码蛋白质
大多数 circRNA 存在于胞质中,提示它们可以被装载到核糖体而被翻译成多肽。 与许多没有 5'帽和 3' 多聚（ A） 尾的线性 mRNA 相似，circRNA 也缺乏有效的翻译起始结构，但是一旦启动了一个内部核糖体 进入位点 （ internal ribosome entry site,IRES） ,两者都是可以被翻译的.
• 2013年Rajewsky教授曾在Nature上发表文章指出，circRNA具有microRNA海绵的作用，可以结合并抑制microRNA的活性， 进而调控microRNA靶标发挥作用。atural RNA circles function as efficient microRNA sponges.NatureYear published:(2013)DOI:doi:10.1038/nature11993
• 2012年第一篇环状RNA文章（Salzman，2012）发表，Salzman通过RNA-Seq方法首次报道了80个环状RNA。至此借助于 高通量测序技术，环状RNA(circular RNA)验明正身进入科研视界，送出了来自这一环状宇宙的第一份信函
• Jeck 等在人类成纤维细胞中检测出了高达 25000 多种的circRNA；而Memczak等通过RNA-seq 数据结合人白细胞数据库 鉴定出 1950种人类circRNA、1903种小鼠circRNA (其中81种与人类circRNA相同) 和724种线虫circRNA Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency.Nature.Year published:(2013)DOI:doi:10.1038/nature11928
circrna研究进展综述2017
CircRNA
circRNAs（Circular RNAs，环形RNA分子）是一类不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共价键形成环形结构的非编码RNA分子
circRNA 具体特征：
(1)circRNA由特殊的可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞 质中，但少部分内含子来源的circRNA则存在于核酸内，具有一 定的组织、时序和疾病特异性; (2)广泛存在于人体细胞中，有时甚至超过它们线性异构体的10倍 之多; (3)与传统的线型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA 分子呈封闭环状结构，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比线性 RNA更稳定; (4)具有高度保守性，部分具有快速的进化性改变; (5)大多数来源于外显子，少部分由内含子直接环化形成; (6)部分circRNA分子含miRNA应答元件(miRNAresponse element， MRE)，可充当竞争性内源RNA(competing endogenousRNA， ceRNA)，与miRNA结合，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而 解除miRNA对其靶基因的抑制作用，上调靶基因的表达水平; (7)可以翻译成蛋白质，但大部分是非编码RNA。