脑缺血再灌注损伤主要发病机制的研究进展
脑缺血再灌注损伤机制研究进展
脑缺血再灌注损伤机制研究进展一、概述脑缺血再灌注损伤（Cerebral IschemiaReperfusion Injury）是一个复杂且多因素参与的病理过程，涉及到多种细胞和分子机制的交互作用。
在脑缺血缺氧后恢复血液供应的过程中，缺血性脑组织不仅未能得到恢复，反而出现加重的损伤甚至坏死，这一现象引起了医学界的广泛关注。
近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究，许多新的分子靶点和治疗方法被发现，为临床防治提供了新的思路。
脑缺血再灌注损伤的主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。
当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。
这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。
同时，脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。
目前，针对脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。
一些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等被发现可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。
细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。
尽管已经取得了一定的研究进展，但脑缺血再灌注损伤的机制仍然存在许多未知领域需要探索。
未来，我们需要进一步深入研究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点，并针对这些靶点进行药物设计和发现。
同时，随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。
通过加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，我们有望促进研究成果的快速转化和应用，为临床防治脑缺血再灌注损伤提供更为有效的方法和手段。
1. 简述脑缺血再灌注损伤的定义和重要性脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理过程，它涉及到缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展引言缺血性脑卒中（ischemic stroke）是全球范围内主要的死亡和致残原因之一，其治疗方法和临床效果备受研究和关注。
缺血性脑卒中是由于脑血管病变或者血管阻塞等原因引起的脑部缺血所致。
脑缺血引起的急性神经缺血症状，如头痛、晕厥、恶心、呕吐等，常常让人无法忍受。
而脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展是当今医学领域的一个重要方向。
脑缺血再灌注损伤治疗脑缺血再灌注损伤治疗是一种旨在减轻脑部缺血再灌注损伤的治疗方法。
该治疗方法的目的是通过促进脑缺血再灌注损伤的恢复，以恢复脑部神经功能和避免脑部缺血再灌注综合征（I/R）的发生。
I/R综合征是指在施行缺血-再灌注过程中，由于缺血-再灌注所致的微循环障碍和氧化应激导致的一系列反应，导致了机体对缺血和再灌注的不适应性反应，进而引发了炎症反应和再灌注障碍等症状。
药物治疗现有的药物治疗方法包括抗氧化剂、钾通道开放剂、Ca2+通道拮抗剂、神经保护剂等，这些药物可通过不同途径来减轻脑缺血再灌注损伤。
抗氧化剂的作用是通过清除活性氧、控制炎症反应等方式来减轻脑缺血再灌注损伤。
经过大量的研究发现，抗氧化剂对于缓解脑缺血再灌注损伤、保护神经细胞，起到了积极的作用。
例如，红枣等抗氧化剂可通过增加神经细胞的氧化还原酶和清除自由基等方式来促进脑血液循环和再灌注损伤的恢复。
钾通道开放剂钾通道开放剂是一种可以改善脑血流、促进再灌注治疗的药物。
它通过促进细胞内K+流动和外流等方式来增加细胞内外的离子浓度，从而使神经细胞更容易形成充分的动作电位和充足的ATP供给，进而促进神经元再生和修复等疗效。
Ca2+通道拮抗剂Ca2+通道拮抗剂的作用是通过拮抗钙离子过度流入神经细胞，从而抑制过度的细胞凋亡、氧化应激等反应，改善神经细胞的代谢，减少神经细胞的死亡率。
例如，氨基依内酰胺等药物是一种常用的Ca2+通道拮抗剂，在临床治疗中被广泛应用。
神经保护剂神经保护剂是一种能够减少神经细胞受损程度、促进神经再生和修复等疗效的药物。
缺血再灌注损伤机制与保护综述
脑缺血再灌注损伤机制及医治进展西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004薛荣亮脑缺血一按时间恢复血液供给后，其功能不但未能恢复，却出现了加倍严重的脑性能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。
脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。
急性局灶性脑缺血引发的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前熟悉的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引发Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引发膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各类酶类，加重细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反映，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引发细胞坏死。
最近几年来熟悉到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出此刻缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀进程，称之为细胞凋亡(PCD)。
脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深切研究。
现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护办法简述如下：1．基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现转变，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反映基因转变等，这些基因的彼此作用最终决定了DND的发生。
2．兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引发的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。
脑梗死缺血／再灌注损伤机制的研究进展
脑梗死缺血／再灌注损伤机制的研究进展脑梗死是神经系统常见的多发病疾病之一，具有病死率、致残率高的特点，严重威胁患者的生命安全。
目前，脑缺血/再灌注损伤是急性脑梗死发生的主要原因，其机制较为复杂，研究显示主要与自由基过度形成、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、炎性反应等多种机制相关。
多种环节互相作用，进一步促进脑缺血/再灌注损伤后神经细胞损伤加重、脑梗死灶的形成。
由此，临床在早期治疗过程中，减轻脑梗死后缺血/再灌注损伤程度，可有效挽救或保护濒死脑组织，提高患者生存质量，改善脑梗死患者临床预后效果。
以下综述脑梗死缺血/再灌注损伤机制的研究进展，为临床治疗脑梗死提供一定的参考依据。
标签：脑梗死；缺血再灌注；损伤机制随着人们生活水平的不断提高，饮食结构、生活习惯发生了巨大变化，脑梗死发病率呈逐年上升趋势[1]。
脑梗死的发生不仅会影响患者的生存治疗，而且会增加家庭的巨大经济负担。
研究显示脑缺血发生后，血液恢复供应，其功能不但不能有效恢复，而且可能出现更严重的脑功能障碍，即所谓的缺血/再灌注损伤[2]。
因此，脑梗死导致的神经功能缺损和死亡机制中，缺血/再灌注损伤机制起着至关重要作用。
因此，临床尽早恢复脑缺血、缺血半暗带区的血供、挽救濒死的脑神经细胞是治疗脑梗死的核心。
为了降低脑梗死缺血/再灌注损伤对神经细胞的损害，有效保护神经细胞，本文作者对脑梗死缺血/再灌注损伤机制研究进展进行综述，为临床的早期治疗奠定基础。
现综述如下：1大脑对缺血缺氧敏感的原因脑组织会消耗全身20%～25%的氧气，是人体所有器官中每一单位重量代谢最高的器官[3]。
但是脑组织内糖和糖原的储备量却很低，因此大脑对血流供应减少极为敏感。
一般在缺血20 min即会发生不可逆性损伤。
与其他的脏器对比，大脑富含多元不饱和脂肪酸，而保护性抗氧剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平非常低，故对氧化应激损伤也同样敏感。
此外，缺血再灌注后会造成特定递质大量释放，例如谷氨酸盐、多巴胺，从而会导致神经元的钙超载和细胞毒性。
脑缺血再灌注损伤的病因学研究进展
血 性 脑 血 管 疾 病 的 死 亡 率 列 入 了前 ３位 ， 中在 日本 和 中国 其
已 居首 位 。因此 ． 入研 究 缺 血 性 脑 血 管 疾 病 的 病 因 学 机 制 ， 深 对 寻 找 治疗 缺 血 性 脑 血 管 疾 病 的 新 靶 点 并 开 发 相 应 的 治 疗
解 ， 致 细 胞 凋亡 。（ 离 子进 入 细 胞 与 钙 调 素（Ａ 结 合 ， 导 钙 Ｃ Ｍ）
接 间 隙 扩 大 ， 脑 屏 障 通 透 性 增 高 ， 生 加 重 血 管 源 性 脑 水 血 产 肿 （ 胞 内钙 离 子 超 载 ， 促 进 多 巴胺 释 放 。 巴胺 自身 具 细 可 多
１ 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 病 因 学 机 制 １１ 自由基 ． 白 由基 （ ｅ ａ ｉａ） 具 有 一 个 不 配 对 电 子 的 原 子 和 原 ｆ ｅ ｒｄｃ１ 是 ｒ
制 可 概 括 为 ： 自 由 基 产 生 过 量 能 引 起 脂 质 、 白 质 和 核 酸 ① 蛋
的 过 氧 化 ． 膜 结 构 遭 到 破 坏 、 白降 解 、 酸 主 链 断 裂 、 使 蛋 核 透
明质酸解 聚 、 细胞 崩 解 、 粒 体 变 性 ． 胞 发 生 不 可 逆 改 变 ， 线 细
有 神 经 毒 性 ； 代 谢 产 物 也 具 有 神 经 毒 性 ： 可 增 强 兴 奋 性 其 还 氨 基酸 的毒 性 ： 导神 经 元 凋亡 等 。 诱
１３ 兴奋 性 氨 基 酸 ．
子 团的 总 称 。脑 缺血 及 再 灌 注 状 态 下 自 由基 诱 导 的 脑 损 伤 机
自 Ｏ ｎｙ提 出兴 奋 毒 性 （ ｃｔｏ ｉ ｔ 作 用 的 概 念 以 来 ， ｌｅ ｅ ｉ ｔｘ ｉ ） ｘ ｏ ｃｙ
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展向军同济大学医学院，上海（200433）E-mail: Chelsea_JX@摘要：缺血性脑血管是现代社会致死致残的最主要疾病之一，其治疗原则及时恢复缺血区的血液再灌注，而随之而来的再灌注损伤又成为一大难题。
笔者对近年来脑缺血再灌注损伤的治疗研究综述如下。
关键词：脑缺血再灌注损伤；治疗；进展缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一，其治疗原则是及时的恢复缺血区的血液灌注。
然而在某些情况下缺血后再灌注不仅没有使组织功能恢复，反而使缺血所致的功能障碍和结构破坏进一步加重，这种现象即缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury），抑制再灌注损伤已成为缺血性中风治疗的重要环节。
近年来针对脑缺血再灌注损伤的治疗研究取得一定成果，现将其综述如下。
1．自由基研究自由基（free radical）是外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团和分子的总称，其化学性质极为活波，可与各种细胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏。
在脑缺血再灌注时，机体的自由基产生和清除系统遭到破坏，导致大量自由基的存在，造成脑组织损伤和功能障碍。
由于再灌注治疗窗十分短暂(仅1-3小时)，因此清除自由基应在再灌注前或者再灌注早期即开始。
自由基的清除主要靠自由基清除剂，包括酶性自由基清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、Prion蛋白（PrPc）等;低分子自由基清除剂，如维生素C、维生素E、谷胱甘肽等；其他如甘露醇、糖皮质激素等。
有研究表明，褪黑素（Melatonin MT）能够清除羟自由基、过氧亚氮阴离子、降低单线态氧毒性和自由基引起的脂质过氧化反应，是有效的自由基清除剂和间接抗氧化剂，具有较好的神经元保护作用[1-2]。
Cesario等[3]通过体内外实验观察发现，褪黑素的减轻脑缺血再灌注损伤作用，还与其对胶质细胞的保护作用有关，且胶质细胞对治疗比神经元更敏感。
脑缺血再灌注损伤机制与治疗现状
脑缺血再灌注损伤机制与治疗现状近年来，脑缺血再灌注损伤（CIRI）成为神经科学研究领域的热点之一。
在脑缺血的情况下，脑组织会因为血流减少而缺氧，导致神经细胞死亡。
然而，当血流重新恢复时，这种损伤往往会加剧，引发脑水肿、炎症反应和氧化应激等病理变化。
因此，了解脑缺血再灌注损伤的机制和治疗现状对于防治卒中和其他脑血管疾病具有重要意义。
脑缺血再灌注损伤的机制十分复杂，主要包括以下几个方面：氧化应激：当血流重新恢复时，大量氧分子与自由基产生，导致氧化应激反应。
这些自由基可攻击细胞膜和线粒体等细胞结构，引发细胞死亡。
细胞内钙离子超载：在脑缺血期间，细胞内钙离子水平上升。
当血流恢复时，由于钠-钙交换异常，钙离子水平会进一步升高，导致细胞死亡。
炎症反应：脑缺血再灌注后，炎症细胞会被激活，释放炎性因子，引发炎症反应。
这些炎性因子可导致神经细胞死亡和血脑屏障破坏。
凋亡和坏死：脑缺血再灌注后，神经细胞可发生凋亡和坏死。
这些细胞死亡过程可导致神经功能缺损和认知障碍。
目前，针对脑缺血再灌注损伤的治疗主要包括以下几个方面：溶栓治疗：通过使用溶栓药物，如尿激酶、组织型纤溶酶原激活物等，溶解血栓，恢复血流，减轻脑缺血再灌注损伤。
神经保护剂治疗：使用神经保护剂，如钙通道拮抗剂、抗氧化剂、抗炎药物等，保护神经细胞免受氧化应激、炎症反应等的损害。
低温治疗：通过降低体温来减少脑代谢和氧化应激反应，保护神经细胞。
低温治疗已在动物实验中显示出良好的疗效，但其在临床试验中的效果尚不明确。
细胞治疗：利用干细胞、免疫细胞等修复受损的神经细胞，或通过调节免疫反应减轻炎症反应。
细胞治疗为脑缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性，但尚处于研究阶段。
血管生成治疗：通过促进新血管形成，改善脑组织供血。
血管生成治疗包括血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成因子的应用。
这种治疗方法在动物实验中取得了显著成效，但仍需进一步的临床验证。
脑缺血再灌注损伤是卒中和脑血管疾病中一个重要的病理过程，其机制复杂，包括氧化应激、细胞内钙离子超载、炎症反应、凋亡和坏死等多个方面。
脑缺血-再灌注损伤的病理机制研究进展
脑 缺 血 一 灌 注损 伤 的病 理 机制 研究 进展 再
颜 玲
湖 北 民族 学 院 医学 院 （ 北 恩施 ４ ５０ ） 湖 ４ ００
【 关键词】 缺血一 脑 再灌注损伤 ； 病理机制 ； 综述 【 中图分类号】 一 ３ ； ７ ３ ３ Ｒ ３ ２ Ｒ ４ ． 【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编号】 ０ ８ ８ ６ （０ ０ ０ —０ ０ ０ １０ — １４ ２ １ ）４ ０ ８ — ３
缺 血性脑 中风是 目前严重威 胁人类 健康 的疾病
神经 系统 的兴奋性 神 经递 质 ， 要存 在 于 神经 末 梢 主 的突触 囊泡 ， 也可存 在 于 各种 神 经元 胞 体 以及胶 质 细胞 胞 质 ， Ａ 过 度兴 奋 ， ＥＡ 可产 生 神 经 毒 性 。Ｅ Ａ Ａ
引起 血脑屏 障受损 ， 加重脑 梗死 。④ 脑 缺血 时 ， 脑血
Ｋ 逸 出 ， Ｎ ｃ一 水 积 累 ， 而 ａ 、 ｌ和 导致 细胞 肿 胀 ， 透 渗
二信使 ， 细胞 的许 多 正 常生 理 活 动 中发挥 重 要作 在 用 。在脑缺血 性损伤 时 ，ａ Ｃ 泵功 能 降低 ， 同时 线粒
性 排 出活性 物 质 ， Ｇｕ Ａｐ Ｇ Ｂ 如 ｌ、 ｓ、 Ａ Ａ等 。② 突触 前 膜 上存在 高亲 和 力 Ｎ 赖 的膜 载 体 ， 脑组 织 缺 ａ依 在 血 时 ， 类 膜 载体 功 能 障 碍 ， 得 胞 外 Ｇｕ水 平 升 该 使 ｌ 高 。③ 在脑 组织 缺血 的早 期 ， 前所 述 Ｃ 通 道 的 如 ａ 激 活也可 导致 Ｇｕ向胞外 释 放 。④ 脑 组织 缺 血 时 ， ｌ 胞 内 ｃ 超载 也 可 激活 磷脂 酶 Ａ ， ａ ：损伤 膜 结 构 ， 使
Fas／FasL系统与脑缺血再灌注损伤相关性的研究进展
Fas／FasL系统与脑缺血再灌注损伤相关性的研究进展Fas/FasL系统在中枢神经系统中具有双向调节性：在未损伤的大脑内处于免疫抑制状态；在脑缺血再灌注发生后，以介导细胞凋亡、引发炎性反应的形式，致使脑组织坏死，因此，对Fas/FasL系统的进一步研究对治疗缺血性脑病有重要意义。
标签：Fas/FasL；脑缺血再灌注；细胞凋亡；炎性反应Fsa/FasL系统是人体自身耐受的参与者、细胞凋亡的诱导者、免疫应答的控制者[1-2]。
已有大量的证据证实Fas/FasL系统在大脑的发育、神经系统疾病的发病机制中扮演着重要的角色。
近年来，开展对脑缺血再灌注模型Fas/FasL系统介导细胞凋亡信号转导途径及促进炎症反应的研究取得了不少新进展，现综述如下。
1 Fas/FasL的分布及结构Fas是肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）/神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）受体家族中的重要成员。
1989年，由日本Yonehara等科学家发现，一个未知分子表达于髓样细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞表面并可以被单克隆抗体所识别，诱导人类的多种细胞系发生凋亡，这种未知分子被命名为Fas[3]。
在体内散布于各种组织细胞中，主要有胸腺细胞、外周活化T、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、成纤维细胞等。
其由319个氨基酸残基组合而成为相对分子质量约45kd的受体，分为胞浆区、胞外区和穿膜区三个区域。
在胞浆区内有一段氨基酸序列，高度同源于肿瘤坏死因子受体的胞浆区，诱发程序性细胞死亡，名为死亡域（death domain，DD），是Fas的天然配体与Fas抗原结合并介导细胞凋亡的部位。
在体内作为Fas的天然配体的FasL（Fas ligand）属于TNF家族[4]，与Fas 特异性结合。
1993年，由Suda等科学家从CTL杂交瘤衍生的细胞系PC60-d10S 细胞系中成功克隆。
主要表达于眼、大脑、睾丸、胎盘等组织。
脑缺血再灌注损伤及阿片类物质脑保护作用的研究进展
的多个丝氨酸／ 苏氨 酸残基 被 ＣＭ 等蛋 白激酶磷 化 ， ａ ＫＩ Ｉ 导致胞
外 Ｍ “ 对 受 体 的阻 滞 作 用 降 低 ， 启 更 容 易 ， Ｃ “ 内 流 增 加 ， ｇ 开 使 ａ
在麻醉过程 中麻 醉药物对脑缺 ｍ再灌注损伤的影 响 ， 尤其作
为围术期 的常用药 ， 阿片类镇痛药对于缺血性脑保护 的影响 已引
起 了极 大 的 关 注 ， 同时 也 进 行 了一 些 有 关 方 面 的研 究 ， 文 对 近 本 几 年 的这 两 方 面 的研 究进 展 作 一 简 要 综 述 。 １ 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 机 制
处 理 中 起重 要作 用 。
白质翻译的激酶 ， 使基因的翻译 能力丧失 。 研究表明 ， 细胞凋亡与脑缺 血性 损伤关 系密切 ， 血再 灌注 缺
最近研 究发现 ， Ｊ 阿片 ８ 受体激动剂预处理离体培养 的原代
皮质神经元 可激 活细胞 外调 节蛋 白激酶 （ Ｒ ， Ｅ Ｋ） 使其磷 酸化 增 多， 进而使 Ｂ ｌ ｃ 一２活性增 高 ， 消或抑 制 了致 死性 缺 血 低氧 期 抵 ／
脑缺Ｊ 可导致脑内高能磷酸物质快速消耗 ， 『 Ⅱ 不足 以维持细胞
内外的正常离子梯度 ， 导致 神经元与胶质 细胞全 面去极化 ； 易损 神经元 内谷氨酸盐释放 ， 过激活 Ｄ一天冬 氨酸 （ ＭＤ 受 体 ， 通 Ｎ Ａ）
从而使 电压依赖和谷氨酸盐调控的钙离子通道开放 ， 细胞 内钙超 载 ，ａ ｃ 增 加 可激 活 一 系 列瀑 布 样病 理 生 理 过 程 造 成组 织 损 伤…； 腺苷降解产物或 内质 网池 内 Ｃ ２ ａ 消耗可激 活一种 通过磷
后细胞凋亡介 导神经 细胞损伤坏死 ， 尤其 迟发性神 经元 死亡 。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
脑缺血再灌注损伤主要发病机制的研究进展脑血管疾病是一种严重危害人类身体健康的疾病，其具有死亡率、致残率高和难以预见的特点，一直受到国内外医学界的广泛关注[1]。
其中，缺血性脑损伤疾病占脑血管疾病的绝大部分，缺血后及时的恢复血流再灌注对于恢复缺血区脑组织血氧供应、维持受损脑组织的正常形态与功能具有重要的意义。
但当脑组织缺血时间较长时，再给予恢复血流再灌注的处理会进一步加重脑组织的损伤程度，此即为脑缺血再灌注损伤。
脑缺血再灌注损伤的发病机制是一个快速的级联反应,这个级联反应包括许多环节[2]。
主要环节有细胞内钙稳态失调、脑组织中氨基酸含量失稳态、自由基生成、炎症反应、凋亡基因激活及能量障碍等。
这些机制彼此重叠,相互联系,形成恶性循环,最终引起细胞凋亡或坏死，导致缺血区脑组织不可逆的损伤[3]。
脑缺血早期，由于阻断血流使相关脑区能量（葡萄糖、O2、ATP等）迅速耗尽而导致能量危机，大脑神经元内钙离子超载，氧自由基增多以及兴奋性氨基酸的过度释放，引发了细胞内的毒性反应，引起神经元的过度凋亡和一系列的炎症反应；长时间的脑缺血恢复再灌注后，存活的脑组织中过氧化物堆积，可加剧脑组织损伤，在缺血区可见坏死、凋亡的细胞并伴随明显的炎症症状，引起脑组织坏死，且坏死区域会随着时间和空间扩大，进一步加重脑损伤程度[4]：1.Ca2+超载与脑缺血再灌注损伤钙离子参与细胞膜电位和细胞内的生化反应过程,对于维持神经细胞的正常功能起到关键性的调节作用[5],钙离子在脑缺血再灌注损伤的作用主要包括:（1）脑缺血再灌注后，细胞内Na+/Ca2+交换蛋白迅速激活，Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+转入细胞内，造成细胞内Ca2+超载,触发线粒体摄取Ca2+,使Ca2+聚集在线粒体内,过量的Ca2+可抑制ATP合成,使能量生成障碍；（2）Ca2+活化能激活线粒体上的磷脂酶, 促进膜磷脂分解产生对细胞有毒害作用的游离脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，改变其通透性,引起线粒体膜损伤。
另外Ca2+还活化钙依赖蛋白酶, 使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶, 生成大量氧自由基，造成细胞不可逆的损伤[6,7]。
2.氧自由基生成与脑缺血再灌注损伤氧自由基能引起组织脂质过氧化和细胞内钙超负荷导致，主要表现为：急性缺血时脑细胞突然处于低氧、缺氧状态,能量供应不足，导致细胞ATP生成减少,线粒体及内质网质膜上Ca2+-ATP酶活性下降,使细胞内Ca2+平衡紊乱[8]；而脑血流再灌注后,原处于低氧缺氧状态的脑细胞的供氧突然增加,刺激细胞产生大量自由基消耗了多种抗氧化酶和抗氧化剂,如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和维生素E等，使脑组织抗氧化能力明显降低；同时脑组织中又富含易被自由基攻击的脂质，能进一步加重缺血区脑组织的损伤[9,10]。
另外，由于氧自由基的过量释放，使Ca2+的保留、摄取和释放的紊乱程度增加,亦能加速细胞损伤，自由基的这种链锁反应在脑缺血再灌注损伤中起重要作用。
3.兴奋性氨基酸与脑缺血再灌注损伤兴奋性氨基酸（EAA）是中枢神经系统中的兴奋性神经递质，其中谷氨酸(Glu)是兴奋性氨基酸中含量最多、分布最广的氨基酸，其发育早期阶段对组织具有神经营养作用，发育后期则表现为毒性作用[11]。
同时，中枢神经系统中还存在着以γ-氨基丁酸（GABA）为代表的一系列抑制性氨基酸（IAA），它能促进脑的活化性，对抗Glu对脑组织的毒性作用[12]。
生理条件下，高效能的谷氨酸摄取系统的存在使Glu维持在较低的水平，仅有少量作为兴奋性神经递质参与信号传递，使EAA和IAA含量保持在一个正常稳定的状态。
而在脑缺血时，Glu大量释放导致神经元兴奋、溃变和死亡，产生兴奋性毒性[13]。
主要表现在：（1）脑缺血后EAA含量增多，其神经毒性作用通过与N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体或非NMDA受体结合，引起Na+和Cl-进入胞内造成神经元损伤以及Ca2+内流使钙超载引起的细胞损伤[14]；（2）Glu能抑制细胞膜上的谷氨酸/胱氨酸转运体,胱氨酸在体内能还原成半胱氨酸(cys),cys是合成抗氧化物质谷胱甘肽(GSH)的原料,当胞外Glu过多时可抑制谷氨酸/胱氨酸转运体的功能,导致GSH合成减少,从而使细胞内氧自由基堆积对细胞产生毒性作用[15]。
（3）EAA含量的异常增多会破坏EAA与IAA的动态平衡，引起内环境状态紊乱，使GABA 抗Glu功能降低，加剧细胞毒性。
4.热休克蛋白与脑缺血再灌注损伤热休克蛋白（HSP）在脑缺血再灌注后，能够启动机体内源性保护机制，增强脑缺血耐受、毒耐受及氧化损伤耐受，是一种能提高细胞应激能力的保护性蛋白质。
HSP通过结合相应的蛋白质分子，发挥多种生理功能：HSP能对抗内源性损伤因子引起的毒性作用，保护脑细胞；清除细胞内异常蛋白，加速脑细胞损伤修复；抑制促凋亡蛋白，提高抗凋亡蛋白表达水平[16]。
具体表现为HSP能帮助氨基酸链折叠成正确的三维结构，清除无法正确折叠的变性蛋白及激活某些酶的作用以保护细胞生存和功能，参与细胞的修复。
HSP还能保护线粒体，抑制凋亡促凋亡因子细胞色素C释放,抑制促凋亡基因P53、Bax的表达及诱导抗凋亡基因Bcl-2的表达,阻断细胞凋亡[17]。
近年来对热休克蛋白70（HSP70）的研究越来越受到国内外医学界的重视，生理条件下HSP70的mRNA在脑内表达稳定；应激状态下，其他蛋白合成受到抑制，HSP70的表达在梗死灶周围神经元明显增多，而敲除HSP基因后，HSP表达下降，细胞凋亡增多[18,19]，提示HSP70能通过表达的升高来增强机体对抗外界刺激的应激能力。
5.线粒体功能障碍与脑缺血再灌注损伤脑缺血再灌注损伤期间，线粒体通透性转换通道（PTP）会发生明显的异常开放现象。
脑缺血再灌注后，细胞内钙超载、氧自由基和游离脂肪酸的大量生成以及EAA的过度释放均可引起PTP开放，造成线粒体能量合成障碍，继发引起一系列的神经元凋亡及坏死现象。
缺氧缺血情况下，线粒体DNA受损，线粒体正常功能受损，呼吸链复合物活性遭到破坏，使黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性复合物途径被过度利用，自由基生成增加，超过了细胞本身的清除能力，导致细胞凋亡及坏死[20,21]。
6.炎症反应与脑缺血再灌注损伤脑缺血及再灌注后，脑微血管内白细胞大量聚集引起由相关酶催化的多种炎症反应, 大量的炎性相关因子的释放导致脑微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质的积聚,造成脑不可逆的损伤，脑组织的这些病理性变化与脑缺血再灌注后继发的脑损害密切相关[22]，炎症反应的主要因子包括炎性细胞、炎性介质和炎症反应相关酶。
6.1炎性细胞代表性的炎症细胞主要包括白细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞：在脑缺血诱导的炎症反应中, 白细胞尤其是中性粒细胞和单核巨噬细胞的聚集、浸润是炎症反应发生的关键步骤。
白细胞会粘附于内皮细胞，并能穿过血管内皮、浸润到脑组织中，为后续脑内微血管梗阻、脑水肿及脑梗死创造条件[23]。
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中一种主要的免疫效应细胞，生理状态下，小胶质细胞能清除脑组织损坏的神经元，对脑有重要的保护作用。
但在脑缺血及再灌注后，小胶质细胞被过度激活，能释放大量促炎介质引起神经毒性作用[24]。
星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的非神经元细胞，起到在结构和营养上支持神经元的作用。
脑缺血再灌注时，星形胶质细胞会被过度激活而增值肥大，刺激释放Glu 造成兴奋性氨基酸毒性，同时也形成阻碍轴突再生的瘢痕并分泌大量炎性介质,参与脑缺血损伤诱导的炎症反应[25]。
6.2炎症介质6.2.1白细胞介素-1（IL-1）：包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是血浆和组织液中主要的分泌形式，也是脑组织中的主要形式。
CNS中的内皮细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞均可合成IL-1β[26]。
IL-1β可通过刺激内皮细胞表达白细胞黏附分子，使白细胞大量聚集于缺血脑组织，加重脑组织伤害[27]。
6.2.2白细胞介素-6（IL-6）：机体内多种细胞经IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）的诱导都可合成IL-6。
生理条件下，IL-6可促星形胶质细胞生长，促进神经因子释放，有明显的神经营养作用。
而脑缺血再灌注后高水平表达的IL-6，会对神经元产生明显的毒性作用[26,29]。
6.2.3白细胞介素-8（IL-8）：IL-8是中性粒细胞特异性聚集于炎症部位的重要趋化因子[28]，会促使中性粒细胞经过着边、捕捉、滚动、活化、黏附和移行等过程从血管到达炎症部位。
因中性粒细胞在炎症部位的聚集和活化是炎症反应的重要环节，故IL-8的大量表达也间接表明了炎症反应的发生和组织损伤程度的加剧[29]。
6.2.4 白细胞介素-10（IL-10）：IL-10能抑制巨噬细胞的抗原提呈功能，使其分泌TNF、IL-1和IL-6的能力降低，并能促进B细胞增殖、分化及抗体的产生，从而抑制脑缺血后炎症反应，减少脑缺血后神经元的坏死[30]。
有文献报道，通过中医头针疗法可以在一定范围内促进IL-10的表达，从而减轻急性脑缺血再灌注白细胞的浸润，起到保护神经的作用[31]。
6.2.5细胞黏附分子-1（ICAM-1）：ICAM-1介导的黏附过程在白细胞与内皮细胞之间的黏附及白细胞穿出血管壁过程中起重要作用[32]。
在脑缺血及再灌注期间，缺血区脑组织产生的炎性细胞因子诱导脑微血管内皮细胞表达多种黏附分子, 导致白细胞浸润到局部缺血脑组织造成脑损伤。
6.2.6肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：是由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，在病理条件下其表达会明显增多，而TNF-α分泌或合成的增加也脑缺血早期是脑梗塞形成的主要原因[33]。
其作用机制主要包括：（1）调节ICAM-1表达，引起炎症反应。
（2）经内皮细胞激活作用促成凝血状态和血管收缩。
（3）影响血管舒缩活性物质的表达[34]。
6.2.7血小板活化因子（PAF）：是迄今为止发现体内最强的血小板聚集剂，能够激活聚集中性粒细胞，增加血管壁通透性，促进TNF-α产生。
实验表明，在沙土鼠短暂性全脑缺血再灌注1h后，皮层、海马和丘脑区能检测到PAF的大量表达[35]。
6.3炎症反应相关酶6.3.1环氧合酶（COX-2）：是花生四烯酸代谢的限速酶，正常生理条件下含量低。
机体经脑缺血刺激后能迅速产生大量的COX-2，花生四烯酸活性增强，催化前列腺素合成参与炎症反应，导致血小板和中性粒细胞黏附于内皮细胞，促进血脑屏障开放[36]，进一步加重脑损伤。
6.3.2髓过氧化酶（MPO）：MPO是一种由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的白细胞酶，主要位于中性多形核白细胞颗粒中。
有研究证明，MPO表达与TNF-α表达呈正相关，其活性是评价中性粒细胞在组织中浸润程度的重要指标[37]。