ASCO 2020直肠癌放疗进展全新辅助治疗

ASCO 2020直肠癌放疗进展全新辅助治疗
2020ASCO会议在美国芝加哥顺利召开，多项全新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）模式的研究作为局部进展期直肠癌治疗的亮点在今年的会议中进行了报道，包括短程放疗加巩固化疗对比长程放化疗的RAPIDO研究（4006），诱导化疗对比巩固化疗观察器官保留率的OPRA研究（4008），以及三药化疗联合放化疗的PRODIGE 23研究（4007）。

对于局部进展期直肠癌，传统的新辅助治疗模式是在新辅助放化疗之后进行全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗，这种治疗模式较辅助放化疗能显著降低局部复发率，但并没有带来生存的获益，远处转移是其主要失败模式，这可能和术后辅助化疗开始晚、完成率较低相关。

此外，对于低位局部进展期直肠癌的患者，不能保肛带来的功能损失，影响了患者的生活质量。

全新辅助治疗（TNT）模式把辅助化疗前移到术前，提高化疗顺应性，理论上能降低远处转移，改善远期生存，同时术前治疗模式的叠加，追求最大化的肿瘤退缩，可争取更高的完全缓解率，提高患者器官保留的可能性。

今年ASCO的多项研究，就对TNT的疗效进行了报道。

一、RAPIDO研究—短程放疗加巩固化疗对比长程放化疗
该研究是一项欧洲多中心、III期RCT研究，入组的是MRI评估具有高危因素的局部进展期直肠癌，至少包括下列因素之一：cT4a/b,
cN2，肠壁外血管侵犯（EMVI+）, 直肠系膜筋膜侵犯（MRF+）或侧方淋巴结增大。

研究共入组了920例患者，随机分配到两组，试验组是5*5Gy短程放疗后进行6周期CAPOX或9周期FOLFOX4化疗后行TME手术，对照组是长程放化疗，同期给予卡培他滨单药，6-10周后手术，术后行辅助化疗。

研究的主要终点为疾病相关的治疗失败率（DrTF）。

在报道的结果中，两组治疗耐受性均较好，手术及术后并发症之间没有显著差异，短程放疗加化疗组的3年DrTF和远处转移率降低了7%左右，DrTF为23.9%，明显低于对照组的30.4%（P=0.019），远处转移率也更低（20.0% vs 26.8%，P=0.005），病理完全缓解率（pCR）在短程放疗加化疗组较对照组提高1倍（28.4% vs 14.3%，P<0.001），两组的局部复发率（8.7% vs 6.0%，P=0.09）、OS（89.1% vs 88.8%，P=0.59）之间无显著差异。

因此，RAPIDO研究中短程放疗加间隔期化疗的TNT治疗模式对于高危的局部进展期直肠癌能显著降低远处转移、疾病相关治疗失败率，增加pCR率，可能成为治疗的新选择。

二、OPRA研究—诱导化疗对比巩固化疗观察器官保留率
MSKCC发起了一系列关于直肠癌放化疗后观察等待的临床研究，OPRA是一项II期的多中心RCT研究。

该研究一共入组了324例局部进展期直肠癌患者，均按TNT模式进行治疗，随机分为诱导化疗组
和巩固化疗组，诱导化疗组首先进行8周期FOLFOX或6周期CAPOX 化疗，再行长程放化疗，放疗同期给予卡培他滨单药；巩固化疗组在长程放化疗以后再进行8周期FOLFOX或6周期CAPOX化疗。

患者在新辅助治疗后如果未达到临床完全缓解（cCR）则进行TME手术，如果达到cCR则进入等待观察。

该研究的主要研究终点为3年DFS，次要终点包括器官保留率, 无转移生存率（DMFS）等。

诱导组和巩固组两组的毒性反应间无显著差异，DFS（77% vs 78%，P=0.63）及DMFS（82% vs 84%，P=0.83）亦无显著差异。

值得注意的是，器官保留率在巩固组明显升高，TME-free的生存率在巩固组为59%，优于诱导组的43%（P=0.007）。

从OPRA研究的数据可以看出，以长程放化疗为基础的TNT治疗模式可以让半数患者在治疗后达到cCR，诱导化疗和巩固化疗对患者远处转移的控制上无明显差异，但是对于想争取观察等待的患者而言，放化疗后再行巩固化疗能让患者有更多机会达到cCR。

三、PRODIGE 23研究—三药化疗诱导在新辅助治疗中的探索
该研究是法国发起的多中心III期RCT研究，对照组是长程放化疗（CRT），放疗同期予以卡培他滨单药，TME术后进行12周期mFOLFOX6化疗；试验组是TNT模式，首先行6周期mFOLFIRINOX
化疗后再进行长程放化疗，放疗同期给予卡培他滨单药，TME术后进行6周期mFOLFOX6化疗。

该研究的主要研究终点为DFS。

pCR率在TNT组为27.8%，明显高于CRT组的12.1%（P<0.001），cCR+near cCR的比例在TNT组也更高（47.6% vs 31.8%，P=0.003）。

TNT组的3年DFS和DMFS均优于CRT组，分别为75.7% vs 68.5%（P=0.034），78.8% vs 71.7%（P=0.017）。

TNT组三药化疗的应用虽然带来了更多的血液学毒性，但整体耐受情况可。

综上，今年的ASCO会议中，上述三项研究结果的公布证实了TNT 模式设计之初期望探讨的问题：将辅助化疗前移至新辅助阶段，降低远处转移的发生，提高DFS，增加cCR率和肛门保留的机会。

尽管OS数据尚有待进一步随访，TNT治疗模式已经开启了局部进展期直肠癌治疗的新篇章，应成为局部进展期直肠癌治疗模式的新选择之一。