基于片断的药物设计精品PPT课件
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药物设计合成PPT课件
随着基因组学和精准医学的发展， 个性化医疗将成为新药研发的重要 方向，针对不同个体制定个性化的 治疗方案。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
药物设计的原理及方法[可修改版ppt]
![药物设计的原理及方法[可修改版ppt]](https://img.taocdn.com/s3/m/66e6bbf2482fb4daa48d4b88.png)
(Amentoflavone) 头尾相连
对称连接
不对称连接
双效作用药物是利用共生型设计法（Symbiotic Approach）设计的，该法有两种基本策略。
第一种策略
将两个不同的药效结构单元 结合在一起形成
第二种策略
将具有两种药理作用的化合物 作为先导化合物，再对其进行 结构优化，最终得到本质上的 双效药物
❖ 通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与 多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和 相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可 选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先 导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计 方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作 用较少。
❖ 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体 作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、 或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体 同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药 物，Dual-Acting Drug）。
OO S
H2N
Cl
OO S N H
利尿剂
H OH
N
O
NH
β-受 体 拮 抗 剂
Cl N
PAF拮 抗 剂
N CH3
O
H1受 体 拮 抗 剂
3、类型
❖ 利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在 体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促 作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的 药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物 动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分 子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物 （Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通 过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同 一种疾病的多个不同靶点的药物。
基于片断的药物设计课件
0.51 20 0.43 0.92
0.20 23 0.40 0.96
0.031 21 0.49 1.09
0.018 24 0.44 1.09
R-isomer, (31 nM)
S-isomer, (0.28μM)
片断生长: 周期蛋白依赖的激酶抑制剂
片断生长：蛋白激酶B(PKB)抑制剂先导物
优化结构要求化合物的配体效率保持在0.30 以上。
(Saxty G et al. J Med Chem 2007, 50: 2293)
基于PKB与苗头物的三维结合特征，发现在苯环对位的结合部位有负性基团和 较大的腔穴。 合成了含有碱性基团的化合物，活性提高，虽分子量增大，仍保持了LE值。 加入新的苯环，仍维持了相同的配体效率。
相邻差值 － 0.0232 0.0287 0.0318 0.0276 0.0282 0.0264 0.0245 0.0228 0.0195 0.0205 0.0178 0.0167 0.0152 0.0149 0.0131 0.0121 0.0113 0.0106 0.0097 0.0093
基于片断的药物设计： 方法的整合性
Bembenek SD et al. Drug Discov Today. 2009, 14: 278
契合质量
pIC50 配 体 效 率
非氢原子数 非氢原子数
当非氢原子低于20时，最大 亲和力与原子数成线性关系； 超过20后活性趋于不变或下 降。
若以非氢原子数与配体效率 作图，原子数在10～25的 化合物配体效率呈线性变化。
片断化合物库(约1000-2000个 化合物) 体外活性筛选 结构生物学：复合物X-线晶体 学或 NMR或MS 计算机分子设计辅助 药物设计和化学合成 活性评价 结构生物学或分子对接 构效分析 确定先导物
药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计
30
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
药物化学课件ppt
总结词：介绍新药开发的流程和策略，包括靶点发现与验证、先导化合物的筛选与合成、候选药物的选定与优化等。
总结词
介绍几个具有代表性的创新药物研发案例，包括治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等方面的药物。
要点一
要点二
详细描述
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的创新药物被研发出来。例如，针对癌症的治疗药物，如PD-1抑制剂、PARP抑制剂等，能够通过调节免疫系统或抑制肿瘤细胞生长等方式发挥抗癌作用。针对心血管疾病的治疗药物，如ACE抑制剂、ARBs等，能够降低血压、保护心脏和肾脏等器官。针对神经退行性疾病的治疗药物，如阿尔茨海默病药物等，能够改善认知功能和延缓疾病进展。这些创新药物的研发成功为人类健康事业做出了巨大贡献。
氧化还原反应
在酸或碱的催化下，醇与羧酸或其他含羧基的化合物反应，生成酯类化合物。
酯化反应
两个或多个分子之间发生反应，形成新的化学键，同时生成新的分子。
缩合反应
按照实验步骤进行操作，控制好反应温度、压力、浓度等条件。
实验操作
注意安全问题，如使用腐蚀性试剂时需佩戴防护眼镜和手套；注意环保问题，如废液的处理和回收；注意实验记录和报告的撰写，确保实验数据的真实性和完整性。
CHAPTER
06
药物化学的未来发展与挑战
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药物化学课件
药物化学概述药物分子的化学结构与性质药物合成的基本原理与技术药物设计与新药开发药物化学的应用与实践药物化学的未来发展与挑战
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目录
CHAPTER
01
药物化学概述
总结词
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性关系的科学。
基于性质的药物设计PPT课件
第37页/共99页
生物因素——组织器官特点
生物膜：血脑屏障、胎盘屏障、血管 壁
血液循环：速度、流量
第38页/共99页
生物因素——药物的蛋白结合
可逆： 氢键、范德华力、疏水键、离子键 不可逆：共价键
蛋白结合药物没有药理活性，因此药物药理作 用强弱取决于游离药物浓度。
药物和蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。 如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物 储存于药物——蛋白复合物中可能有较长的作用持 续时间。
加快；而在酸性尿液中，药物分子型比例加大，重吸收增多，排泄减慢。弱碱性药物 则相反。
（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减少；反之，增加.
第52页/共99页
肾小管的主动分泌
（一）弱酸性药物 阴离子转运 系统分泌，
（二）弱碱性药物 阳离子转 运系统分泌。
互不干扰， 互不影响载体， 消耗能量， 逆浓度， 竞争性，饱和性
第一节 概述
第1页/共99页
主要内容
1.1 药物 1.2 药物的体内过程 1.3 基于性质的药物设计
第2页/共99页
1.1 药物——具有治疗、诊断、预防
疾病，调节人体生理机能的化学品。
• 药物体外过程：制剂——溶解 • 药物体内过程：ADME
吸收（Absorption）； 分布（Distribution）； 代谢（Metabolism）； 排泄（Excretion）。
➢肾小管的分泌: 主动转运。可被竞争抑制。
第48页/共99页
第49页/共99页
肾小球的滤过作用
特点： 1. 肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速
度快;日滤过量180L. 2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋
白结合的或高分子药物; 3.滤过方式:单纯扩散。 滤过效率：滤过率（GFR)表示。
生物因素——组织器官特点
生物膜：血脑屏障、胎盘屏障、血管 壁
血液循环：速度、流量
第38页/共99页
生物因素——药物的蛋白结合
可逆： 氢键、范德华力、疏水键、离子键 不可逆：共价键
蛋白结合药物没有药理活性，因此药物药理作 用强弱取决于游离药物浓度。
药物和蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。 如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物 储存于药物——蛋白复合物中可能有较长的作用持 续时间。
加快；而在酸性尿液中，药物分子型比例加大，重吸收增多，排泄减慢。弱碱性药物 则相反。
（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减少；反之，增加.
第52页/共99页
肾小管的主动分泌
（一）弱酸性药物 阴离子转运 系统分泌，
（二）弱碱性药物 阳离子转 运系统分泌。
互不干扰， 互不影响载体， 消耗能量， 逆浓度， 竞争性，饱和性
第一节 概述
第1页/共99页
主要内容
1.1 药物 1.2 药物的体内过程 1.3 基于性质的药物设计
第2页/共99页
1.1 药物——具有治疗、诊断、预防
疾病，调节人体生理机能的化学品。
• 药物体外过程：制剂——溶解 • 药物体内过程：ADME
吸收（Absorption）； 分布（Distribution）； 代谢（Metabolism）； 排泄（Excretion）。
➢肾小管的分泌: 主动转运。可被竞争抑制。
第48页/共99页
第49页/共99页
肾小球的滤过作用
特点： 1. 肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速
度快;日滤过量180L. 2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋
白结合的或高分子药物; 3.滤过方式:单纯扩散。 滤过效率：滤过率（GFR)表示。
第二章基于靶点的药物设计ppt课件
肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功 能异常有密切关系。
36
1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过 度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿 病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基 因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
38
瘦素的作用
• ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结 合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成 分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其 生物学作用。
36
1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过 度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿 病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基 因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
38
瘦素的作用
• ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结 合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成 分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其 生物学作用。
经典的药物设计原理-前药软药挛药PPT培训课件
药物设计的重要性
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
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高通量筛选的不足
➢ 发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、 O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化 合物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。
➢ 化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难 度大。组合化学库尤甚。
➢ 分子量<160的含上述院子化合物数为107，筛选 的分子为103~104 个。发现苗头的几率高。
➢ 当非氢原子数在15个以内，结合能随原子数的增加而线 性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过15 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这 种现象归因为非热力学因素。
➢ Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。
配体效率(ligand efficiency, LE)
LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) ➢或将幂式展开：LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3) ➢配体的契合质量FQ按照如下计算：
FQ = LE/LE-Scale ➢FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。
➢ 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相 同，易有知识产权之纠葛。
片断及其特征
➢片断是比类药分子小的化合物，分子量或 非氢原子数低于类药性化合物。
➢化学结构比类药分子简单。 ➢片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈
现与靶标的结合信号。 ➢结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 ➢没有化学活泼的反应基团。
Bembenek SD et al. Drug Discov Today. 2009, 14: 278
➢ 分子大小影响物化和药代性质。 ➢ 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 ➢ 配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的
质量的参数，表征化合物的活性效率。 ➢ 系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结
合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的 指标。 ➢ 计30算0K方的法结：合首的先自是由将能复(Δ合G物) 。结合常数Kd转换为在温度
带电荷基团
极性基团
非极性基团
功能基 N+ PO2-4－ CO2－ CO OH 卤素 N O,S醚 C(sp3) C(sp2)
结合能* 11.5 10.0 8.2 3.4 2.5 1.3 1.2 1.1
0.8
0.7
* kcal/mol
➢带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极 性基团又强于非极性基团。
Congreve M et al. J Med Chem, 2008, 51: 3661
契合质 量
➢在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体效率却 变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过程的实际状 态。 ➢Reynolds等提出了配体的契合质量的概念(fit quality, FQ)， 以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效应。 ➢计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得到相应的 LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同，按如下定义：
问题的出现
➢ 以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法 评价活性活性。
➢ 苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hitto-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以 增加与靶标结合的机会和强度。
➢ 一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结 合的原子或基团(即药效团)。
➢ 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的 结构变换的余地小，导致投入-产出比低。
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数 先导物均值
分子量
2722
Clog P
1.9
非氢原子数 19
成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22
增量小
增量 42.0
0 0.3 0.5 3
FBDD的背景1
➢ Andrews分析了200个药物和抑制剂的结合常数与 结构的关系，得出了10 个常见功能基和原子对结合 能的贡献均值。
基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
2009-10-16
对靶标认识水平不同的药物分子设计
对 靶 标 有蛋白质晶体结构 的 认 识 只有药效团特征 程 度
只有相关蛋白质组
基于结构的设计 基于药效团的设计 有目标的化合物库
什么都不知道
多样性化合物库
化合物的多样性
From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
苗头和先导物的发现途径
➢ 天然活性物质 ➢ 基于结构的分子设计 ➢ 随机筛选 ➢ 虚拟筛选
Andrews P et al. Med. Chem.1984, 27, 1648
FBDD的背景2
➢ Kuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系 统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡 献。
ΔΔG结合 = ΔΔG复合物 －ΔΔG参比态 = －RTlnK
ΔG ＝-RT.lnKd = 1.37 pKd ➢ ΔG除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即
配体效率，用下式表示： LE = ΔG/N非氢原子
配体亲脂性效率
➢配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 物化性质和成药性程度的一个指标。
➢还可用配体-亲脂性效率指数(ligandlipophilicity efficiency, LLE)表征先导物和优 化的质量。LLE 的定义是 pIC50 (或pKi) cLogP (或 LogD)
Congreve M et al. Drug Discov Today. 2003, 8: 876。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 苗头物均值
分子量
174.1
氢键给体
1.7
氢键接受体 2.9
非氢原子数 12.8
先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5
增量 207.7
0 2.7 15.7