钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖简介

肖唐鑫① 刘 立② 强琚莉③ 王乐勇④
①②博士研究生 , ③博士 , ④教授 , 南京大学化学化工学院 , 南 京 210093
关键词 钯催化 偶联反应 诺贝尔化学奖
2010 年 10 月 6 日 , 瑞典皇家科学院宣布将 2010 年诺贝尔化学奖授予美国科学家 Richard F .Heck , 日本科学家 Ei-ichi Negishi 和 Akira Suzuki。 这三名科学家是因为在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究而获 奖 。它为化学家提供了一款精致的工具来合成复杂的有机分子 。 这一成果广泛应用于制药 、电子工业和先进材料等 领域 。 笔者对钯催化交叉偶联反应领域作了粗浅的介绍 , 以期起到抛砖引玉之作用 。
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1 早期研究
有机合成化学制 造出的这几 千万种新的 物质绝大 多数都是以碳原子为 主来构建的 。 为了制 备结构更复 杂 、功能更强大的新型材料 , 就要想办法通过各种化学 反应将碳原子连接在 一起 。 然而碳原子本 身是十分稳 定的 , 在化学反应中并不活 泼 , 所以就得想办法来激活 碳原子 , 让它 更容易 参与反 应并 与其 他碳 原子连 接起 来 ,逐步 形成 更 高层 次 的碳 基 骨架 。1912 年 , 法 国人 Grignard 因发明有机镁试剂(格 氏试剂)而 荣获诺贝尔 化学奖 , 可以说是碳基活化史上的第一个里程碑 。随着 时代的发展 , 人们对碳基的研究愈加深入 。在研究的前 期 ,要么无法活化碳基 , 化合物难于参加反应 ;要么使碳 原子过于活 跃 , 虽然 能有效 地制 造出 很多 简单的 有机 物 ,但要是合成复杂分子却有大量的副产物生成 。正如 大家所知 , 在有机合成操 作中提纯是一项繁琐的工 作 。 H eck , Negish i 和 Suzuki 等人 通过实验 发现 , 当 碳原子 和钯原子连接在一 起 , 会形成一种“ 温和” 的碳钯键 , 在 这里钯既活跃了碳基 , 又使 其不至于过于活泼 , 然后又 可以把别的碳原子吸引过来 , 这样使得两个碳原子距离 拉近 , 容易成 键而 偶联 起来 。在 这里 钯原 子就相 当于 “ 媒人”的作用 , 只需使用 催化剂就行 。 所以“ 钯催化交 叉偶联反应”就 是一款精致 的工具 , 让化学 家得以像艺 术家一样来雕刻和拼接类似积木的模块(小的基团), 构 筑令人叹为观 止的艺术品(有机复杂 分子)。 与此同时 还避免了过多不必要副产物的生成 。
N egish i 和 Suzuki 都是日本公民 。 Negishi 1935 年 出生 , 1963 年 从美 国宾 夕法 尼 亚大 学获 得 博 士学 位 , 1979 年起任教于美国普渡大学至今 。 他虽定居美国 , 但 仍保持日本国籍 。Suzuk i 于 1930 年 出生 , 1959 年 从日 本北海道大学获得博士学位 , 现为北海道大学名誉退休 教授 。 他二人都曾师 从著名 诺贝尔奖 获得者 ———普 渡
图 1 钯催化交叉偶联反应的主要类型
2 反应机理简介
一个有机化学反应被发现后 , 接下来最重要的工作 就是来探究它们的反应机理 , 搞清楚反应在微观层次上 的实质 , 以便更好地调控反应 。 H eck , Negish i 和 Suzuk i 当初各自发现新 的反应后更 是毫不例外地 花大工夫来 探究它们的 反应机 理 , 这可 以从 他们 的原 始文献 上获 知 。现在我们也扼要介绍一下 H eck 反应 、N egishi 反应 和 Suzuki 反应的机理 。
大学已故学 者 H .C .Brown 教授 , 所以 Suzuk i 也算是 Negis hi 的同门 师兄了 。 在 20 世纪 70 年代初 , N egish i 就着手研究偶联反应的一些温和试剂 , 从最初的有机锆 试剂和有机铝试剂到 后来的有机 锌试剂 。 现在所说的 Negis hi 反应就是有机锌 、锆 、铝等化合物在零价钯催化 下的芳基化 、烯基化反应[ 10-11] (图 1)。 目 前 , Negish i 仍 然活跃于科学研究的 最前沿 。 例如最近他 和他的学生 王光伟博士等在 J .Org .Chem .上以很长的篇幅报道了 钯催化下偶联反应研究的进展[ 12] 。Suzuki 于 1963 年至 1965 年在 Brown 的实验室做博士后的时候正是硼氢化 反应在 Brow n 的实验室被发现后几年 。 Brown 也正是 因为硼氢化反应而获得 1979 年的诺贝尔奖 。 在这种背 景下 , Suzuki 开始了大量有机硼 试剂的研究 , 在 20 世纪 70 年代末证明了有机硼化合物在碱性条件和钯催化下能 够与烯基卤和芳基卤偶 联[ 13-14] (图 1)。Suzuki 反应 的产 物也具有立体专一性 , 反应条件温和 , 醛 、酮 、酯 、羟 基等 官能团均不受影响 , 这正是 Suzuki 反应的优势所在 。
2010 年的诺贝尔化学奖揭晓后 , 很多专业人士对此 并不感到惊讶 , 认为这次的评选结果实乃众望所归 。 确 实如此 , 三位科学家 都已近耄耋之年 , 他们所做 的贡献 早已造福全球 , 按理早应摘取这个桂冠了 。 当瑞典皇家 科学院在 2010 年 10 月 6 日宣布将诺贝尔化学奖颁发给 美国 科 学 家 Richard F .H eck 和 日 本 科学 家 Ei-ich i Negishi ,A kira Suzuki 时 , Heck 所 说的一句话 ———这是 个圆满的结局 ———道出了所有人的心声 。 目前 , 钯催化 的交叉偶联反应 在全球的科研 、医药生产 、电子 工业和 先进材料等领域 都有广泛应用 。 以在 此领域有卓 越贡 献的科学家名 字命名的有 机反应对于 从事化学的 人来 说是耳熟能详的 , 如 H eck 反应 、N egishi 反应 、Suzuki 反 应 、Stille 反 应 、Kumada 反 应 、Sonogashira 反 应 以 及 H iyama 反应等等 。
2 .1 HeΒιβλιοθήκη k 反应 H eck 反应以有机钯配合物为催化剂得到具有立体
专一性的芳香代 烯烃(图 2)。 反应 物主 要是卤 代芳烃 · 333 ·
Brief Introduct ion of No bel P rize
(碘 、溴)与含有 α-吸电子基团的烯烃 。 该反应的催化剂 通常用 Pd(0), Pd(II)或含 Pd 的配合物(常用醋 酸钯和 三苯基膦)。 卤代烃首 先与 A 发生氧化加 成反应 , C-X 键的断裂与 Pd-C 和 Pd-X 键的形成 是同步进行的 。 氧 化加成反应是偶联反应中最常见的决速步骤 , 经过氧化 加成化合物 A 生成中间体 B , B 再经过配体 解离 , 得到 化合物 RPdLX 。 RPdLX 先与烯烃配位 , 然后再经烯烃 插入 , 配体配位 得到中间 体 C 。 中 间体 C 的 C-C 键 旋 转 , 得到其构象异构体 , 从而可以进行 β-消除反应 , 生成 化合物 D 和目标产物 ———烃基化的烯烃 。 在碱性(如三 乙胺)条件下 , 碱与化合物 D 生成具有催化活性 的零价 钯 , 完成整个催化循环反应 。
Brief Introduct ion of No bel P rize
doi :10.3969/ j .issn 0253-9608 .2010 .06.005
Chinese J ournal o f N ature V ol .32 N o .6
钯催化的交叉偶联反应 ———2010 年诺贝尔化学奖简介
众所周知 , 有机合成化学以其强大的生命力制造出 了几千万种新 的物质 , 并且这个数目仍在迅 速的膨胀 , 而有机合成化学的基础核心是新型 、高效有机合成方法 学的研究和发展 。 我们 从 21 世纪这 10 年 来三次与 有 机合成方法学 相关的诺贝 尔化学奖授 予情况可以 看出 这一领域的重要性 :2001 年 W .S .K nowles , R .Noyori 和 K .B .Sh arpless 因在发展催化不对称合成研究方面 获奖 ;2005 年 Y .Ch auvin , R .H .G rubbs 和 R .R . Sch rock 因在发展 烯烃 复分解 反应所 作出 的贡 献而 获 奖 ;最后 就是 2010 年的 钯催化 交叉偶 联反 应的获 奖 。 下面对钯催化交叉偶联反应的早期研究 、反应机理以及 发展应用等 做一 个粗浅 的介 绍 , 以期 达到 抛砖 引玉 之 作用 。
H eck 1931 年出生于美国麻省斯普林菲尔 德(Spri-
自 然 杂 志 第 32 卷第 6 期
诺贝尔奖简介
ngfield)。 1954 年在美国加州大学洛杉矶分校(UCLA) 获得博士学位 , 师从 Saul Winstein 教授 。 他现在是美国 特拉华大学名誉 退休教授 。 特拉华 大学自 2004 年起 , 以 H eck 的名字命名了一个教授席位以显示对他所取得 成就的尊重 。2006 年 , H eck 荣获 H .C .Brown 创新合 成方法研究奖 。 在这次获 奖的三名 科学家中 , H eck 是 最早着手研究钯催 化偶联反应的 。 20 世纪 60 年代末 , 他就开始致力 于在室温条 件下苯基钯 卤代物在烯 烃原 位上的加成反应 。 特别是在 1968 年 , H eck 在美国化学 会会志(J .A m .Chem .Soc .)上以唯一作者发表 一系列 连续论文[ 1-7] , 介绍了钯催 化下芳基 汞化合 物的偶联 反 应 。1971 年 , 日本化学家 Tsutomo Mizoroki 在 H eck 等 人的研究基础上 , 对 以往方法进行了改进 , 报道 了乙酸 钾作碱和氯化钯催化下 , 使用 毒性较低的 卤代芳烃(碘 苯)与苯乙烯偶联为二苯 乙烯的反应[ 8] 。 因此 H eck 反 应也称为 Mizoroki-H eck 反应 。不幸的是 , Mizoroki 因 癌症在 1980 年 就英年早逝 , 这 不得不说是 科学界的 一 大损失 , 令人无限惋惜 ! 1972 年 , Heck 对 Mizoroki 的反 应又 做了改 进 , 并 将成果 发表在当 年的 J .Org .Chem . 上[ 9] ,是为 “H eck 反应” 。具体来讲 , Heck 反应是由一个 不饱和卤代烃(或三氟甲磺酸酯)和一个烯烃在钯催化和 碱存在下生成取代烯烃的偶联反应(图 1),它是一种均相 催化反应 , 反应产物烯烃具有立体专一性 、产率高 , 是形 成碳 -碳键的一个非常好的方法 。 可以说 , Heck 反应的 出现是金属有机催化活 化碳基的又 一个里程碑 。 Heck 反应自 发 现 起 , 其 在有 机 合成 中 的 重要 性 逐 步增 长 。 1982 年 ,H eck 在 Organic Reactions 上仅用 45 页 , 便总结 了当时 H eck 反应 的应 用实例 。 但 到 2002 年 , 发表 在 Organic Reactions 上 , 仅与分 子内 H eck 反应相关 的文 章 , 就已达 377 页 。 现今 , H eck 反应是有机合成中构建 碳 -碳键的常用方法之一 , 也是日后发现众多钯催化反 应的基础 。 曾被 H eck 研究的一个以炔烃为底物的偶联 反应 , 1975 年被日本化学家 Sonogashira 详细研究 , 他向 反应液中加入亚铜盐以改进反应产率 , 取得较好的结果 。 这一偶联反应现称为 Sonogashira 偶联反应 , 亦是有机合 成重要技术之一 。在生物医学上 , 将荧光染料与 DNA 碱 基偶联 时用到 的正是 Sonogashira 偶联 反应 , 这 对自 动 DNA 测序和阐明人类基因组起到了重要的作用 。