超声联合微泡造影剂辅助肿瘤治疗的研究进展

用 。当一个足够高振 幅 的超声 信号在 液体 中传 播 时 ， 声诱 导 超
的空化 现象便 出现 了。受 到声 波 的影 响 ， 液体 中 的小气 泡会 经 历生 长、 振荡和破裂 的过 程。空化作用 分为 以下两 种形式 ： 低 在 声压 下 ， 微泡产生对称性 压缩和膨胀 ， 其直径 保持相对 恒定而 不
试图寻找既能准确 杀死肿 瘤 细胞 ， 又不 损伤 机体 本身 免疫力 的
一
目前 ， 声孔效应在加强 细胞 内药 物、 白以及基 因等其 他不 蛋
易通透 的治疗试剂作 用方 面已经显示 出巨大 的潜能 。因为超 声 在计量 、 定位 以及暴露时间方面可 以进行非侵人性 的控制 ， 声 故
种 更先进的治疗方法——靶 向治疗 。近来 研究表 明超声联 合
带的外源性基 因（ 目的基 因 ） 定持 久地表达 ， 即 稳 但其 携带量有 限、 费用 昂贵且 制备复杂 ， 最为重要 的是其安全性 目前 尚无法 控 制， 故其 临床应用 受 到极 大的 限制 。非 病毒 载体 如裸 质粒 、 脂质体等 的优点是免疫原性较低 ， 因其 转染效率较低 ， 但 在体 内 不 能高水平表达且缺乏靶 向性 ， 也不 能广 泛地 推广应用 ¨ 。微 泡造影剂作为一种新型 的基 因载体 ， 主要 特点是有效 性、 向 其 靶 性 、 全性 ， 安 既可 实现基 因的有效 转染 和定位释放 ， 能提高基 又
声暴露导致胞 内钙离子浓度 的改变可能 与超 声介导 的物 质运输 有关系 ， 比如心脏 内基 因转染 以及抗 癌药物转 运。然而 ， 之前 的 研究显示 了钙离 子的反应 是微 泡存 在下超声作用的结果 ， Ｋ — 而 ｕ ｍ Ｂ等 发现 了细胞 内钙离子 流出细胞 后可 以直 接与微泡相 互 Ｏ 作用 。Ｚ ｏ ｈｕ等 的研究则表 明 ， 细胞 外 的钙 离子 与细胞膜上 声 孔 的闭合有着 密切 的关 系。研 究越来 越深 入 ， 希望找 到细胞 膜 的声孔是否 与直 接激 活钙 离子有关 。Ｆｎ等” ａ 使用 了联合 成像
王 玉 申锷
一
胡 兵
ＥＦ Ｇ Ｐ减 少的原因并不是 由于细胞 死亡造 成的 ， 因为 Ｅ Ｇ Ｆ Ｐ的表
、
研 究 背 景
Байду номын сангаас
随着生存环境 的不 断恶化 以及人 类本 身 寿命 的延 长 ， 瘤 肿
早 巳衍变成威胁人类生命及生 存质量 的一把利 刃。对于肿瘤 的 治疗 ， 科学 家一 直在 不断 地探 索 中。 目前 ， 、 放 化疗俨 然 已经 成 为诸 多肿瘤 的首 选疗 法。其虽 能遏 制肿 瘤发 展 ， 同时也会 摧 但 毁一些非肿瘤组 织甚 至是 机体免 疫 系统 。所 以 ， 科学 家们一 直
微泡 造影剂可以辅助 多种 药物 分子 以及 目的基 因进 入 细胞 ， 增 强药物疗效及基 因表达水平 … 。故本文将 对超声 联合微泡 造影
孔对于活体定位 释放 制剂 方面是非 常合 适的选择 。虽然 近来 对 此领域 的研究越来 越 多 ， 是声 孔产生 后如何 发挥 生物学效 应 但 的具体过程 也仍就需 要进 一步被阐 明 Ｊ 。细胞 内钙离子是 一个 很重要 的第二信使 ， 它参与调控信号转 导 以及其他 胞 内过程 ， 超
技术去探索心肌 细胞 的声 孔 和钙离 子改变 的关 系 ， 果并没 有 结 发现二者有直接 的相 关性 。尽 管研究 结果 不 同， 但是 最关键 的
地方都是改变生物 学屏 障以及 细胞膜 的通 透性 ， 这样 才可 以越
过屏障 ， 药物顺利透过细胞膜 ， 使 进入胞 内发挥作用 。 ２ ．载基 因治疗 ： 目前应用于基 因转染 的载体 主要有病毒 载 体和非病毒载体 。虽然 病毒 载体 的转 染效 率高 ， 并且 能使所 携
发生 破裂 ， 此称 稳态 空化 ； 在高声 压下 ， 泡压缩 膨胀 呈不对 称 微
性 ， 终 可 发 生 破 裂 ， 称 瞬 态 空 化 ＿ 。 而影 响 声 空化 的 最 重 要 最 此 ２ Ｊ
的因素是 小而稳定 气 泡 的数 目及 可用 性 ， 这些 气泡 被称 为空化 核 。正 常人体 内不可 能有 如此 多 的小 气泡 ， 是科 学家们 发 明 于 了微 泡造 影剂 ， 人为地增 加了空化核 的数 目， 也大大增 强 了超声 的空 化作 用。但是 ， 空化 作用究 竟如 何影 响物 质转 运 的机 制 至 今仍 然无 法确定 ， 多研 究 表 明声孔 效应 是 “ 很 超声 增 强药 物 传 递 ” 超声基 因治疗 ” 和“ 的重要物理基础 Ｊ ３。 １９ ９ ７年 Ｂ ｏ等 首次发现含微泡 的中华 田鼠卵巢细胞悬 浮 ａ
达在超声 照射 ４ 明显恢 复。总体来说 ， 次试验首 次发现 ８ｈ后 这
了声孔介导 的胞 内分 子一过性 释放 出细胞。这种可控性 的释放 显示 了在细胞存 活的条 件下 ， 过细胞 膜从胞 质 中回采分 子 的 通 可能性 。试验 的结果 进一步证 实了声孔作用 导致 的一过 性小孔 形成 的假说 。
中华 Ｉ 医 师 杂志 （ 临床 电子 版 ）０２年 ５月 第 ６卷 第 ｌ ２１ Ｏ期
Ｃ ｉ Ｈｌｉｎ（ ｌ ｔ ｎｃＥ ｉｏ ） Ｍａ ５２ １ Ｖ０ ６ Ｎ ．０ ｈ Ｊｃ ｌｃ ｓ Ｅｅ ｒ ｉ ｄｔ ｎ ， ｙ１ ， ２， 】 ， ｏ １ ｎ ｉａ ｃｏ ｉ ０ ．
・
综 述 ・
超 声 联 合微 泡 造 影 剂辅 助 肿 瘤 治 疗 的研 究 进展
量， 其结果是组 织的 自身温度升高 ， 如高 能聚焦超声及 射频 消融 法 等 ；２ 机械效应 ， 由超声在介质 中传播反 射而产生 的 ， （） 是 它可 引起 机体 若干反应 ， 如超 声理疗 中的微按摩等 ； ３ 空化 效应 ， （） 是
指超 声 作 用 于 液 态 媒 质 时 所 引 发 的 一 种 特 有 的 物 理 现 象 。其 中 与超 声 介 导 物 质 胞 内 输 送 有 着 极 其 密 切 的 关 系 的 就 是 空 化 作
剂在治疗领域 中应用 以及其作 用机理加 以论述 。
二 、 究 现 状 研
１ ．作用机制 ： 超声 波的生物学效应 大致分为 ３种 ： １ 热 效 （） 应， 人体组织对超声 能量有 比较大 的吸收本领 ， 因此 当超声波 在
人体 组织中传播 的过 程 中 ， 能量 不 断地被 组织 吸收 而变成 热 其