无菌生产工艺
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
•模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
无菌药品生产工艺-验证
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。
－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素
－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素 清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
配制工艺设备与管道系统的清洁验证
运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度
01
02
洗涤与干热灭菌验证
工艺与设备验证确认
标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
01
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
02
玻璃瓶洗涤效果验证
03
工艺与设备验证确认
01
原理：使微生物氧化分解
02
除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
2
器械灭菌，湿热，干热灭菌
3
液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键在于过滤器完整性。
4
灭菌工艺确认
工艺与设备验证确认
去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸附等
无菌药品细菌内毒素控制
工艺与设备验证确认
洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
液体消毒剂灭菌 －室内地面、墙面、天棚、门窗 －设备、用具、操作台、桌椅表面 －设备搬入过程的消毒
无菌1万级区域灭菌方法
01
02
卫生管理系统的验证
气体消毒剂灭菌（无菌室内空间） －甲醛气体 －石碳酸与乳酸混合气体（1：1） －戊二醛气体 －气化双氧水 －臭氧 －紫外线
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。
无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。
验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。
验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。
在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。
验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。
实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。
在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。
如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。
最后，根据验证结果撰写验证报告。
验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。
无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。
通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。
fda无菌工艺生产指南
fda无菌工艺生产指南1. 引言1.1 概述在生物制药和医疗器械行业，为了确保产品的质量和安全性，无菌工艺生产是至关重要的环节。
无菌工艺生产是指通过采取适当措施以防止细菌和其他微生物的污染，从而达到无菌状态的生产过程。
美国食品药品监督管理局（FDA）作为全球权威的监管机构，对无菌工艺生产提供了一套完整的指南。
1.2 文章结构本文将首先介绍FDA无菌工艺生产指南的背景和重要性，然后详细介绍该指南所包含的各项要求和实施措施。
在此基础上，还将讨论无菌工艺生产的重要性，并说明遵循国际标准与规定的必要性。
最后，总结已有研究成果及观点，并对未来发展进行展望。
1.3 目的本文旨在全面介绍FDA无菌工艺生产指南并分析其对于保障产品质量、安全性以及遵循国际标准与规定的重要性。
通过深入理解这些指导原则，生物制药和医疗器械行业的从业人员将能够更好地掌握无菌工艺生产的要求和措施，进而提升产品质量和安全性，满足监管机构的要求。
2. FDA无菌工艺生产指南2.1 简介无菌工艺生产指南是美国食品药品监督管理局（FDA）为了确保医疗产品和制药过程的安全性和质量而制定的准则。
无菌工艺生产是一种在没有任何微生物污染的条件下进行产品加工和包装的方法。
该指南旨在提供针对无菌环境和设备要求、操作程序以及清洁消毒控制方面的详细指导。
2.2 标准要求FDA对无菌工艺生产提出了一系列严格的标准要求，以确保产品在整个制造过程中都处于无菌状态。
这些标准要求包括但不限于：- 清洁消毒程序：必须制定有效的清洁消毒程序，确保所有接触于产品、容器、设备和环境表面的杂质被充分去除或灭活。
- 设备验证：所有用于无菌工艺生产的设备都需要经过验证，以确认它们能够提供足够的杀灭微生物的能力，并且不会引入新的污染源。
- 环境控制：必须建立合适的环境控制系统，包括空气过滤和压力控制，以防止非无菌物质进入生产区域。
- 包装材料检测：所有用于包装的材料都需要经过严格的检测，以确保其没有微生物污染或释放出可能引起污染的物质。
无菌生产工艺验证的主要内容与方法PPT课件
一、前言 二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要 求 三、无菌生产工艺验证的内容与方法 四、无菌生产工艺的再验证 五、小结
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一、 前言
药品的风险取决于其给药途径
1类-注射剂（静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔，动脉内….） 2类-口服制剂 3类-局部给药
手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
过程中保证稳定
生物性能 微生物截留 -客户定制 -流速
-产量 -操作温度 -压力 -系统尺寸大小
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
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过滤器的选择
• 工艺特性 – 所要求的流量 – 所要求的压差 – 可使用的灭菌方法 – 过滤介质的寿命
• 过滤器结构 – 简式，平板式
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过滤器的选择
• 化学相容性 • 证明过滤介质不会把外来物质带进产品 • 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱的强度和完整性 • 测试包括：
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FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求
• 原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包 装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，药品申请 才会被批准
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
– CEDR负责资料的审核 – 地方药监负责现场检查
• 目的1：申报资料的真实性 • 目的2：GMP符合性检查
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3.1 原辅料的控制
• 无菌原料药
– 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则 进行
– 包装和运输应是考察重点
• 非无菌原料或辅料
• 尽可能降低微生物负荷- ＜50 CFU/g • 生产的洁净环境 • 设备与其他物料及人员 • 生产用水
无菌生产线工艺
一工艺流程1、工艺主线：水处理→调配→UHT→灌装→后工序2、水处理工艺：原水（自来水）→原水箱→原水泵→加药系统→多介质过滤器（或活性过滤器）→阻垢剂→保安过滤器（5μm）→高压站→反渗透装置→产品水箱3、蒸汽工艺：蒸汽总站→UHT加热过热水、调配供应热水罐、调配供应CIP、辅机系统、无菌间空调系统、过滤后作无菌罐灭菌及屏障保护4、冰水工艺：冰水制造→无菌间空调系统、无菌水生成系统、UHT（冷却水制冷、降温、脱气回香）、化糖系统→返回5、调配工艺：糖浆系统：化糖（60—70℃热水化糖）→过滤→冷排（糖水温度降低到30℃）→调配罐果浆系统：浓缩果汁稀释（10%）→过滤→调配辅料系统：化料（温度50—60℃，香精、色素不在该罐中化，直接加入调配罐）→过滤（胶不用过滤）→调配热水系统：纯净水→热水罐→蒸汽加热系统→热水罐→果浆、辅料系统使用冷水系统：纯净水→调配车间纯净水罐→调配车间使用CIP系统：酸/碱+纯净水→CIP酸碱罐→果浆、配料、辅料、糖浆系统及其管道→回收SIP系统：纯净水→SIP罐→果浆、配料、辅料、糖浆系统及其管道→回收6、UHT工艺：调配系统→原料平衡罐→一段预热（60℃）→脱气→均质→二段加热→过热水加热→保持杀菌→纯净水冷却→冰水冷却→无菌罐→灌装7、OA工艺：有回收系统的OA工艺：OA原液→OA罐→预杀菌、杀菌盘、盖杀菌→回收无回收系统的OA工艺：OA原液→OA罐→冲洗盘、灌装间自动COP系统、理瓶机8、无菌水工艺：纯净水→无菌水罐→冲洗盘、灌装间自动COP系统→回流（待机时候）9、无菌空气工艺：压缩空气→空气过滤器（0.2μm）→无菌罐、无菌平衡罐、理瓶机、盖杀菌间10、清洗工艺：COP→CIP→SIP11、空间杀菌工艺：使用ClO2对空间杀菌二药剂简单介绍TOP32：去除油腻、蛋白质、油烟污垢、具有优良的分散性能和乳化性能。
TOP52：去除酸溶性油污（水垢），去除脂肪、具有良好的过水性能。
无菌生产工艺质量控制要点
目录
物料 管理
洁净区 验证与 监控
培养基 模拟灌
装
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Contents Page
4
1
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产
人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目 标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计 并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特 性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包 括无菌检查）。
✓ 变更控制
✓ 再验证（通常为12个月进行一次）
传递窗两侧门 不能同时打开
1、传递窗外脱掉最外 层包装 2、消毒擦拭 3、传递窗内自净
消毒剂消毒效果需要进 行验证 转运过程需要进行验证
1、传递窗外脱掉第二层包装
2、消毒擦拭 3、传递窗内自净
1、A级区外的B 级背景下脱掉最
外层包装
2、消毒擦拭
3、放入A级区
判定方法：蒸汽快速平稳地渗入测试包， 使内部指示卡色条呈现均匀变色，符合 要求。
双扉湿热灭菌器——确认与验证项目
气密性实验（真空状态下泄漏试验） 用于验证在排除空气的过程中，渗入灭菌腔室的气体量不应干扰蒸 汽的渗透，并且在干燥过程不会受到二次污染。 一般的灭菌器自带气密性测试程序。 测试时自动运行该程序可获得测试数据和测试结果。
人是最大的污染源！
人员管理—基本要求
洁净区内的人数应当严加控制 定期培训 穿戴适宜的洁净工作服 正确的更衣和洗手 正确的洁净室操作行为 人员健康 外来人员管理
所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训。
所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该深刻理解偏离经 验证的规程可能对产品和病人带来的风险。
无菌生产工艺质量控制要点
无菌生产工艺质量控制要点1.环境控制：无菌生产过程中，对生产环境进行严格控制是关键。
建立和维持无菌区域，如洁净室，控制空气质量，减少微生物污染。
同时，对空气过滤系统进行有效管理和验证，确保系统的运行正常。
还要定期检查和清洁生产设备和工作区域，严禁杂物进入无菌区域。
2.培养基和媒介的无菌控制：应使用经验证的无菌培养基和媒介，并对其进行严格的质量控制，确保其无菌性。
在生产过程中，要注意避免培养基和媒介受到污染，如接触环境空气、人员或设备等。
3.原材料的无菌控制：原材料的无菌性是无菌生产工艺质量控制的重要方面。
对原材料进行严格的质量控制和检测，确保其无菌性。
原材料的存储和运输过程中，要注意防止污染和交叉污染。
4.设备的无菌控制：生产设备在使用前要进行合适的清洗和消毒，并对其进行验证。
同时，定期对设备进行保养和维护，确保其正常运行。
在使用过程中，要避免设备受到外部污染，如环境空气、人员等。
5.人员的无菌控制：生产环境中的人员是潜在的微生物污染源，应注意培训和教育人员，提高其无菌操作和卫生意识。
要求工作人员在无菌区域内进入前进行适当的换装和消毒，避免散发微生物。
6.清洁和消毒措施：对生产设备和工作区域进行定期清洁和消毒，以降低微生物污染的风险。
清洁和消毒措施要符合相关标准和规范，并进行验证确认。
7.质量控制的监测和验证：要建立相应的监测和验证体系，对无菌生产过程进行实时监测和验证。
包括对环境、设备、原料、产品和人员等进行微生物检测，并确保监测结果符合规定的标准。
8.无菌产品的包装和储存：无菌产品在包装和储存过程中也容易受到微生物污染。
要对包装材料进行验证，确保其对微生物的屏障性。
同时，对产品进行合适的贮存温度和湿度控制，避免微生物生长。
9.不合格品的处理：出现不合格品时，要采取适当的处理措施，包括隔离、追溯和破坏等。
对不合格品进行调查和分析，找出不合格的原因，并采取相应的纠正措施，以防止再次发生。
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核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面 直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品 的无菌度要求。(FDA/ISPE) A CRITICAL AREA is one in which the sterilized drug product, containers/closures or product contact surfaces are exposed to environmental conditions that must be designed to maintain product sterility. (FDA/ISPE)
2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE
7
如何确定无菌生产核心区？
How to define the Critical/Core Area?
产品流向 Product Flows 容器/包装物流向 Container/Closure Flow 操作人员 Operators 工艺设备 Process Equipment
<1 5 － －
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无菌生产区的气流组织、送风口和回（排）风口位置、相 对邻近区域的压差等均需经过合理设计
Air flow pattern, Location of air outlets, Air pressure differences
必须关注无菌生产区A级单向流的回风对B级环境气流的 影响
9
无菌冻干粉针工艺布置图 Typical Layout
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无菌冻干粉针生产人物流向分析
Operator and Material Flow for LYO Production
包装物流向 产品流向
瓶塞
原辅料
物料流向
成品 人员 人员
Cross contamination
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物料的控制 Material Controls
erials must be filtered
无菌物料暴露操作必须在A级保护下进行
Class A protection for the exposed operation of product
All the product/container/closures are pre-sterilized All the product-liquid must be sterile filtered No further sterilization required after filling and closing Microbe contamination must be avoided during the whole processing
4
无菌生产工艺的特点
Characteristics of Aseptic Process
在无菌生产工艺中，产品、容器、密封件等分别经过灭菌 后再进行灌装、封口，而液体产品则通过无菌过滤以去除微 生物。由于产品装入最终容器后不再作进一步的灭菌处理， 因此整个生产过程必须保证不被微生物所污染。
无菌区必须采用注射用水
Only the WFI allowed into aseptic area
环境消毒液必须采用注射用水配制，并经除菌过滤
Disinfectant must be prepared by WFI and be filtered before use
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进入无菌区的物料外包装必须彻底消毒
A proper sterilization of the product packaging is needed
人员流向 人员流向 包物流向 11
铝盖
冻干生产核心区示意 Typical Core Area of LYO Production
核心区 A
Critical area
无菌生产区 B Aseptic Area
核心区 A
Critical area
D
C
B
A
12
无菌生产区的风险控制
Risk Control of Aseptic Manufacturing Area
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物料所致的污染Material Contamination
物料本身未经过彻底灭菌/除菌处理
Materials not thoroughly sterilized/filtered
物料进出无菌生产区的传递过程
Pass way through aseptic area (in/out)
物料间的相互交叉污染
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空气的处理 Air Treatment
室外空气中含有大量的微粒和微生物
Large amount of particles and microbe in atmosphere
空气必须经高效过滤
Air must be filtered with HEPA filter
无菌生产区的空气洁净等级必须满足GMP的要求
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无菌生产工艺设计的关键
无菌生产核心区的确定
Critical Area/Core Area
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什么是无菌生产核心区?
What is Critical/Core Area
Aseptic – No Viable Microbe Exists
• 无菌药品 - 法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和 原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
-- 摘自中国GMP（2010年修订）
Aseptic Drug Product – The drug product which needs to be tested for their sterility by the legal standards, including aseptic formulation and APIs. -- From Chinese GMP(2010)
（摘自ISPE 无菌生产指南）
From ISPE Guideline of Sterile Manufacturing Facilities
8
例：无菌冻干粉针生产工艺 Typical LYO Process
无菌过滤
Sterile Filtration
原辅料
R.M.
称量
Weighing
配料
Liq. Prep.
常用于冻干粉针、粉针、无菌原料药的生产。
Normally used in manufacturing of freeze drying powders, aseptic powders and APIs
非最终灭菌工艺又称为无菌生产工艺。
This process is also called Aseptic Processing
The microbe standards of production area
表面微生物 洁净级别 浮游菌
cfu/m3
沉降菌
（φ90mm） cfu /4小时
接触碟
（φ55mm） cfu /碟 <1 5 25 50
5指手套
cfu /手套
A级 B级 C级 D级
<1 10 100 200
<1 5 50 100
2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE
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A级单向流罩回风位置的影响 - 顶回风
LF 顶回风 LF HEPA 气流短路
A B
Filling Room
上升气流
传统单向流罩顶回风，有气流上升和短路现象
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A级单向流罩回风位置的影响 - 下侧回风
Return Air
LF
HEPA
非最终灭菌工艺
Process without final sterilization
3
非最终灭菌工艺
Process without final sterilizing
适用于产品不耐高温，不能采用通常的热力学方法最后 进行灭菌以去除产品中的微生物。
For those product which are thermal-sensitive and the microbe in it can not be removed by thermal sterilization.
Return Air
Filling Room
侧下回风，B级气流全部顶送下回，无短路和上升气流现象
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粒子在线监控点Particle Monitoring
粒子监控点
Monitoring Point
粒子监控点
Monitoring Point
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物料的控制
Material Control
无菌区的物料 Materials in Sterile Area 原料、辅料 Raw and aux. materials 内包装材料（小瓶、胶塞）Packaging materials direct
2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE
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无菌生产风险类型
The type of risks in Aseptic Manufacturing Area
尘埃粒子污染
Particles Contamination
微生物污染
Microbe Contamination