肿瘤过继免疫细胞治疗靶抗原选择的新视野_魏枫
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展目录一、内容综述 (2)（一）研究背景介绍 (3)（二）研究意义阐述 (5)二、mTOR概述及其生物学功能 (6)（一）mTOR定义与分类 (7)（二）mTOR信号通路简介 (8)（三）mTOR在细胞生物学中的作用 (9)三、T细胞增殖与功能概述 (11)（一）T细胞定义与分类 (12)（二）T细胞增殖过程解析 (13)（三）T细胞功能简述 (14)四、mTOR对T细胞增殖与功能的调控机制 (15)（一）mTOR与T细胞增殖关系研究 (16)（二）mTOR对T细胞功能的影响分析 (17)（三）调控机制路径探讨 (19)五、mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展 (19)（一）国内外研究现状概述 (21)（二）最新研究成果展示与分析 (22)（三）研究热点及趋势预测 (24)六、基于mTOR调控的T细胞临床应用研究前景展望 (25)（一）免疫治疗领域应用前景分析 (27)（二）肿瘤免疫治疗方向探讨 (28)（三）临床应用挑战与对策建议 (29)七、实验设计与研究方法介绍 (30)（一）实验设计思路及方案选择依据说明 (31)（二）实验材料及试剂介绍与使用注意事项说明 (32)一、内容综述mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是一种广泛存在于真核生物中的蛋白，其在细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程中发挥着关键作用。
研究者们对mTOR调控T细胞增殖与功能的研究取得了重要进展。
本文将对mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展进行综述，以期为该领域的深入研究提供参考。
mTOR信号通路在T细胞的发育过程中起着重要作用。
mTOR信号通路参与了T细胞的分化、活化和迁移等过程。
mTORC1在Th17细胞的分化中具有重要作用，而mTORC2则参与了Th2细胞的分化。
mTOR 信号通路还与T细胞的免疫应答密切相关，如在抗原刺激后，mTOR 信号通路通过调节ILIL5等炎性因子的产生，促进T细胞的活化和增殖。
肿瘤相关中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展
肿瘤相关中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展①陈晓琳杨于权侯照远贾浩（上海交通大学基础医学院生物化学与分子细胞生物学系，上海市肿瘤微环境与炎症重点实验室，上海 200025）中图分类号R730.5 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）07-1519-06［摘要］肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是浸润在肿瘤细胞周围的免疫细胞，在调节肿瘤的生长和侵袭方面发挥重要作用。
在肿瘤微环境（TME）中TANs通过释放多种促炎、免疫调节和血管生成因子等，直接或间接地作用于肿瘤细胞来促进或抑制肿瘤的发生、进展和转移。
同时TME内的多种细胞因子和趋化因子以及其他细胞的旁分泌信号又会负调控TANs的极化。
TANs极化分为抗肿瘤的N1型和促肿瘤的N2型。
随着对机体免疫功能研究的不断深入，发现TANs的极化调控具有高度的重编程性，在肿瘤免疫逃逸和免疫治疗中都起着非常重要的作用。
靶向TANs极化的重编程开发肿瘤免疫治疗药物具有很强的可行性。
本文将对TANs在肿瘤免疫中的研究进展进行综述。
［关键词］中性粒细胞；肿瘤相关中性粒细胞；极化；肿瘤免疫；肿瘤微环境Role of tumor-associated neutrophils in tumor immunotherapyCHEN Xiaolin， YANG Yuquan， HOU Zhaoyuan， JIA Hao. Department of Biochemistry & Molecular Cellular Biology，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai Key Laboratory for Tumor Microenvironment and Inflammation， Shanghai 200025， China［Abstract］Tumor-associated neutrophils （TANs） are immune cells that infiltrate around tumor cells， which play an important role in regulating the growth and invasion of various tumors. In the tumor microenvironment （TME）， TANs act directly or indirectly on tumor cells to promote or inhibit tumorigenesis， progression and metastasis by releasing various pro-inflammatory， immunomodulatory and angiogenic factors. At the same time， multiple cytokines and chemokines within the TME， as well as paracrine signals from other cells， in turn， promote the polarization of TANs. Polarized TANs exist in two phenotypes， namely， anti-tumor N1 phenotype and pro-tumor N2 phenotype. With the continuous research on the immune function of the organism， it has been found that the polarization reg‐ulation of TANs is highly reprogrammable and plays a very important role in both tumor immune escape and immunotherapy. Targeting the reprogramming of TANs polarization to develop tumor immunotherapeutic drugs is highly feasible. In this paper， we will review the present work on the role of TANs in tumor immunity.［Key words］Neutrophils；Tumor-associated neutrophils；Polarization；Tumor immunity；Tumor microenvironment1 TANs的概述中性粒细胞是抵御各种细菌、病毒等各种入侵病原体的第一道防线，在激活和调节先天性和适应性免疫中发挥关键作用［1-2］。
乳腺癌组织中STING_和CD68_的表达及其临床意义
[收稿日期]2023-03-20 [修回日期]2023-09-04[基金项目]安徽省高校自然科学研究重点项目(KJ2019A1095)[作者简介]刘弘飞(1999-),男,硕士研究生.[通信作者]胡知齐,硕士,主任医师.E⁃mail:ahyxhzq@[文章编号]1000⁃2200(2024)03⁃0307⁃06㊃临床医学㊃乳腺癌组织中STING 和CD68的表达及其临床意义刘弘飞1,2,胡金龙2,彭俊斌2,胡知齐1,2(1.蚌埠医科大学研究生院,安徽蚌埠233030;2.安徽省第二人民医院普外科,安徽合肥230041)[摘要]目的:探讨干扰素基因刺激因子(STING)和CD68在乳腺癌组织中的表达及其临床意义㊂方法:采用免疫组织化学SP 法检测83例乳腺癌病人癌组织及其癌旁组织中STING 和CD68的表达情况,分析上述两种蛋白的表达与乳腺癌病人临床病理参数㊁临床预后之间的关系,并结合TGCA 数据库进行生物信息分析两种蛋白表达情况的相关性及其代表的cGAS⁃STING 信号通路于肿瘤相关巨噬细胞的相关性㊂结果:STING 蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率为24.1%(20/83),低于癌旁组织中的39.7%(33/83)(P <0.05),其表达情况与病人的HER⁃2阳性率㊁分子分型相关(P <0.05)㊂CD68蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率为69.8%(58/83),高于癌旁组织中的39.7%(33/83)(P <0.01),其表达情况与病人的分子分型㊁TNM 分期㊁淋巴结转移相关(P <0.05)㊂STING 蛋白表达水平与病人中位生存期相关,高表达组中位OS 为42个月(95%CI :34.263~49.458),STING 低表达组中位OS 为19个月(95%CI :17.614~24.683),差异有统计学意义(χ2=6.25,P <0.05)㊂结合生物信息分析,STING 蛋白表达水平与CD68表达水平呈正相关关系(Kappa =0.241,r =0.636,P <0.01)㊂乳腺癌中STING 表达水平与包括巨噬细胞在内的各种免疫细胞浸润密切相关,并且与巨噬细胞M1/M2极化标志物表达水平呈正相关关系㊂结论:乳腺癌病人癌组织中STING 蛋白表达降低,CD68蛋白表达升高,两者可能共同参与乳腺癌的进展,从cGAS⁃STING 信号通路活化可能有助于TAMs 浸润及极化,STING 激动剂有望成为TAMs 调控和增强免疫治疗响应性的有效手段㊂[关键词]乳腺肿瘤;肿瘤微环境;干扰素基因刺激因子;CD68[中图法分类号]R 392.31 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2024.03.006Expression and clinical significance of STING and CD68in breast cancer tissuesLIU Hongfei 1,2,HU Jinlong 2,PENG Junbin 2,HU Zhiqi 1,2(1.School of Graduate ,Bengbu Medical University ,Bengbu Anhui 233030;2.Department of General Surgery ,The Second People′s Hospital of Anhui ,Hefei Anhui 230041,China )[Abstract ]Objective :To investigate the expression and clinical significance of stimulator of interferon gene(STING)and CD68in breast cancer tissues.Methods :Immunohistochemical SP method was used to detect the expression levels of STING and CD68in cancer tissues and adjacent tissues of 83breast cancer patients.The relationship between the expression of two proteins and clinicopathological parameters,clinical prognosis of breast cancer patients were analyzed.The correlations of the expression between the two proteins,and between cGAS⁃STING signaling pathway and tumor⁃associated macrophages were analyzed using the biological information analysis ofTGCA database.Results :The positive expression rate of STING protein in breast cancer tissues was 24.1%(20/83),which was lower than that in adjacent tissue[39.7%(33/83),P <0.05],and correlated with the HER⁃2positive rate and molecular typing of patients(P <0.05).The positive expression rate of CD68in breast cancer tissues was 69.8%(58/83),which was higher than that in adjacent tissue [39.7%(33/83),P <0.05],and correlated with the TNM stage,lymph node metastasis and molecular typing of patients (P <0.05).The expression level of STING protein was correlated with the median survival of patients.The median OS in the high⁃expression group was 42months (95%CI :34.263-49.458),the median OS in the low⁃expression group was 19months (95%CI :17.614-24.683),and the difference of which was statistically significant (χ2=6.25,P <0.05).The results of biological information analysisshowed that the expression level of STING protein was positively correlated with the CD68expression level (Kappa =0.241,r =0.636,P <0.01).The expression level of STING in breast cancer was closely related to the infiltration of various immune cells,including macrophages,and positively correlated with the expression level of M1/M2polarization markers in macrophages.Conclusions :The expression of STING protein decreases,and the CD68protein increases in the cancer tissues of breast cancer patients,both of which maybe involved in the progression of breast cancer.Activation of the cGAS⁃STING signaling pathway may contribute to the infiltration andpolarization of TAMs,and STING agonists are expected to become an effective means to regulate TAMs and enhance the response to immunotherapy.[Key words]breast neoplasms;tumor microenvironment;stimulator of interferon gene;CD68 最新WHO全球癌症流行病学调查研究显示[1],乳腺癌已取代肺癌成为全球最高发的癌症,并且是导致女性病人癌症因素死亡人数最多的恶性肿瘤,需引起临床医生的高度重视㊂肿瘤微环境(TME)与乳腺癌发生㊁发展密切相关,其中,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)浸润是乳腺癌免疫微环境改变的重要组成部分,白细胞分化抗原分子68(CD68)被认为是TAMs活化㊁浸润的主要标志物之一,研究乳腺癌TAMs浸润情况及可能的调控手段,对于乳腺癌诊断和治疗具有积极意义[2]㊂干扰素基因刺激因子(STING)是cGAS⁃STING信号通路的核心调节分子,近年来,关于其在恶性肿瘤免疫微环境中发挥调节作用的相关研究报道越来越多,其表达与泛肿瘤预后及免疫治疗响应性密切相关[3]㊂因此, STING信号通路能够逐渐成为研发TME免疫调节剂的热门靶点[4]㊂目前,关于cGAS⁃STING信号通路是否参与调控乳腺癌TAMs浸润鲜有文献报道㊂因此,我们通过免疫组织化学(IHC)检测乳腺癌及其癌旁组织中cGAS⁃STING信号通路关键蛋白STING和TAMs主要标志物CD68的表达,分析这两种蛋白的表达与病人临床病理参数之间的关系,结合癌症基因组图谱(TCGA)数据库进行分析,探讨STING与CD68表达㊁巨噬细胞浸润相关性,为临床诊疗提供参考㊂现作报道㊂1 材料与方法1.1 材料 本研究用于IHC实验的主要试剂包括:无水乙醇㊁二甲苯㊁包埋石蜡㊁中性树脂,均购自中国国药集团;苏木素购自美国Sigma公司;anti⁃STING抗体㊁山羊抗兔二抗均购自美国CST公司;重组anti⁃CD68抗体购自英国Abcam公司㊂DAB辣根过氧化物酶显色试剂盒购自中国碧云天公司㊂1.2 方法 1.2.1 临床资料 收集2014年7月至2018年10月在安徽省第二人民医院普通外科住院接受乳腺癌改良根治术的乳腺癌病人的临床资料㊂纳入标准:经病理检查证实为乳腺癌者;能够获取完整的临床㊁病理㊁组织样本资料者㊂排除标准:资料不全者;合并其他恶性肿瘤者;术前行新辅助治疗者㊂经筛选,共入组83例,均为女性,年龄25~79岁,其中,参考NCCN乳腺癌指南[5],肿瘤TNM分期:Ⅰ期5例,Ⅱ期64例,Ⅲ期14例;分子分型:LuminaA型26例, LuminaB型34例,人表皮生长因子受体⁃2(HER⁃2)阳性8例,三阴性乳腺癌(TNBC)15例㊂所有入组病人均签署知情同意书,本研究经医院伦理委员会批准㊂1.2.2 IHC 采用SP法㊂常规进行包埋㊁脱蜡等工作并阻断过氧化物酶进行封闭;滴加经稀释的一抗(STING与CD68,稀释比例均为1∶1000),后于4℃湿性环境中孵育过夜㊂PBS冲洗㊁吸干后滴加HRP标记的山羊抗兔二抗,37℃孵育20min㊂再次PBS冲洗㊁吸干后滴加新鲜配制的DAB显色液㊂再进行复染㊁脱水㊁封片及拍照镜检㊂镜下见STING 蛋白和CD68蛋白在乳腺癌组织中主要定位于细胞质,呈棕黄色颗粒㊂1.2.3 IHC结果判定 IHC结果需综合着色深度和阳性细胞数比率来评价㊂着色深度评价标准如下:基本不着色,0分;黄色,1分;棕黄色,2分;棕褐色,3分㊂阳性细胞数比率评价标准如下:随机选取5个视野观察并记录阳性细胞数占总细胞数的比率,取其平均值,≤5%,0分;>5%~25%,1分;> 25%~50%,2分;>50%~75%,3分;>75%,4分;着色深度分数×阳性细胞数比率为最终得分,≥1为阳性,<1为阴性㊂1.2.4 随访资料 所有本组病人术后常规进行门诊随访,以病人术后出院日期为随访起始时间,截至本文投稿时间,随访2~5年不等㊂按STING表达水平进行分组,比较各组内生存指标差异㊂所关注生存指标为总生存期(OS),指从术后随访开始至因任何原因引起死亡的时间,对于失访者将最后一次随访时间计为死亡时间,按月计㊂1.2.5 生物信息学分析 为进一步研究cGAS⁃STING信号通路与TAMs浸润的关系,进行生物信息学分析㊂首先,通过TCGA数据库(https:// /)下载BRCA临床数据和相应的基因组mRNA芯片表达谱数据㊂然后,采用LI 等[6]在线数据处理系统(https://cistrome. shinyapps.io/timer/)进行STING表达与巨噬细胞浸润相关性等数据分析㊂1.3 统计学方法 采用χ2检验㊁t 检验和相关分析㊂2 结果2.1 乳腺癌组织及癌旁组织中STING 蛋白和CD68蛋白的表达情况 纳入本组研究的83例乳腺癌病人,其癌组织中STING 蛋白阳性表达为20例(20/83,24.1%),癌旁组织中为33例(33/83,39.7%),2组间阳性表达率差异有统计学意义(χ2=4.68,P <0.05),癌组织低于癌旁组织㊂癌组织中CD68阳性表达为58例(58/83,69.8%),癌旁组织中为32例(32/83,38.5%),2组间阳性表达率差异有统计学意义(χ2=16.41,P <0.01),癌组织高于癌旁组织(见图1)㊂2.2 乳腺癌组织中STING 蛋白和CD68蛋白表达与病人临床病理参数的关系 纳入本组研究的83例乳腺癌病人,其STING 蛋白阳性表达与其HER⁃2阳性率㊁Lumina 分型之间有相关性(P <0.05);与雌激素受体(ER)阳性率㊁孕激素受体(PR)阳性率㊁TNM 分期㊁淋巴结转移之间无相关性(P >0.05)㊂CD68蛋白阳性表达情况与其Lumina 分型㊁TNM 分期㊁淋巴结转移呈现显著相关关系(P <0.05);与ER 阳性率㊁PR 阳性率㊁HER⁃2阳性率之间无相关性(P >0.05)(见表1)㊂2.3 乳腺癌组织中STING 蛋白和CD68蛋白表达情况的相关性分析 应用Kappa 一致性检验对本组数据进行分析,其结果显示,本组研究资料中,STING 蛋白与CD68蛋白的表达呈正相关关系(Kappa =0.241,P <0.01)㊂应用TIMER 在线数据库针对TGCA 数据库进行分析,STING 蛋白与CD68蛋白的表达呈明显正相关关系(r =0.636,P <0.01)㊂2.4 STING 蛋白表达与乳腺癌TME 免疫细胞浸润及巨噬细胞标志物的关系 应用TIMER 在线数据库针对TGCA 数据库进行分析㊂STING 表达与乳腺癌及其各亚型的免疫微环境中巨噬细胞㊁B 细胞㊁CD4+T 淋巴细胞㊁CD8+T 淋巴细胞㊁树突状细胞浸润情况普遍具有正相关性,说明cGAS 信号通路深度参与乳腺癌免疫微环境调控㊂其中,TGCA 乳腺癌整体队列(1095例)STING 表达水平与巨噬细胞浸润呈正相关关系(P <0.01);各分子亚型中,LuminaA +B 型乳腺癌病人,STING 表达水平与巨噬细胞浸润呈正相关关系(P <0.05),TNBC 病人STING 表达水平与巨噬细胞浸润呈正相关关系(P <0.01),HER⁃2阳性病人STING 表达水平与巨噬细胞浸润呈无明显相关性(P >0.05)(见表2)㊂表1 乳腺癌病人临床病理参数与STING ㊁CD68蛋白阳性表达之间的关系(n ) 临床病理参数STING 阳性 阴性 χ2PCD68 阳性 阴性 χ2P年龄/岁 M (P 25,P 75)47(34,60)48(38,58)0.47△>0.0546(37,56)48(36,60)0.57△>0.05ER 阳性 阴性9113726 1.16>0.0523351312 1.08>0.05PR 阳性 阴性101033300.03>0.0533251015 1.99>0.05HER⁃2 阳性 阴性41638259.87<0.01273115101.25>0.05续表1临床病理参数STING 阳性 阴性 χ2PCD68 阳性 阴性 χ2PLumina 分型 LuminaA 型1251214 LuminaB 型 HER⁃2阳性型13121712.83<0.012856311.63<0.01TNBC 型510132TNM 分期 Ⅰ期2314 Ⅱ期14500.94>0.0547177.93<0.05 Ⅲ期410122淋巴结转移 有 无13732250.48>0.0536229164.78<0.05 △示u c 值 表2 STING 蛋白表达与乳腺癌TME 免疫细胞浸润间的相关系数(TIMER 分析)免疫细胞BRCA CorBRCA⁃Basal CorBRCA⁃Her2CorBRCA⁃Luminal Cor肿瘤纯度0.398**-0.500**-0.395**0.385**巨噬细胞0.306**0.308**0.0760.342**B 细胞0.160**0.359**0.288*0.201**CD8+T 细胞0.325**0.435**0.2440.340**CD4+T 细胞0.419**0.506**0.2090.389**中性粒细胞0.414**0.499**0.1600.488**树突状细胞0.405**0.582**0.2630.435**样本量(n )109519182787 *P <0.05,**P <0.01㊂STING 蛋白的Gene Symbol 为TMEM173 再进一步分析STING 表达与乳腺癌中巨噬细胞亚型浸润的相关性,采用巨噬细胞标志物进行分类,TAMs 以CD68㊁CCL2㊁IL10标识,M1型巨噬细胞以NOS2㊁IRF5㊁PTGS2标识㊁M2型巨噬细胞以CD163㊁VSIG4㊁MS4A4A 标识,分别比较STING 表达与各标志物的相关性㊂TGCA 数据库整体乳腺癌队列,STING 表达与各标志物呈正相关关系(P <0.05),LuminaA +B 型乳腺癌病人,STING 表达与各标志物呈正相关关系(P <0.05),TNBC 病人㊁HER⁃2阳性病人,STING 表达与各标志物无明显相关性(见表3)㊂2.5 病人随访情况 对83例乳腺癌病人术后进行密切随访,所有病人失访2例,存活53例,死亡28例,其中因乳腺癌死亡25例;复发46,未复发37例㊂全组病人中位OS 为25.5个月,其中,STING 高表达组中位OS 为42个月(95%CI :34.263~49.458),STING 低表达组中位OS 为19个月(95%CI :17.614~23.683)㊂2组间差异有统计学意义(χ2=6.25,P <0.05)㊂ 表3 STING 蛋白表达与乳腺癌TME 中各类巨噬细胞标志物的相关系数(r )巨噬细胞亚型分子标志物整体队列CorLumina 队列CorHER⁃2队列CorTNBC 队列CorTAMsCCL20.336**0.381**0.2120.573**CD680.438**0.408**0.352**0.691**IL100.406**0.365**0.329**0.604**M1NOS20.185**0.221**0.237**0.089IRF50.391**0.324**0.476**0.580**PTGS20.291**0.368**0.1670.108M2CD1630.382**0.357**0.325**0.638**VSIG40.382**0.359**0.2310.567**MS4A4A 0.401**0.331**0.306*0.617** *P <0.05,**P <0.013 讨论 乳腺癌是女性最常见和最容易导致癌症相关死亡的恶性肿瘤之一[1],国内外临床诊疗指南对于乳腺癌病人进行TNM 分期和分子分型有助于其整体治疗方案的选择和预后的判断[5,7]㊂但是在实际临床工作过程中却存在一定的局限性,特别是随着以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的肿瘤免疫治疗的发现和兴起,为调节机体免疫功能正常化,能够更加准确地进行免疫微环境分类以及如何研发新的治疗方法提高免疫治疗效果将会是新的难题[8]㊂TME 与恶性肿瘤免疫分型及ICIs 响应性密切相关,检测及评估TME 有助于指导病人进行恶性肿瘤的精准治疗[9]㊂TAMs 是TME 重要的组成部分,一般以CD68为重要的标志物,其表达与乳腺癌等恶性肿瘤的进展及不良预后密切相关[10]㊂本研究中,乳腺癌病人癌组织中CD68阳性表达率高于癌旁组织,且其表达情况与病人的TNM分期㊁分子分型㊁淋巴结转移等临床指标相关,这与国内外相关研究结果基本一致,反映出TAMs作为乳腺癌病人预后评估指标及提高免疫治疗效果的干预指标的可行性㊂TAMs在肿瘤组织内充当着 多面手”的角色,根据功能表型的不同,TAMs在肿瘤早期可分化为M1型发挥吞噬㊁识别肿瘤细胞的作用,肿瘤进展期也可分化为M2型分泌大量细胞因子,促进乳腺癌进展,帮助肿瘤细胞获得耐药性[11]㊂也有观点认为先天性免疫系统功能缺失,在肿瘤早期形成阶段,导致癌细胞基因突变累积及DNA受损修复机制的缺失,可能与TAMs早期浸润㊁识别相关[12]㊂而cGAS⁃STING作为经典的先天性免疫应答信号通路,被证实与肿瘤发生㊁发展有着密切的联系㊂其核心调节分子是存在于细胞质内的STING,在肿瘤细胞发生的早期,自身DNA损伤出现核泄漏时,发挥类似于 哨兵”的识别作用,并激活下游通路,产生Ⅰ型干扰素(INF⁃β),达到募集并激活免疫细胞㊁驱化多种催化因子表达的作用,进行免疫调节㊂多种肿瘤组织内STING蛋白处于低表达状态,可能与其参与免疫抑制及免疫逃逸相关[13]㊂本研究中,乳腺癌组织中的STING蛋白阳性表达低于癌旁组织,其表达水平与病人整体预后密切相关,高表达STING的病人整体生存率显著高于低表达组,可能与STING发挥免疫识别作用有关㊂为了进一步分析STING信号通路对于免疫微环境的影响,课题组结合TGCA数据库进行生物信息分析,发现在乳腺癌中,STING表达水平与几乎各类免疫细胞浸润都有关系,是进行免疫微环境调控的理想靶点㊂并且,其表达水平与巨噬细胞浸润密切尤为相关,在不同分子表型的乳腺癌中STING的表达与巨噬细胞的浸润及分化呈现出明显的差异,在特定类型的乳腺癌,如TNBC㊁HER⁃2阳性乳腺癌组织中,STING蛋白水平表达甚至能够与TAMs是否发生M1/M2型极化密切相关㊂这些研究结果均反映出STING信号通路的活化可能深度参与肿瘤微环境中TAMs的浸润及极化㊂STING激动剂的研发是免疫治疗领域研究的热点,多种核苷酸类药物和非核苷酸类药物被开发作为免疫治疗㊁增敏药物或免疫佐剂,能够发挥很好的抗肿瘤和协同抗肿瘤效果[4]㊂但是,目前关于STING激动剂是否能够通过调控TAMs浸润及M1/ M2型巨噬细胞极化而发挥免疫调节作用鲜有报道㊂TAMs已经被证实与癌症进展,特别是早期TME改变密切相关[14],但其功能调控极其复杂,难以为免疫调节提供理想的靶点[15]㊂虽然cGAS⁃STING信号通路不是TAMs的专属调控通路,但本研究通过生物信息分析㊁IHC及临床病理分析,充分验证了STING信号通路参与TAMs调控的可能性,以期为后续STING激动剂应用于乳腺癌,特别是以TAMs 为目标的,免疫微环境调控提供一定的理论和实践支持,相关干预试验工作有尝试研究的价值㊂综上所述,本研究通过生物信息分析㊁IHC㊁临床病理分析等多种方法,研究了cGAS⁃STING信号通路可能参与肿瘤相关局势细胞的浸润及极化, STING蛋白及CD68蛋白的表达对于评价肿瘤免疫学分型及指导乳腺癌治疗和预后判断均具有一定的参考价值㊂但本研究样本量较小,为回顾性分析,证据等级较低,需要进行后续随机对照研究或大样本调查获得更高的临床证据支持㊂[参考文献][1] SUNG H,FERLAY J,SIEGEL RL,et al.Global Cancer Statistics2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and MortalityWorldwide for36Cancers in185Countries[J].CA Cancer JClin,2021,71(3):209.[2] PAN Y,YU Y,WANG X,et al.Tumor⁃associated macrophages intumor immunity[J].Front Immunol,2020,11:583084. 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[6] LI T,FAN J,WANG B,et al.TIMER:a web server forcomprehensive analysis of tumor⁃infiltrating immune cells[J].Cancer Res,2017,77(21):e108.[7] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(10):954.[8] PETITPREZ F,MEYLAN M,DE REYNIÈS A,et al.The tumormicroenvironment in the response to immune checkpoint blockadetherapies[J].Front Immunol,2020,11:784.[9] ZHANG Y,CHEN H,MO H,et al.Single⁃cell analyses reveal keyimmune cell subsets associated with response to PD⁃L1blockadein triple⁃negative breast cancer[J].Cancer Cell,2021,39(12):1578.[收稿日期]2022-06-30 [修回日期]2022-11-30[基金项目]安徽省高校自然科学研究重点项目(KJ2019A0385);安徽省医学会急诊临床研究项目(Ky2021020);蚌埠医学院自然科学研究重点项目(2021byzd175)[作者简介]杜召辉(1987-),男,主治医师.[通信作者]王振杰,博士/硕士研究生导师,教授,主任医师.E⁃mail:ahbyfywzj@ [文章编号]1000⁃2200(2024)03⁃0312⁃04㊃临床医学㊃超声监测膈肌功能对急性胰腺炎病人早期病情评估的作用杜召辉,徐志鹏,郑传明,宋 琦,邵志林,邱兆磊,王振杰(蚌埠医科大学第一附属医院急诊外科,安徽蚌埠233004)[摘要]目的:探讨超声监测膈肌功能(膈肌增厚分数及膈肌移动度)对急性胰腺炎(AP)病人早期病情评估的作用㊂方法:选取急诊外科收治的AP 病人作为研究对象,根据病情轻重分为重症急性胰腺炎(SAP)组(40例)和非重症急性胰腺炎(N⁃SAP)组(55例)㊂比较入院时2组病人一般资料㊁吸气末膈肌厚度(DTei)㊁呼气末膈肌厚度(DTee)㊁膈肌增厚分数(DTF)㊁平静呼吸移动度及深呼吸移动度,采用Pearson 相关分析DTF 与APACHE Ⅱ评分㊁Ranson 评分㊁改良CT 严重指数(MCTSI)的相关性;ROC 曲线分析DTF 对AP 病情的评估价值㊂结果:入院后,2组年龄㊁性别㊁DTei 及DTee 比较差异均无统计学意义(P >0.05);SAP 组病人的APACHE Ⅱ评分㊁Ranson 评分及MCTSI 较N⁃SAP 组明显增加(P <0.01);SAP 组DTF㊁平静呼吸移动度及深呼吸移动度小于N⁃SAP 组(P <0.05);DTF 与APACHE Ⅱ评分㊁Ranson 评分及MCTSI 均呈负相关关系(r =-0.503㊁-0.557㊁r =-0.557,P <0.01);DTF 的ROC 曲线下面积为0.799㊂结论:超声监测膈肌功能(DTF 及膈肌移动度)对AP 病人早期病情评估具有指导价值㊂[关键词]急性胰腺炎;膈肌功能;膈肌增厚分数;超声[中图法分类号]R 576 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2024.03.007Role of ultrasonographic monitoring of diaphragmatic functionin early assessment of patients with acute pancreatitisDU Zhaohui,XU Zhipeng,ZHENG Chuanming,SONG Qi,SHAO Zhilin,QIU Zhaolei,WANG Zhenjie(Department of Emergency Surgery ,The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University ,Bengbu Anhui 233004,China )[Abstract ]Objective :To explore the role of ultrasound monitoring of diaphragmatic function(fraction of diaphragmatic thickening and diaphragmatic mobility)in early assessment of patients with acute pancreatitis(AP).Methods :The AP patients from the emergency were divided into the severe AP(SAP)group(40cases)and N⁃SAP group(55cases)according to the severity of illness.The general data,DTei,DTee,DTF,calm breathing mobility and deep breathing mobility were compared between two groups at admission.The Pearson correlation analysis was used to analyze the correlations between DTF and APACHE Ⅱscore,Ranson score,MCTSI,and the receiver operating characteristic (ROC)curve was used to was used to evaluate the value of DTF in AP disease.Results :After admission,there was no statistical significance in the age,gender,DTei and DTee between two groups(P >0.05).The APACHE Ⅱscore,Ranson score and MCTSI in the SAP group were significantly higher than those in the N⁃SAP group(P <0.01).The DTF,calm breathing mobility and deep breathing mobility in the SAP group were lower than those in the N⁃SAP group(P <0.05).The DTF was[10] CHOI J,GYAMFI J,JANG H,et al .The role of tumor⁃associatedmacrophage in breast cancer biology [J ].Histol Histopathol,2018,33(2):133.[11] MUNIR MT,KAY MK,KANG MH,et al .Tumor⁃associatedmacrophages as multifaceted regulators of breast tumor growth [J].Int J Mol Sci,2021,22(12):6526.[12] KUNG WH,YU CF,LEE AC,et al .Gene expression profiling oftumor⁃associated macrophages after exposure to single⁃doseirradiation [J].Comput Biol Chem,2017,69:138.[13] BOSE D.cGAS⁃STING pathway in cancer:jekyll and hyde storyof cancer immune response [J].Int J Mol Sci,2017,18(11):2456.[14] SINGHAL S,STADANLICK J,ANNUNZIATA MJ,et al .Humantumor⁃associated monocytes /macrophages and their regulation ofT cell responses in early⁃stage lung cancer[J].Sci Transl Med,2019,11(479):1500.[15] PATHRIA P,LOUIS TL,VARNER JA.Targeting tumor⁃associatedmacrophages in cancer[J].Trends Immunol,2019,40(4):310.(本文编辑 刘畅)。
靶向肿瘤微环境(tme)免疫治疗策略的研究进展
复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2020Jan.，47（1）靶向肿瘤微环境（TME）免疫治疗策略的研究进展何香川1，2（综述）刘明斌1张晓燕1，2徐建青1，2△（审校）（1复旦大学附属公共卫生临床中心科研部上海201508；2复旦大学生物医学研究院上海200032）【摘要】肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥重要作用。
根据TME特点开发安全有效的免疫疗法是目前抗肿瘤技术研究的热点，同时个体化TME特征作为免疫治疗耐受的主因，有待发掘合理的适用人群和联合治疗方案，以便优化现有的免疫治疗策略。
本文对TME特征、免疫状态及肿瘤免疫治疗策略的研究进展进行综述，通过深入理解多元化的TME和免疫策略，为个体的精准化免疫治疗提供线索和依据。
【关键词】肿瘤微环境（TME）；免疫逃逸；免疫治疗；T细胞【中图分类号】R730【文献标志码】B doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2020.01.022The immunotherapeutic strategy for tumor microenvironment（TME）HE Xiang⁃chuan1，2，LIU Ming⁃bin1，ZHANG Xiao⁃yan1，2，XU Jian⁃qing1，2△（1Department of Scientific Research，Shanghai Public Health Clinical Center，Fudan University，Shanghai201508，China；2Institutes of Biomedical Sciences，Fudan University，Shanghai200032，China）【Abstract】Tumor microenvironment（TME）plays an important role in tumor progression，immune escape and drug resistance.Recently，much attention has been paid on developing more effective immunotherapies with safety considerations based on the characteristics of TME.However，current immunotherapies can initiate resistance gradually due to the complexity TMEs of individuals，and fail to get ideal outcomes.Thus it is imperative to optimize the existing immunotherapy strategies by combining potential treatments and selecting appropriate population.Here we reviewed literatures to generally understand individual tumor conditions through the characteristics of TME，immunological conditions and related immunotherapy strategies，for further indicating the immunological intervention of killing tumors precisely.【Key words】tumor microenvironment（TME）；immune escape；immunotherapy；T cell*This work was supported by the National Key Research and Development Program of China(2016YFC1303402).通常定植于正常组织的肿瘤细胞，能够与基质细胞、免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）等组分共同构成肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）［1］。
肿瘤免疫治疗研究进展_韩策
·综 述·△第四军医大学学员旅三营十连▲通讯作者肿瘤免疫治疗研究进展第四军医大学唐都医院肿瘤科（西安７１００３８） 韩 策△ 尤向辉 聂 娜 综述 宋 扬▲ 审校 摘 要 肿瘤免疫治疗是在肿瘤免疫学基础之上发展起来的一种新的治疗方法，其特征是利用生物学手段，通过调节机体的免疫防御机制来发挥抗肿瘤效应。
其中，肿瘤免疫相关单克隆抗体和肿瘤疫苗的成功应用标志着肿瘤治疗新时代的开启。
随着免疫治疗新靶点和免疫激活新途径的发现，肿瘤免疫治疗取得了重大进展。
文中对肿瘤免疫治疗的方法及临床应用情况做一综述。
主题词 肿瘤 免疫疗法 综述文献专题 【中图分类号】 Ｒ７３０．５ 【文献标识码】 Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－７３７７．２０１５．０４．０５５ 肿瘤治疗是一个不断演变发展的领域，现今主流的免疫治疗方法相较其它传统治疗方法优势显著。
多项研究业已证实，肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能状态密切相关［１］。
近年来，随着对机体特异性抗肿瘤免疫、肿瘤免疫逃逸机制及免疫治疗新靶点的深入了解和认识，细胞免疫治疗已逐渐成为肿瘤综合治疗的重要手段，并显示出良好的应用前景。
本文就现今主流的免疫治疗方法综述如下。
１ 肿瘤免疫治疗方法 肿瘤免疫治疗主要分为主动和被动两种方式。
主动免疫治疗是利用患者自身肿瘤抗原激活针对肿瘤的直接免疫效应，被动免疫治疗主要激活非特异性免疫，包括生物活性因子、单克隆抗体等。
１．１ 肿瘤疫苗 是以自体或异体肿瘤细胞、病毒、细菌等经过特殊处理（如放射、加热、冻融或抗癌药物处理、体外培养增殖）后使其失去毒性，同时又保持其免疫原性，刺激机体产生相应的效应细胞或抗体杀灭肿瘤细胞。
近年来，细胞疫苗（肿瘤全细胞或细胞裂解物、树突状细胞疫苗等）、分子疫苗（肿瘤抗原多肽、ＤＮＡ疫苗等）、载体疫苗（编码肿瘤抗原的重组病毒载体等）、单抗疫苗、抗独特性抗体疫苗、基因修饰疫苗、纳米疫苗等已得到广泛的研究和应用［２］。
肿瘤免疫治疗何去何从_多角度的换位思考_钱其军
火如荼地开展，每年数以万计的患者接受上述细胞 免疫治疗，统计数据［1-3］显示该疗法具有一定疗效， 但其疗效却被一些医疗机构过度夸大，也因此滋生 了国内癌症细胞免疫治疗的乱象之一； 另一方面代 表免疫治疗新兴方向的免疫检查点单抗治疗、CAＲT （ chimeric antigen receptor modified T） / TCＲ-T （ T cell receptor modified T） 细胞治疗在我国也风头渐 劲，其中开展 CAＲ-T 细胞治疗的临床试验数量一度 跃居全球第二名，仅落后于美国，把传统强国欧洲、
1 肿瘤免疫治疗的发展历程
肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提 高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感 性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并将免疫细胞 或效应分子输入患者体内，协同机体免疫系统杀伤 肿瘤细胞，抑制肿瘤生长的疗法。作为一种癌症治
疗策略，免疫治疗的原理非常容易理解与接受。事 实上，最早的肿瘤免疫治疗可以追溯到 1893 年，当 时美国纽约骨科医生威廉． 科利（ William Coley） 发 现，肉瘤患者手术切除后受到化脓性链球菌感染，意 外地导致患 者 的 癌 症 消 退［8］。20 世 纪 90 年 代 中 期，美国国立癌症研究院史蒂文·罗森博格（ Steven Ｒosenberg） 团队成功地用高剂量 IL-2 治愈第一例肿 瘤患者，给 肿 瘤 免 疫 治 疗 带 来 一 线 曙 光［9］。 然 而， 受肿瘤发生的复杂性与人们对免疫机制理解程度的 限制，肿瘤免疫治疗早期阶段的总体疗效欠佳，即使 作为如手术、放化疗等常规治疗方法外的辅助手段， 由于缺乏多中心及随机对照研究，仍难以得到主流 医学观点的接受与认可。
肿瘤免疫治疗的新方法CAR-T-细胞治疗
肿瘤免疫治疗的新方法CAR-T 细胞治疗秦皇岛市第四医院病理科康文喜康瑶满迪随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，肿瘤免疫治疗近年来取得了长足的进步。
以嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor，CAR) 修饰T 细胞为代表的肿瘤靶向免疫治疗的成就受到世界瞩目，在体外和临床试验中表现出良好的靶向性、杀伤性和持久性，给人类抗击肿瘤带来了新的曙光。
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) 在体外进行基因重组, 生成重组质粒, 再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞胞膜上, 使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞, 称之为嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell ， CAR-T）。
1989年Grooss等首次提出ＣＡＲ-Ｔ细胞这一概念，多年来科学家经过不断的深入研究，ＣＡＲ-Ｔ细胞技术已经研制出三代。
第一代CAR 由识别肿瘤表面抗原的单链抗体和免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）组成。
然而，ITAM 发出的激活信号只能引起 T 细胞短暂的分裂和较低水平的细胞因子分泌，不能提供长时间的多克隆扩增和持续的体内抗肿瘤效应。
给患者输注第一代 CAR-T细胞2天后, CAR-T细胞在体内可大量繁殖, 但1个月后迅速下降至难以检测的水平, 也没有观察到对肿瘤的免疫应答反应。
虽然对第一代CAR-T细胞的研究较多, 但是大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面还存在很多问题, 没有达到预期的临床效果。
研究表明, T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。
其中第一信号为特异性信号, 由 TCR识别抗原递呈细胞表面的抗原肽-MHC 复合物所启动；第二信号为协同刺激信号, 通过CD28/B7等重要的共刺激分子, 促进IL-2合成, 并使T细胞充分活化及免于凋亡。
对于初始型T细胞(未与抗原接触的T细胞), 如果只有信号1而没有信号2， T 细胞就不能发挥正常作用；即使T细胞与抗原接触, 若没有协同刺激信号, 细胞也不能发挥正常功能。
Adoptive T cell Immunotherapy(T细胞免疫治疗综述)
Adoptive T-cell Immunotherapy过继性T细胞免疫治疗综述（1）Abstract摘要Epstein-Barr virus (EBV) is associated with a range of malignancies involving B-cells, T-cells,natural killer (NK)-cells, epithelial cells and smooth muscle. All of these are associated with the latent life cycles of EBV, but the pattern of latency-associated viral antigens expressed in tumor cells depends on the type of tumor. EBV-specific T cells (EBVSTs) have been explored as prophylaxis and therapy for EBV-associated malignancies for more than two decades. EBVSTs have been most successful as prophylaxis and therapy for post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD), which expresses the full array of latent EBV antigens (type 3 latency), in hematopoietic stem cell transplant recipients. While less effective, clinical studies have also demonstrated their therapeutic potential for PTLD post solid organ transplant, and for EBV-associated malignancies such as Hodgkin’s Lymphoma, Non-Hodgkin’s Lymphoma, and nasopharyngeal carcinoma that express a limited array of latent EBV antigens (type 2 latency).Several approaches are actively being pursued to improve the antitumor activity of EBVSTs including activation and expansion of T cells specific for the EBV antigens expressed in type 2 latency, geneticapproaches to render EBVSTs resistant to the immunosuppressive tumor environment and combination approaches with other immune-modulating modalities. Given the recent advances and renewed interest in cell therapy, we hope that EBVSTs will become an integral part of our treatment armamentarium against EBV-positive malignancies in the near future.EB病毒涉及到一系列相关的恶性肿瘤如B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤、淋巴上皮细胞样癌、平滑肌肉瘤。
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中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．orgChin J Cancer Biother ，Apr．2015，Vol．22，No．2doi ：10．3872/j．issn．1007-385X．2015．02．009·专家论坛·肿瘤过继免疫细胞治疗靶抗原选择的新视野魏枫，任秀宝（天津医科大学肿瘤医院免疫室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室，天津300060）［基金项目］国家科技支撑计划资助项目（No．2015BAI12B12）；天津市应用基础与前沿技术研究计划资助项目（No．13JCYBJC41400，No．14JCTPJC00476）。
Project supported by the Key Technologies Ｒ＆D Program of China （No．2015BAI12B12），and the Tianjin Application Foundation and Advanced Technology Ｒesearch Prgram （No．13JCYBJC41400，No．14JCTPJC00476）魏枫2007年毕业于天津医科大学，获得肿瘤学博士学位，导师为郝希山院士。
2008年至2012年作为博士后访问学者赴美国国家癌症研究所（NCI ）分子免疫调节实验室（LMI ），在警报素（alarmin ）概念的提出者Oppenheim 博士和杨德博士直接指导下开展警报素在抗肿瘤免疫中作用的研究，参与发现已知最强的刺激Th1类免疫反应的警报素HMGN1，并证明警报素HMGN1可以作为肿瘤疫苗佐剂诱导强大的抗原特异性免疫反应。
这些发现提示了警报素在肿瘤生物治疗领域广阔的应用前景。
现主要从事肿瘤生物治疗应用基础研究，研究方向为以警报素为佐剂的新型肿瘤疫苗的研发和以基因修饰T 细胞为代表的免疫细胞治疗新策略的研究。
先后主持国家科技重大专项子课题、国家自然科学基金、天津市科委面上项目等多项课题，在Cancer Ｒesearch 等高水平期刊发表第一作者学术论文多篇。
E-mail ：iwhiffle@hotmail．com 任秀宝博士，教授，主任医师，博士生导师。
现任天津医科大学肿瘤医院生物治疗科主任，天津市医学生物技术应用研究中心主任，中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会副主任委员兼秘书长，中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常委，天津市抗癌协会肺癌专业委员会常委。
多年来从事肿瘤生物治疗和肿瘤免疫方面的临床与应用基础研究，先后主持国家科技攻关计划、国家973专项课题、国家自然科学基金、天津市科委重点项目等十余项。
近5年发表学术论文50余篇，其中SCI 收录论文30余篇；获得省部级科研奖励3项；获得“国家特支计划”百千万工程领军人才等荣誉称号。
E-mail ：rwziyi@yahoo．com ［摘要］过继免疫细胞输注（adoptive cell transfer ，ACT ）属于肿瘤的被动免疫疗法。
转移性黑素瘤患者在接受了ACT 治疗后，部分患者肿瘤出现了持久的完全消退，显示了ACT 在肿瘤治疗中的强大潜力。
基因修饰淋巴细胞技术进一步为我们打开了肿瘤ACT 治疗新领域的大门。
肿瘤ACT 治疗成功的关键在于如何鉴定出肿瘤细胞上合适的具有免疫原性的靶点，从而使得肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte ，TIL ）或基因修饰淋巴细胞只攻击肿瘤细胞而不损伤正常组织。
肿瘤组织过表达的分化抗原、共有非突变的肿瘤抗原以及肿瘤间质来源的抗原等大多在正常组织上有低水平表达，并非肿瘤ACT 治疗的合适靶点。
相反，共有突变的肿瘤特异性抗原、病毒癌基因编码的抗原以及个体肿瘤的独特驱动性突变产物有望成为肿瘤ACT 治疗的理想靶点。
越来越多的证据显示，未来肿瘤免疫治疗的进展很可能来自于免疫靶向个体肿瘤的独特的突变抗原，尤其是对肿瘤致癌性至关重要的基因的突变产物。
［关键词］肿瘤；抗原；过继性细胞；突变［中图分类号］Ｒ730．54；Ｒ392．12；Q78［文献标志码］A［文章编号］1007-385X （2015）02-0191-06New horizons in target antigen selection in adoptive cell therapy of cancerWei Feng ，Ｒen Xiubao （Department of Immunology ，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital ；National Clinical Ｒesearch Center for Cancer ；Tianjin Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy ，Tianjin 300060，China ）·191·中国肿瘤生物治疗杂志，2015年4月，22（2）［Abstract］Adoptive cell transfer（ACT）is a passive immunotherapy of cancer．Ｒecently，researchers have observed that durable complete cancer regressions can be achieved in patients with metastatic melanoma after ACT，encouragingly suggesting a great potential for ACT in the treatment of cancer in clinical settings．This potential can be further enhanced when genetic modification of lymphocytes is performed．The key to the success of adoptive cell therapy is the identification of suitable immunologic targets on cancer cells that can be attacked by tumor infiltrating lymphocytes（TIL）or genetically modified lymphocytes without damaging normal tissues．Differentiation antigens overexpressed on cancers，shared non-mu-tated antigens of cancers，and antigens from tumor stroma are not suitable targets of ACT due to their low level expression in normal tissues．On the contrary，antigens encoded by shared mutations，viral oncogenes，or unique driver mutations may serve as ideal targets of ACT．Further development of ACT will result from new adoptive cell immunotherapy strategies with lymphocytes that recognize mutated antigens，in particular those derived from gene products that are involved in carci-nogenesis．［Keywords］tumor；antigen；adoptive cell transfer（ACT）；mutation［Chin J Cancer Biother，2015，22（2）：191-196］过继免疫细胞输注（adoptive cell transfer，ACT）属于肿瘤的被动免疫疗法，指的是分离肿瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）或者外周血淋巴细胞，在体外加以分选、扩增、活化，并回输至患者体内。
该过程通常还包括非清髓性预处理和免疫刺激剂的应用，有的方案还包括在扩增前对淋巴细胞进行基因修饰，使其靶向特定抗原并表达内源性免疫刺激分子或回输后持续存在更长时间。
肿瘤抗原特异性的ACT治疗是当前国内外研究的热点，其成功的关键在于选择肿瘤细胞上合适的免疫原性的靶点，从而使得输注的免疫细胞只攻击肿瘤细胞而不损伤正常组织。
本文将围绕这一关键问题，结合最新研究进展对肿瘤ACT治疗常见靶点及相应治疗策略进行分析，并在此基础上探讨肿瘤ACT治疗的发展方向。
1过继性细胞治疗热点和共性问题TIL治疗是最早的肿瘤抗原特异性ACT治疗方法，该方法是20世纪80年代美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的Ｒosenberg等研发的。
TIL是肿瘤患者体内天然存在的具有抗肿瘤活性的淋巴细胞，分离后在白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）等因子作用下可以进行体外扩增，然后回输到患者体内发挥抗肿瘤作用［1-3］。
临床上，对于恶性黑素瘤和肾细胞癌，TIL治疗是最常用的ACT治疗。
近期进行的一系列临床试验中，常规治疗难治的转移性黑素瘤患者，经非清髓性预处理后，使用自体TIL联合IL-2治疗，总有效率接近50%，甚至可以有20%至40%的患者获得持久的肿瘤消退［4-6］，显示了ACT在肿瘤治疗中的强大潜力。
然而，对TIL的研究现阶段大多集中于黑素瘤，这主要是因为黑素瘤的TIL较易获取。
实际上，临床上很多情况下是无法应用TIL的，比如有的患者缺乏肿瘤标本，还有的患者肿瘤或转移灶中淋巴细胞浸润很少。
在这种情况下，ACT就要使用外周血淋巴细胞了。
所幸，随着生物技术的迅猛发展，尤其是基因工程技术的进步，基因修饰的方法能够将识别肿瘤抗原的T细胞受体（T cell receptor，TCＲ）或嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAＲ）基因导入淋巴细胞，使之成为TCＲ基因修饰T淋巴细胞或CAＲ-T细胞，从而人工赋予这些淋巴细胞对肿瘤抗原的靶向识别能力［7-8］。