肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展 李艳
T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展
T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展郭宁宁;王辉;肖兰凤【摘要】目前T细胞过继免疫治疗技术已应用于治疗各种疾病,尤其是在肿瘤领域的应用,具有肿瘤抗原特异性的T细胞过继免疫疗法不仪可以在体外实验中诱导肿瘤细胞死亡,而且已经部分应用于临床患者并达到一定的治疗效果,有望成为从基因水平上解决肿瘤疾病的前沿武器.本文对近年来T细胞过继免疫疗法在肿瘤疾病治疗方面的研究进行综述.%T cell adoptive immunotherapy has been employed to treat a variety of malignant diseases, especially tumors. Adoptive transfer of tumor-specific T cells induces the death of tumor cells in vitro, and has been applied to treat certain clinical patients and obtained successful therapeutic effects. Now,T cell adoptive therapy may become one of frontier weapons for treating tumors.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)004【总页数】5页(P441-445)【关键词】T细胞过继免疫治疗;T细胞受体(TCR);基因治疗;肿瘤【作者】郭宁宁;王辉;肖兰凤【作者单位】广东药学院临床医学院,广东广州510006;广东药学院生命科学与生物制药学院,广东广州510006;广东药学院临床医学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R730.3迄今为止，肿瘤疾病治疗的问题仍是人类医学史上最难攻克的难题之一，在继传统的手术、放疗和化疗方法之外，生物治疗逐渐成为近些年来医学上热门的话题。
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展
短 篇 综 述
肿 瘤 过 继 性 细胞 免疫 治疗 的研究 进 展
王如 岭 ，吴 永娜 ，王黎 明 ，李 莹 ，严 祥
（ 兰州大学第 一医院 １ ．老年病科 ； ２ ． 甘肃省生 物治疗与再生医学重点实验室 ， 甘肃 兰州 ７ ３ ０ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能， 有效克服肿瘤免疫逃逸机制。细胞因子诱导的杀伤细胞
近 年 来 ，肿 瘤 免 疫 治 疗 取 得 了很 大 的 进 步 ，
效 果 的治疗 方 法 。本 文 就 相 关 过 继 性 免 疫 细胞 做
一
患 者 长 期存 活 率 有 所 提 高 ，但 仍 不 能 免 于 转 移 或 复 发 。 离体 制 备 的 免 疫 细 胞 的输 注 已 成 为 肿 瘤 免 疫 治疗 有 希 望 的策 略 。其 中 ，过 继 性 细 胞 免 疫 治
疗 （ ａ ｄ ｏ ｐ ｔ ｉ ｖ ｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｉ ｍｍｕ ｎ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ） 成 为 国 内外
综述。
１ 细胞 因子 诱导 的杀伤 细胞 （ ｃ ｙ ｔ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ － ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｋ ｉ ｌ ｌ ｅ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｃ Ｉ Ｋ）
２ ０ １ ７年
７月
基 础 医学与 临床
Ｂａ ｓ ｉ ｃ＆ Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ ７
Ｖ０ １ ． ３ ７ Ｎｏ ． ７
第３ ７卷
第７ 期
文章编号 ：１ ０ ０ １ — ６ ３ ２ ５（ ２ ０１ ７） ０ ７ ． １ ０ ５ ５ ． ０ ４
Ｗ ＡＮＧ Ｒｕ— ｌ ｉ ｎ ｇ ，Ｗ Ｕ Ｙｏ ｎｇ － ｎ ａ 。 Ｗ ＡＮＧ Ｌｉ ． ｍｉ ｎｇ ， Ｌ Ｉ Ｙｉ ｎ ｇ ， ＹＡＮ Ｘｉ ａ ｎ ｇ
自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究
自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究目的：探讨自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效。
方法：选择42例晚期恶性肿瘤患者作为研究对象，抽取50ml外周静脉血，分离单个核细胞，然后加入抗CD3单抗、IL-2、IFN-γ等细胞因子对其进行12～15d细胞培养，成功诱导扩增CIK细胞后分3次回输患者体内，并对治疗前后临床疗效和毒副反应进行统计学比较，并检测治疗前后患者免疫学指标变化情况。
结果：治疗后，患者的癌胚抗原得到下降；失眠、食欲不振、疲倦乏力等临床症状均得到明显缓解（P＜0.05）；临床治疗有效率高为73.8%；患者外周血中CD3、CD4 T细胞和NK细胞水平均较治疗前显著升高（P＜0.05），同时毒副反应轻微。
结论：自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤患者临床疗效确切，能显著提高患者免疫功能，改善临床症状，值得临床推广和普及。
标签：恶性肿瘤；CIK细胞；过继免疫治疗近年来，生物治疗在肿瘤的基础研究和临床治疗中发挥了越来越重要的作用，目前已成为治疗恶性肿瘤的第四大手段。
自体细胞诱导的杀伤细胞（CIK）是一类增殖能力强、对多重耐药肿瘤细胞有很强杀伤活性的肿瘤生物治疗免疫活性细胞，主要表达T细胞标记的CD3细胞和NK细胞标记的CD56细胞。
大量基础研究表明[1-5]，连续回输CIK细胞可以在不损伤机体免疫功能的前提下，对肿瘤细胞进行直接杀伤，并且能够提高机体免疫力。
自体CIK细胞过继性免疫治疗是一种从肿瘤患者外周血中分离多种效应细胞，体外诱导培养后回输体内，以提高临床疗效，提高生活质量的生物治疗手段。
我院肿瘤科近年来对恶性肿瘤患者给予自体CIK细胞过继性免疫治疗，取得了不错的临床疗效，现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料以我院肿瘤科2010年6月至2012年2月期间收治的42例晚期恶性肿瘤患者为研究对象，均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，根据国际抗癌联盟制定的《恶性肿瘤INM分类法》肿瘤分期标准，所有病例均为Ⅲ、Ⅳ期，均有可测量的肿瘤病灶，预计生存期均>3个月，Karnofsky评分≥60分。
博士生在肿瘤免疫疗法研究中的突破性发现
博士生在肿瘤免疫疗法研究中的突破性发现肿瘤免疫疗法是近年来癌症治疗领域的一项重要研究方向。
而在这个充满挑战的领域，一位博士生做出了一项突破性的发现，为肿瘤免疫疗法的研究和应用带来了新的希望。
这位博士生所在的研究团队长期以来一直致力于寻找肿瘤免疫疗法的新途径和新方法。
在实验室里的大量研究和尝试之后，他们最终发现了一种特殊的免疫细胞，在肿瘤治疗中具有非常重要的作用。
这种免疫细胞名为“转化记忆T细胞”，简称Tmem细胞。
与传统的记忆T细胞相比，Tmem细胞在肿瘤免疫中起到了更为重要的作用。
他们具有更强的抗肿瘤能力，并且可以在体内长期存活，为肿瘤的长期控制和预防提供了有力的支持。
在这项研究中，博士生和他的团队首先从肿瘤患者的样本中分离出了Tmem细胞，并对其进行了深入的研究。
通过对不同类型肿瘤患者的Tmem细胞进行比较，他们发现了一种与这些细胞相关的特殊蛋白质。
这种蛋白质命名为“肿瘤抑制因子1(TSF1)”，简称TSF1蛋白质。
进一步研究发现，TSF1蛋白质在Tmem细胞的抗肿瘤活性中起到了关键的调节作用。
当TSF1蛋白质缺失或功能异常时，Tmem细胞的抗肿瘤能力会明显下降。
基于这一发现，博士生和他的团队进一步研究了TSF1蛋白质的机制和作用途径。
他们发现TSF1蛋白质能够调节Tmem细胞的增殖和活化，并且通过激活其他免疫细胞，形成一个更为完整的抗肿瘤免疫应答网络。
为了验证这一发现的临床价值，博士生和他的团队进行了一系列体内和体外实验。
实验结果显示，通过增加TSF1蛋白质的表达或者提高其功能，可以有效增强Tmem细胞的抗肿瘤活性，并且显著抑制肿瘤的生长和扩散。
基于这一突破性的发现，博士生和他的团队希望进一步开展相关研究，探索TSF1蛋白质在肿瘤免疫疗法中的应用潜力。
他们计划通过开展临床试验，验证TSF1蛋白质的有效性和安全性，并将其应用于临床治疗中。
这项研究的突破性发现将为肿瘤免疫疗法的研究和应用带来新的可能性。
肝癌的免疫治疗耐药性机制
肝癌的免疫治疗耐药性机制肝癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，免疫治疗作为一种相对新的治疗方法，给肝癌患者带来了新的希望。
然而，随着免疫治疗的广泛应用，患者出现治疗耐药性的情况也越来越普遍。
本文将探讨肝癌免疫治疗耐药性的机制，并探讨可能的解决方案。
一、肝癌的免疫治疗方法目前，针对肝癌的免疫治疗方法主要有免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法等。
免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞对免疫细胞的免疫逃逸机制，激活患者自身的免疫系统来攻克肿瘤。
肿瘤疫苗通过引入肿瘤特异性抗原来激活和增强机体免疫系统的免疫应答能力。
而CAR-T细胞疗法则是通过改造患者的T细胞，使其表达特异性抗原受体，识别并杀伤肿瘤细胞。
二、肝癌免疫治疗耐药性机制尽管免疫治疗在某些肝癌患者中表现出较好的治疗效果，但仍有相当比例的患者出现耐药性。
造成耐药性的机制是多种多样的，主要包括以下几个方面：1. 免疫逃逸机制：肿瘤细胞可以通过改变抗原表达、降低肿瘤细胞的免疫识别能力，从而逃避免疫系统的攻击。
一些肿瘤细胞可以减少肿瘤抗原的表达，或改变表达模式，使免疫细胞无法识别。
此外，通过降低肿瘤细胞的表面表达MHC分子或抗原递呈分子，也可以使肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击。
2. 免疫抑制环境：肝癌组织中存在大量的免疫抑制细胞和免疫抑制因子，如Treg细胞和PD-L1蛋白。
Treg细胞可以通过产生抑制性因子，抑制免疫细胞的活性。
PD-L1蛋白可以与免疫细胞表面上的PD-1分子结合，从而抑制免疫细胞的活性。
这些免疫抑制细胞和因子的存在，使肝癌组织形成了一个免疫抑制的微环境，限制了免疫治疗的效果。
3. 免疫信号通路异常：肿瘤细胞中的一些信号通路异常激活，可以干扰T细胞的活性，并阻断肿瘤细胞的杀伤。
比如，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活，可以增加肿瘤细胞的抗原递呈能力，使其更难被免疫系统识别。
此外，IL-6/STAT3信号通路的异常激活也可以抑制T细胞的活性。
关根博士-过继免疫疗法降低肝癌术后复发率
57 (77%) 17 (23%)
32 (43%) 42 (57%)
53 (72%) 21 (28%)
50 (68%) 24 (32%)
41 (55%) 33 (45%)
61 (82%) 13 (18%)
42 (57%) 32 (43%)
异常发育的组织
无
60 (79%)
免疫治疗组 (n=76)
26 (34%) 50 (66%)
15 (20%) 50 (66%) 11 (14%)
54 (71%) 22 (29%)
69 (91%) 7 (9%)
49 (64%) 27 (36%)
58 (76%) 18 (24%)
38 (50%) 38 (50%)
51 (67%) 25 (33%)
结果：
在 1992 年 5 月到 1995 年 9 月间，我们共对 216 例患者进行了肝切除。其中，61 例患者 由于不符合条件而未包含在本研究范围内，其原因主要包括：姑息性切除（46 例）、非肝癌 肿瘤（6 例）、肿瘤分期为 IVB（4 例）或其它原因（5 例）。因此共有 155 例患者参与了本 研究，但在随机分组后又有 5 例患者被发现不符合条件，其主要原因为手术切口边缘肿瘤阳 性（3 例）、胆管癌（1 例）和腹膜转移（1 例，见图 1）。两组患者的最初特征基本相似。
方法：
患者： 在东京国家癌症中心进行治疗的患者中，适合该临床实验的都需满足下列条件：组织学
上确认的肝癌；UICC TNM 临床分期为 I, II, IIIA 或 IVA 期；肝功能 Child-Pugh 分级为 A 或 B；经历了根治性的肝癌切除；骨髓和肾功能储备充足（白细胞数>3×109/L, 血小板>5×1010/L, 肌氨酸酐>88.4 μmol/L）；年龄介于 18-80 岁之间。而符合以下条件的患者则被排除在外：临 床上确认的肝外转移（分期为 IIIB 或 IVB）；既往或同时发生其他的恶性病变；既往接受过 癌症的相关治疗或手术后出现任何器官的功能紊乱。 研究方案：
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【摘要】过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制.细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的.%Adoptive immune cells can regulate and strengthen immune function of cancer patients,thus effectively inhibit tumor escaping.Cytokine induced killer cells (CIK),natural killer cells (NK),tumor infiltrating lymphocytes (TIL),dendritic cells (DC),T cell receptor-modified T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor-modified T cells (CAR-T) eliminate tumor by killing tumor cells directly or stimulating the immune response against tumor cells through different mechanisms.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2017(037)007【总页数】4页(P1055-1058)【关键词】肿瘤;免疫疗法;基因修饰;T淋巴细胞【作者】王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【作者单位】兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000【正文语种】中文【中图分类】R730.5近年来，肿瘤免疫治疗取得了很大的进步，患者长期存活率有所提高，但仍不能免于转移或复发。
过继TAK细胞免疫治疗对晚期肾癌的应用价值
过继TAK细胞免疫治疗对晚期肾癌的应用价值
马建辉;许秉责;肖振东;陈毓仙;石卫;李艳芬
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】1995(2)4
【摘要】近十年国外文献大量报道了LAK细胞加IL-2治疗晚期肾癌患者，有效率在20～35％，平均有效率约25%，使一部分晚期肾癌患者得以治愈或缓解。
但存在提高体外培养细胞增殖速度，杀瘤特异性或亲和性及降低IL-2毒副作用等主要问题有待解决，结合我国国情，尚需解决降低生物治疗昂贵的治疗费用问题。
【总页数】1页(P292-292)
【关键词】晚期肾癌;过继;细胞免疫治疗;IL-2;患者;有效率;应用价值;降低;亲和性【作者】马建辉;许秉责;肖振东;陈毓仙;石卫;李艳芬
【作者单位】中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科;中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院免疫室
【正文语种】中文
【中图分类】R737.11;R730
【相关文献】
1.自体DC-CIK细胞过继免疫治疗晚期肾癌及黑色素瘤的护理体会 [J], 徐凤芝;魏国俊
2.前列腺酸性磷酸酶负载的树突细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫治疗晚期激素难治性前列腺癌的临床研究 [J], 胡娜;孟凡旭;于鹏跃;刘念;张奇;刘林林
3.晚期非小细胞肺癌自体T细胞过继免疫治疗后T细胞受体变化 [J], 冯燕;吕晓鹏;黄京子;冯刚
4.过继TAK细胞免疫治疗在晚期肾癌的应用价值 [J], 马建辉;陈毓仙;许秉责
5.中性粒细胞与淋巴细胞比例对评估接受过继性细胞免疫治疗的晚期胰腺癌患者预后的临床意义 [J], 姜妮;乔国梁;王小利;周心娜;周蕾;宋雨光;赵艳杰;任军
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李艳，等． 肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
１８５３
子刺激后可扩增到原来的１０００ 倍左右［５］，这就增加了ＣＩＫ 过 疫疗法分为自体ＮＫ 细胞免疫疗法和同种异体ＮＫ 细胞
继免疫治疗的可行性。最新研究［６］指出ＣＩＫ 中ＮＫＴ 细胞占比 （ＣＤ３４ ＋ 造血干细胞、ＮＫ９２ 细胞等）免疫疗法。自体ＮＫ 过继
得到的，不具备肿瘤特异性靶向杀伤作用，抗肿瘤活性较弱；另 种异体ＮＫ 细胞表面ＫＩＲ 的不同匹配程度预测ＮＫ 细胞的临床
一方面则是因为肝脏“免疫特赦”的特点，ＨＣＣ 患者的肿瘤免疫 疗效，结果显示，在ＫＩＲ 不匹配的肿瘤患者中有７５％ 获得了完
微环境处于抑制状态，使回输的ＣＩＫ 耗损较多。Ｙｕ 等［１０］研究 全缓解；而在ＫＩＲ 匹配的情况下，只有１３． ３％ 的患者获得了完
ｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ＤＣ － ＣＩＫ
跟踪研究发现，肝癌切除术后５ 年生存率为３６． ９％ ［２］；而其 ５ 年复发率却高达７０％ ［３］。因此，急需开发新的个体化治疗方 案，以改善患者生存率。
润性淋巴细胞（ ， ）以及嵌合抗 Ｔ
比于对照组（未经ＣＩＫ 辅助治疗），ＨＣＣ 患者的无进展生存期 明显的临床疗效；随后的一项Ⅰ期临床研究结果也表明自体
和总生存期都得到了有效延长［８］。然而，近期一项临床研究［９］ ＮＫ 细胞的临床疗效甚微［１６］。从分子水平上分析，肿瘤细胞表
报道却指出ＣＩＫ 治疗在改善ＨＣＣ 患者无进展生存期的同时并 面往往高表达与自身ＮＫ 细胞表面相匹配的ＮＫ 细胞表面抑制
关键词：癌， 肝细胞； 免疫疗法， 过继； 治疗学 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０８ － １８５２ － ０６
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
， ， ， ， （ ， ＬＩ Ｙａｎ ＹＡＮ Ｈｕｌｉｎｇ ＳＨＩ Ｙｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｄｉ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｌｕｎ． Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ Ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ’ ， ， ） Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ＆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１ Ｃｈｉｎａ
ｔｕｍｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ＴＩＬ
原受体淋巴细胞（ ， Ｔ
ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ － ｃｅｌｌｓ ＣＡＲ －
Ｔ）。本文就这几种过继免疫细胞治疗ＨＣＣ 的研究现状及临床
近年来，随着对肝癌组织结构及免疫微环境认知的深入， 研究进展进行简单综述。
射粒子植入治疗肝癌小鼠的研究［１１］表明，联合治疗能有效抑 有效的肿瘤特异性靶向作用，抗肿瘤活性弱；其次，肝癌的免疫
制肿瘤的生长。免疫监测点抑制剂通过阻断免疫监测点信号 抑制微环境抑制了回输的ＮＫ 细胞的免疫活性。据此，有临床
通路来阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸，增加免疫细胞对肿瘤细胞 研究将同种异体ＮＫ 细胞免疫治疗和其他肝癌治疗方法联用以
时间。 肝脏由于其特殊的生理结构特点而发挥着免疫调节功能，基于此，肝癌的免疫治疗逐渐表现出了其临床优势，成为继手术、
化疗、放疗后第四种肝癌治疗方法。 过继细胞免疫疗法近几年在肝细胞癌的治疗中发展迅速。 用于过继细胞免疫治疗的免疫细胞
有 ＣＩＫ、ＮＫ、ＤＣ － ＣＩＫ、ＴＩＬ、ＣＡＲ － Ｔ 细胞，简单概述了这几种过继免疫细胞在肝细胞癌治疗中的研究现状及临床进展。
： ， ； ， ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
肝癌是全球最常见恶性肿瘤之一，据统计［１］全球每数８４． １ 万人，肝癌相关死亡病例数７８． ２ 万人，其中约 式不同，可分为免疫监测点抑制剂、免疫疫苗以及过继细胞免
基于以上研究结果，将ＣＩＫ 与其他治疗方法联用可能有助 的免疫功能，改善患者的生活质量［１８］。
于增强ＣＩＫ 疗法的有效性。Ｉ１２５放射粒子植入是肿瘤放射治疗 以上的研究结果表明，具有广谱抗肿瘤效应的ＮＫ 细胞只
的一种方法，其可以达到局部杀伤肿瘤的效果。ＣＩＫ 联合Ｉ１２５放 能在短期内使部分ＨＣＣ 患者从中受益。一方面，ＮＫ 细胞缺乏
没有明显提高患者的总生存期。而导致该矛盾产生的原因除 性受体（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ － ｌｉｋｅ ， ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＫＩＲ
了各自临床设计以及患者纳入标准等有所不同以外，基于其分 使肿瘤细胞极易发生免疫逃逸。由此便促进了同种异体ＮＫ 细
子机制，一方面由于ＣＩＫ 是通过细胞因子刺激外周单核细胞而 胞过继免疫治疗的发展。Ｍｉｌｌｅｒ 等［１７］通过肿瘤细胞表面和同
８０％ 。 ～９０％ ＨＣＣ 的具体发病机制尚不明确，既往研究提示其 向特异性不同可将其分为非特异性肿瘤杀伤免疫细胞和特异
致病因素包括病毒性肝炎、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝 性肿瘤杀伤免疫细胞。具有非特异性肿瘤杀伤作用的免疫细
硬化等。目前针对ＨＣＣ 的临床治疗还是以手术切除为主，并 胞包括细胞因子诱导杀伤细胞（ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ， ｃｅｌｌｓ
： ， ， ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｌｙ ｗｈｉｃｈ ｇｒｅａｔｌｙ ｔｈｒｅａｔｅｎｓ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ
， ｉｔ ｉｓ ｕｒｇｅｎｔ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｐｒｏｌｏｎｇ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｓｐｅｃｉａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ， ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｔｈｕｓ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｓｈｏｗｓ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ， ， ｆｏｕｒｔｈ － ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ． Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ （ ） ， ， ， ， ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． ＣＩＫ ＮＫ ＤＣ － ＣＩＫ ＴＩＬ ａｎｄ ＣＡＲ － Ｔ
可作为预测ＣＩＫ 治疗肝切除术后ＨＣＣ 患者预后的重要指标。 免疫细胞是用细胞因子刺激外周单核细胞中ＣＤ５６ＢｉｒｇｈｔＮＫ 细胞
鉴于ＣＩＫ 的广谱抗肿瘤特性，其已被广泛研究用于治疗临 的体外扩增得到的，研究［１４］发现经细胞因子刺激后能将外周
床肿瘤患者。目前，已有许多临床试验证明ＣＩＫ 过继细胞免疫 血中ＮＫ 细胞扩增到原来的１４０ 倍左右，并表现出对肝癌细胞
免疫治疗ＨＣＣ 的临床研究重点可转向联合治疗，有望使更多 的免疫状态，延长患者的无疾病进展期和总生存期。最近１ 例
１８５２
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ８ ２０２０ ８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．８ Ａｕｇ．２０２０
肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
李 艳，严胡铃，石 瑛，张 第，黄孝伦
电子科技大学附属医院·四川省人民医院细胞移植中心，成都６１００４１
摘要：我国肝癌患者的病死率正在不断上升，严重威胁着人类的健康，因此急需探索出更多有效的治疗方法以延长患者的生存
治疗在晚期或一线治疗无效的肿瘤患者中的可行性和有效性。 的细胞毒性作用。Ｐａｒｋｈｕｒｓｔ 等［１５］首次将自体ＮＫ 细胞用于治
一项多中心Ⅲ期临床试验［７］结果表明，ＣＩＫ 治疗能将ＨＣＣ 患者 疗８ 例晚期黑色素瘤和肾癌患者的临床研究结果表明，ＮＫ 细
的无进展生存期延长至４４ 个月，随后的５ 年随访结果显示，相 胞可在肿瘤患者外周中持续停留１ 个月之久，但并没有表现出
根据患者病情考虑介入、消融、放疗、化疗等综合治疗方案。肝 ＣＩＫ）和自然杀伤细胞（ＮＫ 细胞）；而具有特异性肿瘤杀伤作用
癌早期诊断的局限性和术后复发率高等因素都限制了肝癌切 的免疫细胞包括树突状细胞－ 细胞因子诱导的杀伤细胞（ｄｅｎ
除术的临床获益。一项对 例 患者手术切除治疗后的 ， ）、肿瘤浸 １３３０ ＨＣＣ
外刺激外周单核细胞扩增而得到的一类异质性混合淋巴细胞 群，主要包括ＮＫ 样Ｔ 淋巴细胞（ＮＫＴ 细胞）、细胞毒性Ｔ 淋巴 细胞和ＮＫ 细胞。 ［４］ ＮＫＴ 细胞是发挥抗肿瘤活性的主要效应 细胞，作为固有免疫应答中的一员，其主要是通过释放细胞因 子或激活Ｆａｓ／ 、 ＦａｓＬ ＮＫＧ２Ｄ 等途径发挥非特异性肿瘤杀伤作 用。ＮＫＴ 细胞在外周单核细胞中占比较少，但在经体外细胞因
ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｂｒｉｅｆｌｙ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ．