肿瘤过继性细胞免疫治疗增效策略及研究进展_陶累累

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自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究

自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究

自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究作者:周启明陈倩琪文习之来源:《维吾尔医药》2013年第06期【摘要】目的:探讨自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效。

方法:选择42例晚期恶性肿瘤患者作为研究对象,抽取50ml外周静脉血,分离单个核细胞,然后加入抗CD3单抗、IL-2、IFN-γ等细胞因子对其进行12~15d细胞培养,成功诱导扩增CIK细胞后分3次回输患者体内,并对治疗前后临床疗效和毒副反应进行统计学比较,并检测治疗前后患者免疫学指标变化情况。

结果:治疗后,患者的癌胚抗原得到下降;失眠、食欲不振、疲倦乏力等临床症状均得到明显缓解(P【关键词】恶性肿瘤;CIK细胞;过继免疫治疗近年来,生物治疗在肿瘤的基础研究和临床治疗中发挥了越来越重要的作用,目前已成为治疗恶性肿瘤的第四大手段。

自体细胞诱导的杀伤细胞(CIK)是一类增殖能力强、对多重耐药肿瘤细胞有很强杀伤活性的肿瘤生物治疗免疫活性细胞,主要表达T细胞标记的CD3细胞和NK细胞标记的CD56细胞。

大量基础研究表明[1-5],连续回输CIK细胞可以在不损伤机体免疫功能的前提下,对肿瘤细胞进行直接杀伤,并且能够提高机体免疫力。

自体CIK细胞过继性免疫治疗是一种从肿瘤患者外周血中分离多种效应细胞,体外诱导培养后回输体内,以提高临床疗效,提高生活质量的生物治疗手段。

我院肿瘤科近年来对恶性肿瘤患者给予自体CIK 细胞过继性免疫治疗,取得了不错的临床疗效,现报道如下。

1资料与方法1.1一般资料以我院肿瘤科2010年6月至2012年2月期间收治的42例晚期恶性肿瘤患者为研究对象,均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤,根据国际抗癌联盟制定的《恶性肿瘤INM分类法》肿瘤分期标准,所有病例均为Ⅲ、Ⅳ期,均有可测量的肿瘤病灶,预计生存期均>3个月,Karnofsky评分≥60分。

其中男性24例,女性18例,年龄36~82岁,平均年龄(58.3±9.6)岁。

肿瘤免疫治疗的新进展及临床应用

肿瘤免疫治疗的新进展及临床应用

肿瘤免疫治疗的新进展及临床应用在当今医学领域,肿瘤免疫治疗无疑是一颗璀璨的明星,为癌症患者带来了新的希望。

过去,传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗和化疗在对抗癌症的战斗中发挥了重要作用,但它们往往伴随着诸多局限性和副作用。

而肿瘤免疫治疗的出现,开启了一个全新的篇章,为攻克癌症提供了更具针对性和有效性的策略。

肿瘤免疫治疗的核心原理是激活人体自身的免疫系统,使其能够识别和攻击肿瘤细胞。

我们的免疫系统就像是一支训练有素的军队,时刻准备着抵御外来的侵略者和内部的叛乱分子。

然而,肿瘤细胞非常狡猾,它们能够利用各种手段来逃避免疫系统的监视和攻击。

肿瘤免疫治疗的目的就是打破这种免疫逃逸机制,重新唤醒免疫系统的强大力量。

近年来,免疫检查点抑制剂的研发和应用是肿瘤免疫治疗领域的一项重大突破。

免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”,可以防止免疫系统过度活跃,避免对自身正常细胞造成损伤。

然而,肿瘤细胞却会利用这些免疫检查点来抑制免疫系统的功能,从而得以生存和生长。

免疫检查点抑制剂,如 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂,能够解除这些“刹车”,让免疫系统重新发挥作用,对肿瘤细胞发起攻击。

在临床应用中,免疫检查点抑制剂已经在多种肿瘤类型中取得了显著的疗效。

例如,黑色素瘤曾经是一种预后极差的肿瘤,但免疫治疗的出现极大地改善了黑色素瘤患者的生存状况。

此外,非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种实体瘤患者也从免疫治疗中获益。

不仅如此,免疫治疗还显示出了长期生存的优势,一些患者在接受治疗后能够长期保持无病状态,甚至达到了临床治愈的效果。

除了免疫检查点抑制剂,肿瘤疫苗也是肿瘤免疫治疗的一个重要方向。

肿瘤疫苗的原理是通过向患者体内引入肿瘤相关抗原,激活免疫系统产生特异性的免疫反应,从而达到预防和治疗肿瘤的目的。

目前,已经有多种类型的肿瘤疫苗处于临床试验阶段,包括预防性疫苗和治疗性疫苗。

预防性疫苗主要针对与某些肿瘤发生密切相关的病毒,如人乳头瘤病毒(HPV)疫苗,可以有效预防宫颈癌等肿瘤的发生。

免疫治疗在癌症治疗中的新进展

免疫治疗在癌症治疗中的新进展

免疫治疗在癌症治疗中的新进展癌症,这个令人闻之色变的词汇,一直以来都是人类健康的重大威胁。

传统的癌症治疗方法,如手术、放疗和化疗,虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长,但往往伴随着严重的副作用,而且对于晚期癌症或转移性癌症的治疗效果并不理想。

近年来,免疫治疗的出现为癌症治疗带来了新的希望,成为了癌症治疗领域的研究热点。

免疫治疗是一种通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。

免疫系统是人体的“防御部队”,能够识别和清除体内的“异物”,包括癌细胞。

然而,癌细胞非常狡猾,它们能够通过各种手段逃避免疫系统的监视和攻击。

免疫治疗的目的就是打破癌细胞的这种“免疫逃逸”机制,让免疫系统重新发挥作用。

免疫检查点抑制剂是目前免疫治疗中最具代表性的治疗方法之一。

免疫检查点是免疫系统中的一种“刹车”机制,能够防止免疫系统过度激活,从而避免对自身组织造成损伤。

然而,癌细胞会利用这种机制,通过表达免疫检查点分子,如PD-1 和PDL1,来抑制免疫系统的攻击。

免疫检查点抑制剂,如 PD-1 抑制剂和 PDL1 抑制剂,能够阻断这种抑制信号,使免疫系统重新激活,从而对癌细胞发起攻击。

近年来,免疫检查点抑制剂在多种癌症的治疗中取得了显著的疗效。

例如,在黑色素瘤的治疗中,免疫检查点抑制剂已经成为了一线治疗方案,显著延长了患者的生存期。

在肺癌、肾癌、膀胱癌等多种实体瘤的治疗中,免疫检查点抑制剂也展现出了良好的治疗效果。

此外,免疫检查点抑制剂还在一些血液系统恶性肿瘤,如霍奇金淋巴瘤的治疗中取得了突破。

除了免疫检查点抑制剂,过继性细胞免疫治疗也是免疫治疗的一个重要方向。

过继性细胞免疫治疗是指将体外培养和改造的免疫细胞回输到患者体内,以增强患者的免疫功能。

其中,CART 细胞治疗是目前研究最为热门的过继性细胞免疫治疗方法之一。

CART 细胞治疗是通过基因工程技术,将患者自身的 T 细胞进行改造,使其表面表达能够特异性识别癌细胞的嵌合抗原受体(CAR)。

细胞免疫治疗在血液肿瘤中的研究进展

细胞免疫治疗在血液肿瘤中的研究进展

目前为一大研究 热点 , 是过继性免疫细 胞 中的一 种具有 增殖活 性强 、 对多重耐药 的肿瘤细胞仍有 活性 等为特 点的一类 体外培 养 的异质细胞 。因其 同时表达 C 3 C s, 以具 有 T细胞 D+和 D6 所
和N K细胞两种细胞活性。近几 年来 国内外均证 明了 CK在恶 I
新 的依据 。 1 CK在 MM 的临床应用研究 : C K在 M 相关体外 研 .I 据 I M 究显示 , I CK对 O M- P 2细胞系有突出的细胞毒效应 , D 且 C可
这 9例患者 的细胞免疫功 能、 肿瘤 相关 的生 物参数 、 缓解情 况 、 生活质量和生存时间的变化进 行 的评估 , 明 自体 CK与 I 说 I L
瘤效应与 G H 的一种 潜在治疗 手段 。这些 只是临床 的初 V D
瘤皮肤病 。体外试验 已经证 明 ,I 9D细 胞系共培养 4 小 CK与 5 8
时 ,I 以杀伤 7 %的肿瘤细胞 。而该 患者肺叶切除术后给予 CK可 5
CK治疗 , I 治疗期 间和治疗后均无不 良反应。治疗后 的 1 个月 , 8
血液 常规检查 ( 血沉 、 、 肝 肾功 能) 和尿 常规均稳定在正 常范 围,
胞恶性淋 巴瘤老年患者 J评估 自体 C K与 I- , I L2联合 治疗 的安 全性和有效性 。这 9例患者 接受 CK治疗前 均经 过多 疗程 化 I 疗, 化疗后 6例完全缓解 , 3例部分缓解 。之后其 中 7例患者接 受 了 8个周期的 CK回输 , I 2例患者接受 了 4个周期 C K回输 , I 结果显示全部患者均无副作用 。所有 患者淋 巴瘤症状减 轻 , 生 活质量 明显提高 。值得提 出的是 , 中 1例患 者在 C K治疗前 其 I 接受过手术脾切除术和抗 C D 单抗联合化疗 。3种方 案治疗后

预处理化疗:重燃过继性细胞免疫治疗的希望之光

预处理化疗:重燃过继性细胞免疫治疗的希望之光

预处理化疗:重燃过继性细胞免疫治疗的希望之光陈龙邦【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2011(9)6【摘要】过继性细胞免疫治疗(adoptive cell immuno therapy,ACIT)通过分离自体或供体来源的免疫细胞进行体外活化和扩增,随后输注至肿瘤患者体内发挥抗肿瘤作用[1],是肿瘤生物治疗中研究最活跃的领域.1985年,Rosenberg将淋巴因子激活的杀伤细胞( lymphokine - activated killer cells,LAK cells)引入黑色素瘤的治疗,开创了肿瘤ACIT的先河[2],其后,肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)[3]、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,CIK cells)[4]等多种免疫效应细胞相继进入临床试验.但与当初人们寄予的期望相比,无论何种类型的ACIT,尽管其具备理论上的优势,且在体外可以发挥强大的抗肿瘤作用,但将其应用于临床回输至肿瘤患者体内时疗效却非常有限.现有研究结果表明,这一现象与肿瘤及机体的免疫抑制性因素有关[5,6].【总页数】3页(P620-621,604)【作者】陈龙邦【作者单位】南京军区总医院肿瘤内科,南京,2010002【正文语种】中文【中图分类】R730.51【相关文献】1.重燃希望之光——访农工党中央医药卫生委员会副主任、北医人民医院胸外科专家张国良教授 [J], 思程2.提高过继性T细胞免疫治疗临床疗效的新思考——肠道菌群与肿瘤免疫 [J], 任军; 杨朵3.胃癌过继性T淋巴细胞免疫治疗的研究进展 [J], 彭黎明; 杨林4.肿瘤过继性细胞免疫治疗中CAR-T及TCR-T疗法研究进展 [J], 张青青;许莲蓉5.过继性T细胞免疫治疗在妇科肿瘤中的应用进展 [J], 黄晓岚(综述);吴砂;王薇(审校)因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。

过继免疫治疗名词解释

过继免疫治疗名词解释

过继免疫治疗名词解释
过继免疫治疗是一种新型的免疫疗法,旨在帮助患者拥有更强大的免疫系统来对抗癌症以及其他疾病。

该治疗方法通过从患者的体内采集免疫细胞,经过特定处理后再重新注入患者体内,以提升免疫细胞的活性和效力。

过继免疫治疗的过程主要包括以下几个步骤:
1. 免疫细胞采集:通过采集患者的外周血或其他免疫器官中的免疫
细胞,如淋巴细胞或树突状细胞。

这些细胞将作为治疗的原料。

2. 免疫细胞处理:采集到的免疫细胞经过一系列的处理步骤,包括
培养、激活和增殖等,以提升其活性和数量。

同时,也可以对这些免疫细胞进行基因改造,以增强其针对特定疾病细胞的识别和攻击能力。

3. 免疫细胞注入:经过处理后的免疫细胞再次注入患者体内,通常
是通过静脉注射的方式。

这些免疫细胞将在体内寻找并攻击癌细胞或其他异常细胞,以达到治疗的效果。

通过过继免疫治疗,患者的免疫系统可以得到有效的增强,从而更好地对抗癌症和其他疾病。

相比传统的化疗和放疗等治疗方法,过继免疫治疗具有更少的副作用和更高的治疗成功率。

同时,该治疗方法还
具有个体化的优势,可以根据患者的具体情况进行调整和优化,提高治疗的精准度和效果。

尽管过继免疫治疗在临床应用中已经取得了一些成功,但仍然存在一些挑战和限制。

其中包括治疗过程中的副作用和安全性问题、治疗效果的持续性、治疗费用的高昂等。

因此,目前仍需要进一步的研究和临床实践来完善和推广这一治疗方法。

总的来说,过继免疫治疗是一种有望革新癌症和其他疾病治疗方式的新兴领域。

通过加强患者自身的免疫力,可以有助于抑制病情的发展和扩散,为患者提供更长久的生存机会。

肿瘤浸润性淋巴细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤浸润性淋巴细胞免疫治疗的研究进展

·专家论坛·肿瘤浸润性淋巴细胞免疫治疗的研究进展杨涵 陈超 王冲(上海药品审评核查中心 上海 201210)摘要肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)免疫治疗通过体外分离、扩增和回输患者自己的能特异性识别肿瘤组织的肿瘤浸润性T淋巴细胞来治疗肿瘤,是目前主要的过继性细胞免疫治疗类型之一。

TILs已在用于实体瘤治疗的临床试验,尤其是在用于转移性黑色素瘤患者治疗时显现有令人鼓舞的临床效果。

然而,TILs治疗也面临一些挑战,如肿瘤相关抗原反应性T细胞难以分离及其在体内的持久性和安全性等。

本文概要介绍TILs治疗的产品生产过程、临床应用的可行性、临床研究进展,以及TILs治疗面临的挑战和解决措施,供TILs治疗的研究与开发者参考。

关键词肿瘤浸润性淋巴细胞 实体瘤 临床研究中图分类号:R979.19 文献标志码:A 文章编号:1006-1533(2022)11-0017-05引用本文杨涵, 陈超, 王冲. 肿瘤浸润性淋巴细胞免疫治疗的研究进展[J]. 上海医药, 2022, 43(11): 17-21.Research progress in tumor-infiltrating lymphocytes immunotherapyYANG Han, CHEN Chao, WANG Chong(Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection, Shanghai 201210, China)ABSTRACT Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) therapy is one of the main types of adoptive cellular immunotherapyby harvesting infiltrated lymphocytes from tumors followed by ex vivo expansion and then infusing them back to patients themselves. TILs therapy has shown encouraging clinical effects in clinical trials against solid tumors, especially in treating metastatic melanoma. Nevertheless, various barriers restrict the efficacy and prevent the widespread use of TILs therapy, suchas the difficulty of isolating tumor-associated antigen-reactive T cells and their persistence and clinical safety in vivo. Herein, we summarize the manufacturing process of TILs and the feasibility analysis of the clinical application and discuss the advancesin clinical trials and the current obstacles with some strategies to be overcome, shedding light of the development of the next generation of TILs therapy.KEY WORDS tumor-infiltrating lymphocytes; solid tumors; clinical trials细胞免疫治疗,又称过继性细胞免疫治疗,是一种基于细胞的治疗方法,其使用患者自身或供体的经过基因工程改造和/或离体扩增的免疫细胞来改善患者的免疫功能,以对抗肿瘤。

《2024年肿瘤生长的动力学建模及抑制策略的研究》范文

《2024年肿瘤生长的动力学建模及抑制策略的研究》范文

《肿瘤生长的动力学建模及抑制策略的研究》篇一一、引言肿瘤生长作为复杂的生物学过程,涉及多个细胞与分子的交互作用。

对肿瘤生长进行动力学建模与模拟,不仅能够深入理解其生长机制,还可为抗肿瘤策略的制定提供重要依据。

本文将重点讨论肿瘤生长的动力学建模及其在抑制策略中的应用。

二、肿瘤生长动力学建模1. 模型建立基础肿瘤生长的模型通常基于细胞增殖、凋亡、血管生成等生物学过程。

这些过程受到多种基因、信号通路和环境因素的影响,形成一个复杂的网络系统。

通过数学方法,可以建立描述这一系统的动力学模型。

2. 模型构建在动力学模型中,通常使用微分方程来描述肿瘤细胞数量随时间的变化。

这些方程可以包括细胞增殖率、凋亡率、营养供应等参数,以及它们之间的相互作用。

此外,还可以考虑免疫系统对肿瘤生长的影响,建立更为复杂的模型。

3. 模型验证与优化通过收集临床数据和实验数据,可以对模型进行验证和优化。

这包括比较模型预测的肿瘤生长曲线与实际数据,调整模型参数以优化拟合度。

此外,还可以通过模拟不同治疗策略下的肿瘤生长情况,评估模型的有效性。

三、肿瘤生长抑制策略1. 化疗与靶向治疗化疗和靶向治疗是目前常用的肿瘤抑制策略。

通过使用化疗药物或靶向药物,可以抑制肿瘤细胞的增殖,促进其凋亡。

这些策略的效果可以通过动力学模型进行预测和评估。

2. 免疫治疗免疫治疗通过增强患者免疫系统对肿瘤的攻击能力,达到抑制肿瘤生长的目的。

这包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法等。

这些策略的效果也可以通过动力学模型进行模拟和优化。

3. 综合治疗策略综合治疗策略通常结合多种治疗手段,以达到最佳的治疗效果。

例如,化疗与免疫治疗的联合使用,可以同时抑制肿瘤细胞的增殖并增强免疫系统的攻击能力。

这种策略的效果也可以通过动力学模型进行评估和优化。

四、结论与展望通过对肿瘤生长的动力学建模与模拟,我们可以更深入地理解肿瘤生长的机制和影响因素。

同时,这为制定有效的抗肿瘤策略提供了重要的依据。

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Morgan 等[5]发现,1 例结肠癌患者在经第三代 CAR(CD28、4-1BB 和 CD3ζ)修饰的 T 细胞治疗 5
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《癌症进展》2014 年 11 月第 1R-T 在肺组织浸 润导致肺组织损伤引起急性呼吸衰竭。此外,Kochenderfer 等 [25] 发 现 ,机 体 内 大 量 炎 症 细 胞 因 子 (如 IFN-γ、TNF-α)的释放会造成“细胞因子风暴 (cytokine storm)”,也 会 引 起 多 器 官 功 能 衰 竭 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。再 者,回输 CAR-T 可能会引起类似于异基因造血干 细 胞 移 植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)出现移植物抗宿主病的反应[26]。如何保证 发挥 CAR-T 的疗效、避免其危害是恶性肿瘤临床 治疗中目前亟须解决的重要问题。 1.2.2 CAR-T 的临床改善策略 ①效应细胞群的 选 择 :研 究 表 明 ,中 央 型 记 忆 T 淋 巴 细 胞(central memory T cell,TCM)在 体 内 更 具 持 久 性 且 具 有 更 高 的 抗 肿 瘤 活 性 ,同 时 具 备 建 立 免 疫 记 忆 的 潜 能 。 另 外 有 研 究 发 现 ,在 引 入 CD62L 表 面 分 子 后,初始 T 细胞(naive T cell,TN)表现出更强的体 内 扩 增 和 分 化 能 力 ,其 抗 肿 瘤 效 应 也 更 持 久 [27-28] 。 ②共刺激分子的选择:Hombach 等[29]的研究表明, 与 CD28 和 CD3 嵌 合 的 第 二 代 CAR- T 相 比 , CD134 和 CD28、CD3ζ 链 嵌 合 的 第 三 代 CAR-T 具 有更强、更持久的抗肿瘤作用。此外,CD137 也是 一个重要的共刺激分子,能提高 T 细胞存活率和 抵抗激活诱导性的细胞凋亡[22]。③降低非人源化 抗体的免疫原性:CAR 靶向肿瘤抗原与 scFv 亲和 力 有 关 。 早 期 CAR 的 scFv 来 自 鼠 单 克 隆 抗 体 (mAbs)。 在 利 用 鼠 源 的 scFv 或 mAbs 的 CAR-T 进 行 临 床 试 验 中 ,研 究 者 发 现 机 体 可 大 量 产 生 人 抗鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA),从 而限制研究的顺利进行[30]。抗体工程技术可以微 调 scFv 的亲和力以增强其与肿瘤的特异性结合, 通过人源化或全人抗体 scFv 结合抗原,可降低鼠 源 scFv 的免疫原性[31]。例如,神经生长因子(Her3 和 Her-4 的 受 体)、白 介 素 13、NKG2D 等 受 体 经 过 抗 体 工 程 改 装 后 ,已 被 成 功 运 用 于 CAR-T 治 疗,并有效避免 HAMA 的产生[32-34]。
信号传导肽(主要是 CD3ζ及 FcεIRγ)重组成的嵌 合性受体经载体转导入的 T 细胞;CAR 具备特异 性识别并杀伤肿瘤细胞的能力[16]。CAR 的主要优 势是既具有抗体结构又保留有 T 细胞活化信号传 递系统,使其既能特异性识别肿瘤相关抗原,又能 摆脱 TCRαβ链抗原识别过程中的 MHC 限制[17]。
摘要:肿瘤过继性细胞免疫治疗(adoptive cell immunotherapy,ACI)是治疗恶性肿瘤的重要手段,主要通过 体外大量扩增能够抑制肿瘤细胞活性的免疫细胞并将其回输到患者体内从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。然 而,在肿瘤的治疗中,ACI 的疗效并不确切。近年有研究发现,免疫细胞的基因工程修饰和肿瘤局部微环境的 调节可提高 ACI 的疗效,为 ACI 治疗肿瘤带来了新希望。
# 通 信 作 者(corresponding author),e-mail :dr.chenlb@
ONCOLGY PROGRESS, Nov 2014, Vol. 12, No. 6
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短暂的结肠炎),或为修饰后的 T 细胞亦作用于表 达 CEA 的正常肠上皮细胞所致。脱靶效应提示, TCR 基因治疗的最佳靶抗原应为仅在肿瘤细胞表 达的抗原。Robbins 等[7]的研究发现,NY-ESO-1 是 基因修饰 TCR 的 T 细胞治疗的理想靶抗原。研究 还 发 现 ,高 表 达 NY-ESO-1 抗 原 的 患 者 接 受 靶 向 NY-ESO-1 的 TCR 修饰的 T 细胞回输后,5 例/11 例 黑素瘤患者和 4 例/6 例滑膜肉瘤患者的症状均得 到明显改善,受试者无明显的脱靶效应。 1.1.2 TCR 改善策略 TCR 可以进行以下几个方 面 的 改 善 :① TCR 基 因 载 体 选 择 以 MPSV 和 MSCE 载体为主的逆转录病毒。相较于传统的转 导 载 体 ,其 优 点 是 能 够 在 转 导 细 胞 内 保 持 修 饰 基 因 长 期 稳 定 的 整 合 [8]。 ② 减 少 内 源 性 和 外 源 性 TCR 的 错 配 。 IRES 和 2A 多 肽 基 因 载 体 法 通 过 α 链和β链基因的相连使其共表达,从而降低内源性 和外源性 TCR 错配概率,提高 TCR 在细胞表面的 表 达 水 平 ,且 有 更 好 的 抗 肿 瘤 效 应 [9] 。 另 外 ,利 用 WT1-siTC 或锌指核酸酶的方法可抑制或沉默内 源性 TCR 的表达,也为降低 TCR 的错配和提高外 源 性 TCR 表 达 提 供 了 新 途 径 。 [10- 11] ③ 提 高 转 导 TCR 的功能。联合转导 TCRαβ与 CD3ζ链可以克 服 CD3 缺失所致的 T 细胞活化缺陷,从而增强抗 原 亲 和 力 和 抗 肿 瘤 活 性 [12]。 Ahmadi 等 [13] 证 实 ,与 仅转导 TCRαβ链的 T 细胞相比,联合转导 TCRαβ 和 CD3 基 因 的 T 细 胞 不 仅 能 够 提 高 转 导 TCR 的 表 达 ,还 能 增 强 抗 原 亲 和 力 和 抗 肿 瘤 活 性 。 优 化 改造 TCR 密码子和恒定区提高其在 T 细胞表面的 表 达 水 平 也 在 不 同 的 研 究 中 得 到 证 实 [14-15] 。 ④ 增 强 TCR 受 体 对 肿 瘤 抗 原 的 亲 和 力 。 许 多 肿 瘤 相 关 抗 原 与 正 常 细 胞 表 面 抗 原 的 差 异 较 小 ,这 是 肿 瘤细胞避免自身免疫系统攻击的重要机制,因此, 提高 TCR 与肿瘤表面 MHC-抗原复合物的亲和力 是提高 TCR 修饰的 T 细胞疗效的有效策略。 1.2 嵌合抗原受体修 饰 的 T 细 胞
关键词:过继性细胞免疫治疗;增效策略;基因修饰;调节肿瘤微环境 中图分类号:R730.5 文献标志码:A doi:10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.06.02
过 继 性 细 胞 免 疫 治 疗(adoptive cell immunotherapy ,ACI)是 当 前 肿 瘤 免 疫 治 疗 中 最 有 发 展 前 景的一种治疗手段。该方法首先采集并分离自体 或 异 体 淋 巴 细 胞 ,然 后 于 体 外 经 各 种 细 胞 因 子 或 肿 瘤 特 异 性 抗 原 活 化 扩 增 后 再 回 输 至 体 内 ,起 到 直 接 或 间 接 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 作 用 ,同 时 调 动 机 体 的 免 疫 功 能 以 达 到 消 除 和 控 制 肿 瘤 的 目 的 [1] 。 然 而,ACI 在临床实际运用中的疗效并不确切,其主 要原因为:①免疫细胞的特异性不强;②免疫细胞 缺 乏 活 化 信 号 ;③ 免 疫 效 应 细 胞 在 肿 瘤 局 部 的 数 量 不 足 ;④ 肿 瘤 微 环 境 抑 制 了 免 疫 细 胞 的 杀 伤 效 应[2]。探究各种不利因素对 ACI 的限制并优化其 增 效 策 略 具 有 重 要 意 义 ,因 此 本 文 对 其 相 关 研 究 进展进行阐述。
嵌 合 抗 原 受 体(chimeric antigen receptor, CAR)修饰的 T 细胞(CAR-T)是指,利用基因工程 技 术 ,将 识 别 肿 瘤 相 关 抗 原 的 单 链 抗 体(singlechain antibody fragment,scFv)的可变区片段、共刺 激分子(costimulatory molecule,CM)和 T 细胞活化
*综
述*
《 癌 症 进 展 》 2014 年 11 月 第 12 卷 6 期 ONCOLOGY PROGRESS, Nov 2014, Vol. 12, No. 6
522
肿瘤过继性细胞免疫治疗增效策略及研究进展
陶累累 黄桂春 陈龙邦#
南京大学医学院附属金陵医院 南京军区南京总医院肿瘤内科,南京 210002
1 基因工程修饰的 T 细胞
1.1 抗原特异性 T 细 胞 受 体 修 饰 的 T 细胞 T 细胞受体(T cell receptor,TCR)修饰的 T 细
胞 是 指 通 过 克 隆 肿 瘤 特 异 性 的 TCRα 链 和 β 链 基 因片段,构建含 TCR 的载体(病毒或非病毒)后,
运用不同的基因转导技术将含基因片段的载体转 导至 T 淋巴细胞中使其表达特异性的 TCR,通过 改变 T 细胞内源性 TCR 识别抗原模式来制备特异 性识别杀伤靶细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞[3]。在 分离 TCR 后,这种 TCR 修饰的 T 细胞通过相关技 术 被 整 合 到 基 因 载 体 中 ,进 而 包 装 出 相 应 的 载 体 (如慢病毒感染患者外周血 T 细胞),然后大量扩 增;经基因修饰后的 T 细胞可更好地靶向肿瘤抗 原,并分泌相关细胞因子(如 IFN-γ、IL-2、GM-CSF 和 TNF-α)以增强其抗肿瘤效应[4]。 1.1.1 TCR 的 临 床 应 用 Morgan 等 [5] 首 次 运 用 Mart-1 基因 TCR 修饰的 T 细胞进行过继性免疫治 疗转移性黑色素瘤的患者,2 例/15 例患者获得部 分缓解。在治疗 1 年后,外周血中仍能检测出基 因 修 饰 的 TCR 的 表 达 且 仍 保 持 其 特 异 性 反 应 。 Parkhusrt 等 [6] 利 用 含 识 别 癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigenca,CEA)的 TCR 基因转导的 T 细胞治 疗 3 例 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 ,发 现 受 试 者 血 清 CEA 水平明显下降,其中 1 例患者的病情明显缓 解 。 但 受 试 者 也 出 现 了 明 显 的 脱 靶 效 应( 即 出 现
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