心脏微血管研究进展
中药保护心脏微血管内皮细胞在慢性冠脉综合征治疗中的研究进展
中药保护心脏微血管内皮细胞在慢性冠脉综合征治疗中的研究进展葛 昭1,2,杨志华1,2,刘洋希1,2,王贤良1摘要 心脏微血管内皮细胞是心脏微血管系统的重要组成部分,在冠状动脉粥样硬化㊁急性心肌梗死后无复流及再灌注损伤㊁微血管性心绞痛㊁缺血性心律失常㊁心肌梗死后心力衰竭等慢性冠脉综合征(CCS )的发生发展的过程中具有重要作用㊂本研究基于当前证据对心脏微血管内皮细胞与CCS 的发病机制以及中药复方及单体抑制心脏微血管内皮细胞损伤的相关研究机制进行综述,以期为临床提供参考㊂关键词 慢性冠脉综合征;心脏微血管内皮细胞;中药复方;中药单体;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.03.013 全球心血管病死亡人数呈逐年升高趋势,已成为全球首位死亡原因,严重危害人类健康[1]㊂‘2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南“首次将冠状动脉疾病重新分类为急性冠脉综合征(ACS )和慢性冠脉综合征(CCS ),将CCS 定义为除急性冠状动脉血栓形成以外的包括无症状心肌缺血㊁血管痉挛与微循环病变等疾病,更强调了对于冠心病的全程管理㊁多学科共同参与的综合治疗管理理念[2]㊂ 研究显示,位于冠状动脉循环系统末端的心脏微血管系统在CCS 发生发展过程中发挥着重要作用,其中,心脏微血管内皮细胞(CMVECs )是心脏微血管系统的主要组成部分,在调节冠状动脉血流量㊁改善心肌灌注等维持心血管稳态中发挥至关重要的作用;此外,CMVECs 亦可通过合成及释放多种活性物质发挥调节机体血管张力㊁体内血液离子浓度及物质代谢平衡等作用[3]㊂因此,心脏微血管内皮功能障碍是导致包括心肌缺血在内的多种心血管疾病发病机制的重要原因,CMVECs 损伤是导致内皮功能障碍的最主要原因,可影响心血管系统的血液灌注㊁减弱病变区域组织功能,与CCS 的发生发展密切相关[4]㊂本研究综述中药复方及单体改善CMVECs 损伤机制的研究进展,以基金项目 国家自然科学基金项目(No.82174326);国家中医药传承创新团队项目(No.ZYYCXTD -C -202203)作者单位 1.天津中医药大学第一附属医院(天津300381);2.天津中医药大学(天津301617)通讯作者 王贤良,E -mail :******************引用信息 葛昭,杨志华,刘洋希,等.中药保护心脏微血管内皮细胞在慢性冠脉综合征治疗中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(3):475-481.期为临床用药提供参考㊂1 CMECs 与CCS 发病机制的研究进展1.1 CMECs 与冠状动脉粥样硬化CAS 是由多种病因导致的慢性炎症性疾病,是CCS 发生发展的基础[5]㊂CMECs 损伤可促进炎性因子白细胞介素-8(IL -8)㊁细胞间黏附因子等分泌,进而促进斑块的形成,是促使动脉粥样硬化发生发展的始动环节[6]㊂CMECs 损伤后内皮素-1(ET -1)㊁血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)等含量急剧升高,进一步激活磷脂酶C(PKC )㊁胞外钙离子内流,导致冠状动脉血管收缩,诱发斑块破裂[7]㊂此外,CMECs 释放的血管内皮生长因子(VEGF )使斑块内血管新生增加,但细胞间不规则连接,稳定性较弱,导致更易斑块破裂,进而加剧冠状动脉粥样硬化的发展进程[8]㊂1.2 CMECs 与心肌梗死后无复流及再灌注损伤(MIRI )近年来,随着溶栓及介入技术的发展,斑块破裂引起的急性心肌缺血虽可通过介入治疗迅速开通闭塞血管,但由于缺血导致的区域微血管系统结构完整性破坏,治疗后缺血区域无复流发生率高达30%左右,影响预后[9]㊂研究发现,CMECs 作为心脏微循环系统的重要组成部分,CMECs 损伤可能是诱发心肌梗死后无复流及心肌缺血再灌注损伤的因素之一[10]㊂研究发现,急性心肌梗死再灌注后,梗死区域抗氧化指标明显降低,且无复流区域抗氧化指标较再灌注区降低更明显,表明缺血再灌注后梗死区域的氧化应激,损伤CMECs ,促进心肌梗死后无复流的发生[11]㊂研究显示,缺血再灌注可通过激活核转录因子-κB (NF -κB )途径,促进炎性因子及细胞黏附分子产生,加重血小板活化和聚集㊁细胞黏附,增加诱导CMECs 表达纤维介素蛋白(FGL2)㊁纤维蛋白沉积,介导血管微血栓的形成,进而加重无复流区域的组织损伤[12]㊂1.3CMECs与微血管性心绞痛微血管性心绞痛是指由多种原因导致的冠状动脉微血管功能和(或)结构发生异常改变,进而影响心脏微循环灌注的一组临床综合征[13]㊂在冠状动脉造影 正常或接近正常 的病人中,微血管性心绞痛是导致心肌缺血的主要原因[14]㊂临床研究数据显示,在有心肌缺血症状但无阻塞性冠状动脉疾病的病人中,多达50%~65%的病人存在微血管性心绞痛[15]㊂近年来,微血管性心绞痛成为缺血性心脏病领域研究的又一难点和热点[16]㊂微血管性心绞痛病因及发病机制较复杂,微血管内皮功能障碍是冠状动脉微循环障碍的主要病理机制,改善受损的CMECs功能及促进其修复是治疗微血管性心绞痛的关键环节,研究表明, CMECs损伤是微血管性心绞痛发生发展的重要环节[17]㊂CMECs损伤后在炎性因子白细胞介素-6(IL-6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的介导下引起血小板的黏附㊁凝聚,导致炎症反应及凝血过程的启动,促进血栓形成,发生微血管性心绞痛[18]㊂1.4CMECs与缺血性心律失常目前,对于缺血性心律失常的研究多集中于离子通道㊁交感/副交感神经失衡等领域[19]㊂研究发现, CMECs分泌的内皮源型一氧化氮(NO)在缺血性心律失常发生中亦发挥着重要作用,作为内皮依赖性舒张因子,NO是血管舒张功能的重要调节剂,通过激活鸟苷酸环化酶信号通路㊁阻止平滑肌激活,在内皮依赖性调节冠状动脉微血管张力中起关键作用[20]㊂动物实验表明,NO抑制剂能够使MIRI大鼠缺血性心律失常发生率增加,其发挥抗缺血性心律失常作用可能通过调节环磷酸鸟苷(cGMP)介导的信号通路,降低交感神经兴奋等实现[21]㊂1.5CMECs与心肌梗死后心力衰竭心肌梗死后的心力衰竭是临床心力衰竭中较常见的类型之一,心室重塑的发生㊁神经内分泌系统的激活是其主要的发病机制[22]㊂内皮功能障碍是心力衰竭的重要病理生理机制之一,CMECs损伤与心室重塑关系密切,CMECs发生损伤后,在维持血管张力中发挥着关键作用的NO生成减少㊁ET-1合成显著增多,ET-1的分泌增加能够介导心肌病变模型电生理的重构,并促使心肌病变向心力衰竭方向发展,发生心室重塑,加速急性心肌梗死后的心力衰竭进程[23-25]㊂此外,NO-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-cGMP信号通路是心力衰竭治疗研究的重要干预靶点㊂sGC激动剂具有独特的双重作用机制,当体内NO充足时,可通过提高sGC 对内源性NO的敏感性,稳定NO-sGC的结合,升高体内cGMP水平,引起平滑肌松弛和血管舒张以及抗炎㊁抗增殖;当体内NO水平不足时,sGCS可直接激活sGC,生成cGMP,因此,sGC激动剂不依赖体内NO的水平[26]㊂研究证实,sGC激动剂利奥西呱能有效改善5-磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)疗效欠佳的肺动脉高压病人的心功能[27]㊂2中药改善CMECs损伤治疗CCS的研究进展2.1中药干预动脉粥样硬化2.1.1中药复方2.1.1.1通心络胶囊炎症反应是动脉粥样硬化发生发展的病理生理基础之一,被视为继降脂治疗后进一步降低动脉硬化心血管疾病残余风险的又一干预靶点[28]㊂研究显示,在强化他汀治疗基础上,白细胞介素-1β(1L-1β)单克隆抗体卡纳单抗可将心肌梗死后再次心血管事件的发生风险降低15%,但由于其价格昂贵和不良反应多,难以用于临床[29]㊂中药复方通心络胶囊是吴以岭院士基于脉络学说理论研制的中成药,由人参㊁赤芍㊁水蛭㊁全蝎㊁蜈蚣㊁土鳖虫㊁降香㊁冰片等药物组成,共奏益气活血㊁化瘀通络之功㊂研究表明,通心络胶囊可通过干预5-单磷酸腺苷活化蛋白激酶介导的抗氧化系统的活化程度,改善脂肪酸诱导的CMECs损伤及功能,显著降低可溶性CD40L(sCD40L)㊁基质金属蛋白酶(MMP)-9水平及机体炎症反应,发挥稳定易损斑块的作用,进而达到保护心肌的作用[30-32]㊂此外,栗艳婵等[33]研究显示,通心络胶囊能可抑制NF-κB表达发挥抑制动脉粥样硬化进程的作用㊂2.1.1.2大黄虫丸大黄虫丸首载于张仲景的‘金匮要略“,该方由熟大黄㊁黄芩㊁生地黄㊁虫㊁水蛭㊁蛴螬㊁虻虫㊁桃仁㊁杏仁㊁芍药㊁干漆㊁甘草12味药物组成,具有疏通经络㊁破瘀生新㊁缓中补虚之功㊂临床多用于血瘀证之胸痹心痛病㊂大黄虫丸可以升高动脉粥样硬化大鼠血清NO含量㊁减轻炎性因子表达,发挥抑制CMECs损伤㊁保护内皮功能等功效[34]㊂2.1.1.3活血化瘀方余文珍等[35]研究认为,由桃仁12g㊁红花9g㊁当归9g㊁生地黄9g㊁牛膝9g㊁川芎6g组成的活血化瘀方可升高损伤血管中VEGF mRNA基因表达水平,发挥抑制CMECs损伤㊁干预动脉粥样硬化进程的作用㊂2.1.2中药单体2.1.2.1灯盏花素灯盏花素是中药灯盏花的一种黄酮类提取物,具有活血化瘀㊁通经活络之效,药理研究表明其具有扩张血管㊁改善微循环㊁降低血液黏滞度的作用[36]㊂陈建萍等[37]研究发现,灯盏花素可通过抑制炎症反应㊁氧化应激反应发挥抑制CMECs损伤㊁干预动脉粥样硬化进程的作用㊂2.1.2.2淫羊藿总黄酮淫羊藿又称仙灵脾,味辛甘,性温,具有温肾壮阳㊁祛风除湿之效,淫羊藿总黄酮是一种黄酮类提取物,药理研究表明其可抑制CMECs损伤,减轻动脉粥样硬化大鼠的炎症反应[38]㊂2.1.2.3其他单体研究发现,丹参素钠㊁白藜芦醇㊁黄芪多糖㊁大蒜素等具有对内皮细胞产生血管活性物质的调控作用;二氢杨梅素㊁白藜芦醇㊁黄芪甲苷㊁丹参酮ⅡA等重要单体通过抑制CMECs凋亡发挥延缓动脉粥样硬化进程的作用[39]㊂2.2中药干预心肌梗死后无再流及MIRI2.2.1通心络胶囊CMECs损伤是心肌梗死后无复流和MIRI产生的共同机制[40]㊂临床研究表明,中药通心络胶囊可减轻ACS病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后无复流,减少梗死区域面积[41]㊂实验研究证实,中药通心络胶囊可通过上调磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路中人缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白表达水平,降低缺氧所致CMECs凋亡率[42]㊂在MIRI动物模型中研究发现,通心络胶囊可通过增加MIRI区域内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性,增加NO合成,增加心肌组织中总超氧化物歧化酶(T-SOD)含量,达到保护CMECs的作用[43]㊂2.2.2生脉散生脉散首载于张元素的‘医学启源“,该方以人参㊁麦冬㊁五味子之精当配伍,一补一润一敛之巧妙组方,具益气生津㊁敛阴止汗之功㊂生脉散可以抑制心肌缺血再灌注损伤引起的血清酶升高,减轻氧化应激损伤及炎性因子表达,发挥CMECs保护作用[44]㊂2.2.3黄连解毒汤黄连解毒汤首载于唐代‘外台秘要“,以黄连㊁黄芩㊁黄柏㊁栀子组成,具有清热解毒之效㊂付晓春等[45]研究认为,黄连解毒汤可通过抑制NF-κB诱导激酶(NIK)㊁抑制性κB激酶β(IKKβ)水平的表达㊁减少核因子κB抑制剂(IκB-α)蛋白的磷酸化降解㊁抑制NF-κB 的过度活化,发挥抑制心肌缺血再灌注损伤作用㊂2.2.4冠心康王丽娜等[46]研究发现,冠心康对MIRI大鼠的心肌功能有保护作用,可能与降低炎症反应及抑制CMECs凋亡有关㊂2.2.5中药单体2.2.5.1丹酚酸B研究发现,丹酚酸B通过调控PI3K/AKT信号通路㊁上调B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)和磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)蛋白表达而下调Bcl-2相关X蛋白(Bax)㊁半胱氨酶蛋白酶(Caspase-3),抑制CMECs凋亡,从而改善MIRI[47]㊂2.2.5.2姜黄素(Cur)姜黄素是中药姜黄的主要活性成分,因具有极强的抗炎㊁抗氧化和抗微生物等特性,在多种疾病中表现出显著功效[48]㊂在心脏保护方面,姜黄素对动脉粥样硬化㊁缺血再灌注损伤及高胆固醇血症等均有良好效果[49]㊂何传飞等[50]实验研究显示,姜黄素可缩小大鼠心肌梗死面积,发挥减轻小鼠氧化应激损伤的作用㊂2.3中药干预微血管性心绞痛2.3.1中药复方炎症反应是导致微血管性心绞痛的重要机制之一㊂PI3K/AKT参与细胞存活㊁增殖和凋亡的重要生理功能,PI3K通过激活AKT导致雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化,mTOR是细胞生长和代谢的关键调节剂,磷酸化的mTOR抑制是由局部缺血诱导的瞬时自噬,自噬相关蛋白Atg5㊁Beclin-1的表达水平可以反映细胞自噬起始阶段的变化情况[51]㊂2.3.1.1通心络胶囊研究显示,中药通心络胶囊可降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)㊁白细胞介素-1(IL-1)㊁IL-6㊁内皮素(ET)含量,升高白介素-10(IL-10)㊁NO含量,其可通过抗感染治疗微血管性心绞痛[52]㊂2.3.1.2麝香保心丸麝香保心丸由苏合香丸化裁而来,主要由麝香㊁蟾酥㊁牛黄㊁肉桂㊁人参㊁冰片和苏合香等中药构成,共奏芳香温通㊁益气强心㊁清心解毒之功效㊂麝香保心丸可通过提高NO和一氧化氮合酶水平,抑制ET-1诱导的血管平滑肌细胞增殖,改善血管内皮功能,舒张冠状动脉[53]㊂2.3.1.3天香丹颗粒天香丹颗粒由红景天㊁唇香草等药物组成,全方共奏益气补虚㊁和血通络㊁化痰散结之效㊂殷建明等[54]研究显示,天香丹颗粒可抑制氧自由基㊁升高微血管性心绞痛病人血清中T-SOD㊁谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,抑制丙二醛(MDA)的表达,发挥治疗微血管性心绞痛的作用㊂2.3.1.4益气活血方郭书文等[55]观察益气活血方(黄芪㊁当归㊁三七㊁川芎)可显著降低SD大鼠心肌损伤程度,同时增加内皮细胞分泌的NO含量,减少ET-1㊁血管内假性血友病因子(vWF)㊁内皮细胞蛋白C受体(EPCR)㊁血栓调节蛋白(TM)含量㊂2.3.1.5搜风祛痰方搜风祛痰中药含药血清通过上调CMECs中PI3KP85㊁AKT mRNA㊁磷酸化的磷脂酰肌醇3激酶(p-PI3K)P85㊁p-AKT蛋白表达及p-PI3K/PI3K㊁p-AKT/AKT值,抑制线粒体凋亡,抑制CMECs炎症反应,改善微血管性心绞痛,其机制可能与调控PI3K/AKT㊁IKK/NF-κB信号通路相关[56-57]㊂2.3.2中药单体Zhou等[58]利用体外细胞培养研究发现,黄芪多糖可通过调节PI3K/AKT/eNOS信号通路抑制大鼠CMECs凋亡,从而改善微血管性心绞痛㊂2.4中药干预缺血性心律失常2.4.1中药复方2.4.1.1参松养心胶囊参松养心胶囊是吴以岭教授在生脉散联合定心汤基础上,结合临床经验加减化裁而成,主要由人参㊁麦冬㊁五味子㊁桑寄生㊁山茱萸㊁酸枣仁㊁甘松㊁龙骨㊁丹参㊁赤芍㊁黄连㊁土鳖虫等药物组成,诸药合用共奏益气养阴㊁活血通络㊁清心安神之功㊂临床研究显示,参松养心胶囊在发挥抗心律失常的同时可以改善心肌微循环,增加心肌血液供应,显著改善冠心病病人的心肌缺血程度,增强心肌收缩力[59]㊂2.4.1.2养心定悸胶囊养心定悸胶囊由古方炙甘草汤化裁而来,由炙甘草㊁地黄㊁麦冬㊁红参㊁阿胶㊁黑芝麻㊁大枣㊁桂枝㊁生姜组成,具有益血养气,定悸复脉的功效㊂卢炜等[60]研究认为,养心定悸胶囊可降低TNF-α㊁IL-6及高敏反应C 蛋白(hs-CRP)等炎性因子的表达㊁下调ET-1及血管性血友病因子(vWF)水平,上调NO水平,从而达到保护心肌的作用㊂郭子静等[61]建立异丙肾上腺素(ISO)注射诱导的缺血性心律失常的大鼠模型,结果显示,养心定悸胶囊减少心肌细胞损伤的机制可能与抑制氧化应激反应和炎症反应有关㊂2.4.1.3丹红注射液丹红注射液是以丹参㊁红花为主要成分提取的复方制剂,具活血化瘀㊁通脉舒络之功㊂王佩等[62]建立心肌缺血再灌注大鼠模型,结果显示,丹红注射液可缩小心肌梗死面积,抑制心肌细胞凋亡,其机制可能与激活PI3K/AKT信号通路有关㊂2.4.2中药单体2.4.2.1丹参酮ⅡA研究表明,丹参酮ⅡA可降低心肌梗死后死亡与缺血性心律失常的发生,其治疗缺血性心脏疾病的作用机制可能与降低miRNA-1有关[63];进一步实验显示,丹参酮ⅡA对p38MAPK介导的miRNA-1上调具有抑制作用,继而逆转其对缝隙连接蛋白43(Cx-43)翻译的抑制作用,抑制心肌细胞凋亡与自噬,发挥保护缺血心肌作用[64]㊂2.4.2.2黄连素陈凯等[65]建立大鼠心肌缺血再灌注模型,发现黄连素可降低大鼠血浆中心钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)㊁脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)和心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)的水平,发挥改善心脏功能的作用㊂曹雪明等[66]建立心肌缺血再灌注模型,发现黄连素可以通过诱导自噬调节线粒体功能,进而保护心肌细胞㊂2.5中药复方干预心肌梗死后心力衰竭2.5.1芪苈强心胶囊中医治疗心力衰竭以益气活血为主,兼以养阴㊁温阳㊁化痰㊁利水[67]㊂芪苈强心胶囊作为中成药治疗心力衰竭的代表,已有多项研究证实其在心肌梗死后心力衰竭治疗中的有效性和安全性,尤其在降低ET㊁升高NO㊁改善病人心功能及生活质量方面发挥独特优势[68-69]㊂同时动物实验证实,芪苈强心胶囊可通过激活AMPK/eNOS通路增加eNOS表达保护CMECs,改善心肌能量代谢,进而改善心力衰竭大鼠的血流动力学[70-71]㊂陈图刚等[72]研究显示,芪参益气滴丸可能通过降低IL-6水平,抑制心肌炎症反应,改善心肌重构,延缓心力衰竭进展㊂2.5.2麝香保心丸麝香保心丸由苏合香丸化裁而来,主要由麝香㊁蟾酥㊁牛黄㊁肉桂㊁人参㊁冰片和苏合香等中药构成,共奏芳香温通㊁益气强心㊁清心解毒之功效㊂吴志雄等[73]采用腹主动脉缩窄法建立大鼠心力衰竭模型,发现麝香保心丸可以改善心力衰竭大鼠的心肌重构,上调Cx43表达,进而改善心功能㊂2.5.3刺五加注射液刺五加注射液是刺五加经水醇法提取制成的灭菌制剂㊂张珊等[74]研究显示,刺五加注射液能增强心脏收缩功能,减轻心肌组织损伤,其机制可能与刺五加注射液可减轻氧化应激损伤,并通过调节Bax/Bcl-2凋亡调节相关酶的表达,进而抑制受损心肌细胞凋亡有关㊂2.5.4生脉注射液生脉注射液来源于古方生脉散,是从红参㊁麦冬㊁五味子中提取有效成分制成的中药注射液,三药合用,一补一清一敛,共奏益气生津㊁养阴敛汗之功㊂研究显示,生脉注射液能明显改善大鼠左室射血分数(LVEF),降低血清酶和脂质氧化产物MDA水平,提高T-SOD)活力,减轻氧化应激损伤,抑制TNF-α㊁IL-1β㊁IL-6㊁IL-8等炎性因子的表达,进而达到保护心肌细胞的作用[75]㊂3小结与展望目前,治疗CCS的药物有β受体阻滞剂㊁硝酸酯类药物㊁血管紧张素转换酶抑制剂㊁血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂㊁他汀类㊁钙离子通道阻滞剂等,具有缓解心绞痛的作用,但仍有很多CCS病人因胸痛反复住院和行冠状动脉造影术,严重影响病人的生活质量,多项研究均表明,在优化药物治疗的基础上血运重建治疗对于降低CCS病人的死亡率未见显著优势㊂国内外学者对中医药防治心血管病作用机制进行了大量研究㊂在当前治疗的基础上从改善内皮功能角度探索中医药干预CCS的发生㊁发展机制是研究的热点㊂从临床随机对照试验到分子基因通路水平,对其机制进行分子生物学的深入研究,证实中药合理抑制心脏微血管内皮细胞损伤作用确切,在治疗CCS方面具有一定的优势,尤其对于益气活血类中药如通心络胶囊㊁芪参益气滴丸㊁芪苈强心胶囊等其药理学研究均揭示了其在抑制内皮细胞损伤方面的作用机制㊂但中药抑制内皮细胞损伤的分子学机制十分复杂,且中医药具有多靶点㊁多环节的机制特点,如何从整体上探讨中药对抑制心脏微血管内皮细胞的网络式调控机制是当前需要研究和完善的重点问题㊂参考文献:[1]ROTH 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冠状动脉微循环障碍的研究进展
冠状动脉微循环障碍的研究进展冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMVD）是一种常见但容易被忽视的心脏疾病，它主要表现为心绞痛或心肌缺血，但并不伴随着冠状动脉狭窄或堵塞。
近年来，随着医学科技的发展和对心脏疾病认识的不断深入，人们对CMVD的研究也日益深入，使得对这一疾病的认识逐渐提高，治疗水平也在不断改善。
本文将对CMVD的研究进展进行综述，以期为医学界对该疾病的认识和治疗提供一定的参考。
一、CMVD的病理生理机制研究CMVD的病理生理机制一直是医学界关注的焦点。
近年来的研究表明，CMVD与内皮功能障碍密切相关。
内皮细胞是冠状动脉微循环的主要构成细胞，它们在血管壁内形成连续的内皮单层，并通过释放多种血管调节因子调节血管张力和通透性，参与调节血管舒缩和维持血液流动。
内皮功能异常会导致血管舒缩功能受损和血管通透性增加，从而影响冠状动脉微循环的血流动力学，导致心肌缺血。
炎症反应和氧化应激也被认为是CMVD发生发展的重要因素。
研究表明，炎症反应和氧化应激可导致内皮细胞功能异常，进而诱发CMVD。
针对内皮功能异常、炎症反应和氧化应激进行干预治疗，已成为当前CMVD研究的热点方向。
二、CMVD的临床诊断方法研究CMVD的临床诊断一直是医学界的难点和热点。
传统的诊断方法主要是依靠心肌灌注显像、冠状动脉造影和内皮功能检测等手段，但这些方法仍存在一定的局限性，对CMVD的诊断准确性和灵敏度有一定的影响。
近年来很多研究致力于寻找更准确、更简便的诊断方法。
一些研究表明，通过测定心肌对乳酸的代谢情况可以判断冠状动脉微循环是否受损，从而实现对CMVD的早期诊断。
还有研究利用心肌灌注磁共振成像技术，结合机器学习等方法，实现对CMVD的精准诊断。
这些新的诊断方法有望为CMVD的早期诊断提供更有效的手段。
针对CMVD的治疗也是当前的研究热点之一。
传统的治疗方法主要是针对冠状动脉病变的介入治疗和药物治疗，但这些方法对CMVD的治疗效果并不显著，且存在不少副作用。
原发性高血压心肌微血管病变的研究进展
原发性高血压心肌微血管病变的研究进展
巩德旺
【期刊名称】《海军医学杂志》
【年(卷),期】2008(029)003
【摘要】心肌微血管在冠状动脉血流量的调节中起着重要作用，因而，近年来，
心脏冠状动脉微血管重构已逐渐被重视。
正常时，冠状动脉阻力的大部分（95％）来自心肌壁内的小动脉和微动脉。
即使大血管无明显狭窄，由于微循环阻力增加亦可引起心肌灌注不足，而导致缺血性心脏病事件的发生。
本文拟对近年来高血压微血管病变方面的研究进展做一综述。
【总页数】2页(P285-286)
【作者】巩德旺
【作者单位】海军天津千休所卫生所,天津,300222
【正文语种】中文
【中图分类】R544.1
【相关文献】
1.硝酸甘油介入核素心肌灌注显像评价原发性高血压患者心肌微血管损伤的研究[J], 任少阳;周青;侯先存;李智勇;朱辉;夏勇;张延斌;李东野
2.糖尿病心肌病中微血管病变的研究进展 [J], 颜贵英;胡松
3.他汀类药物治疗糖尿病心肌病微血管病变的研究进展 [J], 吴献贤;秦玮;张勇
4.高血压心肌微血管病变的研究进展 [J], 唐念
5.糖代谢异常对原发性高血压患者肾脏微血管病变的影响 [J], 王钢
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冠状动脉微血管功能障碍新概念与最新进展
冠状动脉微血管功能障碍新概念与最新进展心外膜冠状动脉阻塞性疾病被公认为心绞痛的病因已有两个多世纪，急性血栓形成引起心外膜冠状动脉闭塞确认为急性心肌梗死的主要原因也有一百多年。
因此，长期以来多集中于对心外膜冠状动脉的诊断和防治的研究。
1958年Sones首次开展冠状动脉造影术，这为心外膜冠状动脉树的直视提供了可能。
紧接着在1970年Favaoloro and Effler 开展了第一台冠状动脉搭桥术，1977年Gruntzig完成首例经皮冠状动脉球囊成形术。
这三项技术已经逐步完善，目前已取得举世瞩目的成就。
世界著名心脏病学家Eugene Braunwald指出冠状动脉微循环一直未受到足够的重视，晚近该领域已经受到国内外学者广泛的关注，特别是近几年，我国学者在该领域已开始进行深入研究和探讨，取得了一定的成绩。
一、冠状动脉微血管功能障碍研究沿革及新概念随着介入心脏病学的迅速发展，40多年前在医学文献上出现了冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease, CMVD）的报道。
1967年Likoff等首次报告冠脉造影未发现冠脉狭窄但仍有典型心绞痛这一临床现象；1973年Kemp将之命名心脏X综合征；1988年Cannon等提出了微血管性心绞痛（microvascular angina, MVA）的概念，认为是由于冠状动脉微循环对收缩刺激高度敏感，导致微血管扩张能力受限，肌壁间冠状动脉微血管功能障碍可能是该综合征的发病原因。
20年来的大量的侵入性和非侵入性冠脉生理评估使我们更好的了解到冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）与心肌缺血密切相关。
1997年ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南将“心脏X综合征”列入指南。
2013ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南重新定义了稳定性冠状动脉疾病（stablecoronaryarterydisease，SCAD），并认为心外膜冠状动脉阻塞性狭窄、冠状动脉微血管功能障碍及心外膜冠脉痉挛等多种机制导致了心肌缺血，并且以上机制可相互重叠，导致的由运动或应激引起的胸痛症状。
微血管内皮功能障碍发病机制研究进展
微血管内皮功能障碍发病机制研究进展微血管内皮功能障碍是一种导致微循环异常的疾病，可发生在多种疾病中，如糖尿病、高血压、心脏病等。
虽然在不同疾病中的病理机制不尽相同，但其发生的共性机制主要包括：氧化应激、慢性炎症反应、线粒体损伤、凋亡和细胞减少、代谢紊乱、纤维化等。
氧化应激是微血管内皮功能障碍的重要机制之一。
氧化应激能够导致内皮细胞中的线粒体损伤，引起氧化磷酸化和对内皮细胞的细胞减少以及对其功能的影响。
在糖尿病患者中，胰岛素抵抗或缺乏会导致葡萄糖的大量流入细胞内，形成过多甲基糖基化终末产物，从而引起氧化应激。
高血压、心血管疾病等疾病中的血液动力学紊乱也将产生过多的氧化应激物，使微血管内皮细胞功能异常。
慢性炎症反应也是导致微血管内皮功能障碍的重要机制之一。
在糖尿病和高血压等疾病中，存在过多的炎症因子，如炎症介质、细胞因子等，而这些因子可以促进细胞的凋亡和细胞损伤，从而导致微血管内皮功能的进一步受损。
炎症反应还会引起细胞的凝集和超敏反应，从而使得微循环紊乱加重，形成恶性循环，加速内皮功能的损害。
线粒体损伤也是导致微血管内皮功能障碍的重要机制之一。
线粒体损伤可以导致神经元和心肌细胞的死亡，从而引起靶器官的功能损害，同时还会导致内皮细胞的正常功能被影响。
在心血管疾病中，长期的缺血再灌注损伤会导致内皮细胞线粒体的强烈损伤，进而激活细胞凋亡和炎症反应，影响内皮细胞的正常功能。
代谢紊乱是导致微血管内皮功能障碍的另一个重要机制。
在糖尿病患者中，由于胰岛素抵抗、胰岛素缺乏及其他代谢障碍，会导致葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的代谢紊乱，从而导致微血管内皮细胞功能异常和微循环障碍。
同时，还会引起内皮细胞的激活和炎症反应，使得细胞的功能进一步遭到破坏，从而加重病情。
纤维化也是导致微血管内皮功能障碍的重要机制之一。
在微血管的壁层中，存在胶原、基质金属蛋白酶等，同时某些疾病如高血糖、高血压等，会使基质金属蛋白酶的活性降低，导致胶原沉积形成，从而引起微血管纤维化和硬化，进而影响微循环和内皮细胞功能。
核医学心肌血流定量显像在冠状动脉微血管疾病中的研究进展
核医学心肌血流定量显像在冠状动脉微血管疾病中的研究进展王碧雲,卫 华,严 颖,韩 珂,吴娇娇,常君顺摘要 综述核医学心肌血流定量显像在冠状动脉微血管疾病(CMVD )中的应用研究㊂CMVD 是冠心病病人心绞痛症状发生的主要原因,并且CMVD 发病率高,对病人的预后有重要影响,临床中对CMVD 病人及早期诊断和治疗有助于改善预后㊂核医学心肌血流定量显像包括正电子发射断层显像术和单光子发射计算机断层显像术,通过定量心肌血流量和冠状动脉血流储备进行临床诊断㊂关键词 冠状动脉微血管疾病;正电子发射断层显像术;单光子发射计算机断层显像术;心肌血流量;冠状动脉血流储备d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.15.014 研究发现,心绞痛病人行冠状动脉血管造影检查未检出冠状动脉狭窄(狭窄直径ȡ50%)的比例高达70%[1],冠状动脉血管中90%以上是微血管,可调节冠状动脉血流分布影响心肌灌注[2]㊂此外,研究表明,冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease ,CMVD )对冠心病的发病㊁不良心血管事件的发生具有重要作用[3],因此,CMVD 的诊断对病人有着重要的临床意义㊂目前,CMVD 的临床检查方法包括侵入性和无创性检查,侵入性检查操作复杂㊁禁忌证较多,限制了临床应用;无创性检查在诊断CMVD 中有着良好的表现,而核医学心肌血流定量显像是诊断CMVD 较为广泛㊁成熟的检查方法㊂本研究就核医学心肌血流定量显像在CMVD 中的应用研究进行综述㊂1 CMVDCMVD 是指在多种致病因素影响下,冠状前小动脉及小动脉发生功能和(或)结构障碍所致的临床综合征[4]㊂冠状动脉微血管功能异常主要发生在小动脉㊂内皮功能受损可导致小动脉舒张功能降低,对血管收缩刺激物敏感性增高㊂冠状动脉微血管结构异常表现为小动脉对扩张剂敏感性下降㊁微血管阻力增加㊂临床中将CMVD 分为3类:不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD ㊁合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD 及其他类型的CMVD ,可通过心肌血流量(myocardial blood flow ,MBF )和冠状动脉血流储备(coronary flow reserve ,基金项目 山西省基础研究计划(自由探索类)项目(No.20210302123240)作者单位 山西医科大学第一医院(太原030001)通讯作者 卫华,E -mail :*********************引用信息 王碧雲,卫华,严颖,等.核医学心肌血流定量显像在冠状动脉微血管疾病中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(15):2790-2794.CFR )来评估CMVD ㊂冠状动脉在最大充血状态下的MBF 与静息时MBF 的比值(CFR ),可以衡量冠状动脉最大充血能力㊂目前,诊断CMVD 的影像学检查包括经胸多普勒超声心动图㊁心肌声学造影㊁正电子发射断层显像术(positron emission tomography ,PET )㊁单光子发射计算机断层显像术(single photon emission computed tomorgraphy ,SPECT )㊁心脏磁共振和心脏计算机断层扫描[5-6]㊂经胸多普勒超声心动图仅在评估左前降支的CFR 时有较高的准确性并且要求操作者有丰富的临床经验[7]㊂心肌声学造影虽能测量冠状动脉的CFR ,但是量化分析软件的缺乏影响了临床应用[8]㊂心脏磁共振㊁心脏计算机断层扫描能够准确评估冠状动脉微血管情况,但是临床应用较少,缺乏诊断与预后信息[9-10]㊂PET 不仅可提供整体及部分微血管的功能信息,还可提供CMVD 病人的预后情况,是无创性评价CFR 的 金标准[4]㊂SPECT 心肌血流定量显像尚处于临床初步研究阶段,研究人群仅限于阻塞性冠心病病人㊂本研究就核医学心肌血流定量显像,包括PET 和SPECT ,在CMVD 临床应用进行讨论㊂2 PET 在CMVD 中的临床研究目前,尚不能直接观察人体内冠状动脉微血管病变情况,只能通过获取冠状动脉微血管的功能信息(静息与负荷MBF 以及CFR )评估其受损状态㊂PET 心肌血流定量显像是将示踪剂数量随时间变化的曲线作为动脉输入函数,获得动脉中的示踪剂数量,然后分别计算负荷和静息状态时心肌内显像剂数量,再计算心肌摄取示踪剂的量与动脉血中示踪剂量的比得到负荷与静息MBF ,最后计算负荷与静息MBF 的比得到CFR [11]㊂2.1 PET 在非阻塞性冠状动脉疾病CMVD 中的应用此类型的CMVD主要见于伴有冠心病危险因素的病人和女性病人,并且PET测定CFR有助于评估此类疾病病人[11]㊂在一项对6631例疑似冠心病但无冠状动脉狭窄病人的分析发现,CFR降低病人的病死率比CFR正常病人增加了3.96倍,不良心血管事件发生率增加了5.16倍[12]㊂因此,PET对CMVD诊断和治疗有着重要意义㊂通过冠状动脉造影排除心外膜血管阻塞(ȡ50%)或弥漫性非阻塞性狭窄(<50%)后,CFR减低提示非阻塞性冠状动脉疾病CMVD[2]㊂PET对伴有糖尿病㊁高血压㊁吸烟㊁肥胖等冠心病危险因素的CMVD病人有着良好的诊断表现[13-14]㊂高血糖会引起微血管扩张能力减低㊁影响内皮依赖性和非内皮依赖性功能,进而使CFR减低[15]㊂盖婉丽等[13]研究发现,糖尿病病人的负荷MBF低于非糖尿病病人㊂彭琨等[16]研究发现,PET通过定量CFR能够无创地准确诊断CMVD,并且发现女性病人较多见㊂此外,Aziz等[17]的研究也表明,此类型女性病人的CMVD发病率不仅高于男性(75%与25%),而且绝经期妇女CMVD发病率也高于年轻女性㊂PET不仅可以诊断CMVD,还可以为病人的预后提供重要信息㊂Gupta等[18]研究发现,CFR是稳定性冠心病病人不良预后的强预测因子,CFR和负荷MBF 均减低的病人每年不良心血管事件发生率为3.3%, CFR减低和负荷MBF正常的病人每年不良心血管事件发生率为1.7%,CFR和负荷MBF均正常的病人不良心血管事件发生率仅为0.4%㊂此外,Wu等[19]研究指出,超正常左室射血分数(ȡ65%)病人比左室射血分数正常病人更易出现CFR受损,且发生不良心血管事件率更高㊂这表明在没有发现冠状动脉阻塞的情况下出现CFR值减低和左室射血分数异常提示预后不佳㊂另外,有研究发现,只有CFR异常的肥胖病人不良心血管事件发生率才会增高,但肥胖并不与不良心血管事件发生独立相关[14]㊂Wang等[20]研究发现,腹部肥胖(男性腰围>95cm,女性腰围>90cm)的病人有着更低的CFR和负荷MBF,而肥胖(体质指数ȡ25 kg/m2)但是腰围正常的病人CMVD发病的危险性较腹部肥胖的病人低㊂因此,应该更加关注体重正常但是腹部肥胖的病人,这类病人罹患CMVD的风险会更高㊂对于临床有心肌缺血症状但心外膜血管没有阻塞的病人,应及时行PET心肌血流定量分析,还可以结合半定量分析指标,对病人进行及早诊断和相应治疗,防止不良心血管事件的发生㊂2.2PET在合并阻塞性冠状动脉疾病CMVD中的应用PET不仅在非阻塞性冠状动脉疾病的CMVD病人中具有提供诊断㊁预后价值和指导临床治疗的重要意义,在合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD中也具有类似的作用㊂在心外膜有阻塞的病人中,发现未阻塞冠状动脉但CFR减低的情况下,可以诊断CMVD㊂武萍等[21]研究发现,阻塞性冠状动脉疾病病人的非阻塞性冠状动脉有CFR减低的表现,并且比非阻塞性冠状动脉疾病病人CMVD发生率高㊂如果需要评估阻塞性冠状动脉支配的微循环功能,需要结合有创性检查结果才能进行诊断[22]㊂此外,经皮冠状动脉介入治疗术后CMVD也是此类疾病的重要分型㊂有研究显示,部分冠心病病人经皮冠状动脉介入治疗术后仍发现有心绞痛等冠心病症状,这可能与冠状动脉微血管受损有关[23]㊂Bendix等[24]研究发现,PET测量成功经皮冠状动脉介入治疗术后病人的CFR与侵入性检查测量的微血管CFR一致性好㊂另外,PET在合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD病人中也可以提供有益的预后信息㊂Harjulahti等[25]研究发现,负荷MBF<2.2 mL/(g㊃min)比负荷MBF正常的病人增加了7倍的不良心血管事件发生率,而只有局部负荷MBF异常的病人增加了3倍的不良心血管事件发生率㊂并且,对于经皮冠状动脉介入治疗术后的病人复查而言,PET相较于冠状动脉造影的优势不仅是对相关阻塞冠状动脉进行无创评估,还可以对其他冠状动脉进行评估㊂因此,PET可以作为心肌梗死病人术后随访和预后评估的无创检查方法㊂2.3PET在其他类型CMVD中的应用其他类型的CMVD可发生于扩张型心肌病㊁肥厚型心肌病㊁心肌炎㊁主动脉狭窄等疾病中,此类CMVD的病理过程主要包括血管重塑和纤维化㊁平滑肌细胞损伤㊁内皮依赖性和非依赖性功能异常㊁血管阻塞㊂在扩张型心肌病㊁肥厚型心肌病病人中,出现CFR减低时可以诊断为CMVD[26-27]㊂且有研究发现,CFR减低可加快心肌细胞肥大和心肌细胞纤维化,最终引起心室舒张功能不全从而引发射血分数保留型心力衰竭[28]㊂扩张型心肌病病人的心肌细胞发生肥大㊁变性㊁纤维化,使心肌室壁厚度增加,心室收缩㊁舒张功能异常,加重了心室重构的过程,最终导致射血分数保留的心力衰竭的发生[29]㊂因此,对于合并扩张型心肌病的CMVD病人应引起临床重视㊂有研究指出,CFRɤ1.65的扩张型心肌病病人发生不良心血管事件是CFR> 1.65病人的2倍,并且负荷MBF<1.36mL/(g㊃min)是扩张型心肌病病人死亡和发生心力衰竭的独立预测因子[30]㊂Castagnoli等[31]发现CFR㊁负荷MBF可以作为肥厚型心肌病病人预后的有效预测因子,并且CFR㊁侧壁负荷MBF的严重程度和不良心血管事件发生率显著相关㊂2.4局限性评估CMVD的CFR阈值尚未统一㊂目前,建议CFR值低于2.0或2.5提示微血管功能障碍[32]㊂影响CFR阈值的因素包括采集模式㊁放射性示踪剂㊁房室模型㊁后期处理软件㊁受检者年龄及性别等㊂其中采集模式㊁示踪剂和房室模型影响较为明显[33-36]㊂首先, PET采集模式分为3D与2D㊂3D与2D PET相比,环和环之间没有隔板,灵敏度高,注射剂量少;3D PET能够提供良好的图像质量和准确测量MBF[33]㊂其次,各种示踪剂的心肌摄取量不同也会影响MBF及CFR 值,示踪剂包括13N-NH3㊁82Rb㊁15O-H2O以及进行临床Ⅲ期实验的18F-Flurpirdaz[34](见表1)㊂最后,采用不同的房室模型也会对定量结果产生影响㊂Chang 等[35]对健康志愿者行13N-NH3显像,发现单室模型比二室模型的静息MBF值低和CFR值高㊂另外,不同的图像处理软件对MBF值也有影响㊂Nesterov等[36]用3种处理软件比较肥心病病人的MBF值,发现整体MBF相关性良好而局部MBF存在差异㊂所以,每个医学中心应该根据各自情况选择合适的阈值㊂表1PET放射性示踪剂性能类型生产半衰期提取率(%)正电子射程(mm)剂量间隔(min)邻近器官外溢CFR 82Rb82Sr/82Rb发生器78.0s约608.6010胃壁 2.0 13N-NH3回旋加速器9.8min约80 2.5330肝和肺 2.015O-H2O回旋加速器 2.4min约100 4.147肝 2.5 18F-Flurpirdaz回旋加速器109.0min约94 1.03未知肝未知3SPECT在CFR中的应用虽然PET在各种类型的CMVD病人中得到了很好的应用,但是昂贵的检查费用㊁需使用正电子加速器等限制了其广泛使用㊂相较于PET而言,SPECT应用广泛㊁检查费用相对便宜,也开始用于CFR测量的相关研究㊂SPECT包括碲锌镉(cadmium zinctelluride,CZT)SPECT和传统NaI晶体SPECT㊂CZT-SPECT比传统SPECT提高了空间和能量分辨率,并且两种SPECT动态采集模式均可定量MBF和CFR[37-38]㊂CMVD羊模型实验结果显示,传统SPECT 定量结果与PET高度相关[38]㊂因此,说明传统SPECT在评估CMVD上有着良好的检测能力,并且以后有望投入临床使用㊂目前,CZT-SPECT主要有D-SPECT和DNM(GE医疗Health Discovery NM)系列2种㊂用于CZT-SPECT的示踪剂主要包括201Tl㊁99m Tc-MIBI和99m Tc-Tetrofosmin㊂201Tl比82Rb首次提取率和保留率高并且201Tl和99m Tc标记的示踪剂可较准确测量MBF[39]㊂但是99m T c-T etrofosmin和99m Tc-MIBI首次提取分数分别只有15%和20%,影响了CFR值的准确性㊂研究显示,99m Tc-Tetrofosmin CZT-SPECT 和13N-NH3PET测量的静息MBF一致性好,而CZT-SPECT 的负荷MBF低于PET,这可能会低估了CFR[40]㊂有研究比较了99m Tc-MIBI CZT-SPECT与15O-H2O和82Rb PET测量的CFR,结果表明具有较好的一致性,从而证明了CZT-SPECT测量CFR的准确性[41-42]㊂目前,SPECT心肌血流定量显像技术需要在示踪剂提取率校正㊁房室模型的构建等方面进行完善[43]㊂并且CZT-SPECT测量CFR的研究人群现仅限于低风险冠心病病人,未来更多的研究应该更加关注CZT-SPECT测量正常人群的MBF和CFR阈值以及对CMVD病人的预后信息㊂另外,传统SPECT量化分析专用软件的缺乏也阻碍了临床应用㊂CZT-SPECT㊁传统SPECT和PET主要的区别在于PET有更高的灵敏度和空间分辨率以及放射性药物类型的不同,这导致测量结果之间存在了差异㊂4小结综上所述,核医学心肌血流定量检查冠状动脉微血管MBF及CFR不仅可提高CMVD的临床诊断率,还可以提供预后信息和指导临床治疗㊂未来的研究需要评估PET心肌血量定量分析是否可用于监测疾病进展以及对治疗的临床影响还应在PET不同示踪剂和房室模型对定量CFR的影响方面进行更深入的研究㊂CZT-SPECT和传统SPECT应进行多中心㊁大样本的研究,以便更好地发挥SPECT心肌血流定量显像的临床意义㊂并且,随着多模态融合影像设备的出现,可以借助各种影像设备技术的优点,获得更多冠状动脉微血管信息㊂因此,疑似CMVD病人行核医学心肌血流定量显像对临床作用将会变得更加广泛,为临床循证医学发展提供重要依据㊂参考文献:[1]REEH J,THERMING C B,HEITMANN M,et al.Prediction ofobstructive coronary artery disease and prognosis in patientswith suspected stable angina[J].European Heart Journal,2019,40(18):1426-1435.[2]何作祥.PET和SPECT心肌灌注显像测定冠状动脉血流储备[J].中华核医学与分子影像杂志,2019,39(12):2095-2848. 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冠状动脉微循环障碍的研究进展
冠状动脉微循环障碍的研究进展【摘要】冠状动脉微循环障碍是一种常见的心脏疾病，近年来引起了广泛的研究关注。
本文通过对冠状动脉微循环障碍的概念和定义、病因、诊断方法、治疗策略以及研究前景的详细介绍，对该疾病的研究现状进行了全面梳理。
本文还探讨了冠状动脉微循环障碍在临床上的意义，并展望了未来研究的方向和发展。
通过本文的阐述，读者可以更加全面地了解冠状动脉微循环障碍这一领域的最新研究进展，为未来的临床实践和科研工作提供了重要的参考。
【关键词】关键词：冠状动脉微循环障碍、研究进展、概念、病因、诊断方法、治疗策略、研究前景、展望、临床意义。
1. 引言1.1 冠状动脉微循环障碍的研究进展冠状动脉微循环障碍是一种影响心脏微循环的疾病，常见于冠心病患者。
近年来，随着心血管疾病的研究逐渐深入，对冠状动脉微循环障碍的关注也逐渐增加。
冠状动脉微循环障碍的病因、诊断和治疗策略都在不断地得到进展和完善。
目前对冠状动脉微循环障碍的研究主要集中在以下几个方面：首先是针对病因的探讨，包括心血管疾病的相关基因变异、代谢异常等因素对微循环的影响；其次是关于诊断方法的改进，利用心脏核磁共振、心肌灌注显像等技术来精准诊断微循环障碍；接着是治疗策略的不断创新，如药物治疗、介入手术等方法的应用；最后是关于研究前景和临床意义的展望，希望通过对冠状动脉微循环障碍的深入研究，能够提供更有效的治疗方案，改善患者的生活质量。
冠状动脉微循环障碍的研究进展为心血管领域的发展提供了新的方向和机遇。
2. 正文2.1 冠状动脉微循环障碍的概念和定义冠状动脉微循环障碍是一种常见的心血管疾病，主要指的是冠状动脉系统中微循环血管的功能异常或病理变化，导致心肌供血不足，从而引发心肌缺血和心绞痛等症状。
冠状动脉微循环障碍与冠状动脉粥样硬化性心脏病及心绞痛不同，其独立于明显的冠状动脉狭窄或闭塞，而是由于微循环障碍引起的心肌供血不足。
冠状动脉微循环障碍的定义还在不断完善和调整中，目前一般认为，该疾病主要特征包括冠状动脉造影正常或轻微异常、微血管功能异常、心肌内皮功能异常、微血管再灌注异常等。
冠状动脉微循环障碍的研究进展
冠状动脉微循环障碍的研究进展冠状动脉微循环障碍是一种常见的心脏疾病，它主要是由于冠状动脉内皮功能异常或微血管痉挛等原因导致心肌微循环灌注不足，引起心绞痛、心肌缺血等症状。
近年来，对冠状动脉微循环障碍的研究取得了一系列新的进展，为临床诊断和治疗提供了更多的参考和依据。
本文将对冠状动脉微循环障碍的研究进展进行综述，并探讨未来的研究方向和发展趋势。
1. 临床表现和诊断冠状动脉微循环障碍的临床表现多样化，包括心绞痛、劳力性心绞痛、冠状动脉粥样硬化等。
传统上，冠状动脉微循环障碍的诊断主要依靠冠状动脉造影和冠状动脉舒张试验，但这些方法存在一定的局限性，不能准确反映微循环的情况。
近年来，随着心脏MRI、PET、CT等影像学检查技术的发展，这些技术在冠状动脉微循环障碍的诊断中得到了广泛应用，为临床提供了更准确的诊断手段。
2. 发病机制冠状动脉微循环障碍的发病机制目前尚不完全清楚，但已有许多研究表明，内皮功能异常、炎症因子释放、微血管痉挛、微血栓形成等因素都可能与其发病相关。
遗传、年龄、性别、糖尿病、高血压等因素也被认为与冠状动脉微循环障碍的发生和发展密切相关。
未来的研究需要进一步探讨这些因素之间的相互作用，以便更好地理解冠状动脉微循环障碍的发病机制。
3. 治疗策略针对冠状动脉微循环障碍，目前主要的治疗策略包括改善内皮功能、扩张微血管、抗血小板聚集、改善心肌代谢等。
临床常用的药物包括硝酸酯类、钙通道阻滞剂、抗氧化剂、ACEI/ARB等。
微创介入治疗和冠状动脉搭桥术等手术治疗也适用于某些患者。
未来的研究应继续探讨新的治疗靶点和策略，以提高冠状动脉微循环障碍患者的生存质量。
未来的研究方向和发展趋势1. 分子生物学和基因组学的研究随着分子生物学和基因组学技术的不断发展，人们对冠状动脉微循环障碍的遗传和分子机制有了更深入的理解。
未来的研究可以进一步探讨与冠状动脉微循环障碍相关的基因变异、表达谱和信号通路，以寻找新的治疗靶点和策略。
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炎症反应
心脏自主神经系统失调
• 交感神经张力增加，肾上腺素异常释放，缩血管 物质增加及阻力小动脉对缩血管物质敏感性提高， 微循环障碍
• 迷走神经张力下降 Ach减少，NO对血管内皮的扩 张作用下降， α- 肾上腺素能缩血管作用及β-肾上 腺素能促进心肌代谢的作用均增强。
雌激素不足
• 雌激素通过对脂代谢等的调节发挥其心血管保护作用。雌 激素不仅通过促进平滑肌松弛而有扩张血管的功能，还有 有抗氧化作用，可减少活性氧系列如超氧化物阴离子形成， 从而减少NO的清除，保护血管舒张功能，达到抗心肌缺 血的作用。
5. 超声心动
（1）超声心动图：多普勒超声心动图，已被
侵入性方法：
1.微循环阻力指数：冠状动脉远端的平均压力及血 流通过微血管的时间的乘积，即微循环阻力指数 （IMR）。可定量地反映微循环阻力水平，及 CFR的测量不同，IMR的变异性要低得多，并且 不受血流动力学变化明显影响。 IMR的测量的另 一个好处是，即使存在的外膜CAD仍可评估微血 管功能。
• 但雌激素不足是否能直接导致冠状动脉微循环功能障碍目 前尚不清楚。
冠状动脉慢血流综合征
冠状动脉慢血流现是指除外严重的冠脉狭窄 、痉挛 、 气体栓塞 、溶栓治疗后 、冠状动脉成形术后等 , 在冠状动脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病 变 , 而远端血流灌注延迟的现象 。这种现象被称 为“冠状动脉慢血流综合征”也称为“Y综合 征”。
注及氧供的平衡。血管舒张功能主要是由内皮依赖性舒张
因子一一氧化氮(EDRF—NO)系统来决定。内皮细胞分泌
合成的血管收缩物质如内皮素1(ET一1)可使小动脉收缩。
目前有研究发现，微血管心绞痛患者1）循环内皮祖细胞 水平下降和功能异常。2）微循环EDRF-NO分泌减少，血 浆ET-1水平升高，阻力小动脉异常收缩，导致微循环功能 不全，心肌灌注不足，引起心肌缺血。
• 此外，异常血液流变学的作用，血液黏度增加也可引起血流缓慢、心 肌缺血。
• Y综合征的发生可能是血管内皮功能不全、血管内炎性反应、血小板 功能及形态异常、早期动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等多种因素共同参 及的结果。
微血管痉挛
2012年，Ong等对124名冠状动脉造影示冠状动脉无明显狭窄的胸痛患者冠状动脉内注射Ach，有77名患者出现了异 常的血管收缩，其中45％患者出现心绞痛症状及心外膜下冠状动脉痉挛(冠状动脉管腔收缩>75％)，其余55％患者 出现“微血管痉挛”现象，即出现心绞痛症状、心电图缺血性改变但无心外膜下冠状动脉痉挛表现。而在“微血管痉挛” 的患者中，又有将近一半患者同时出现至少中等程度的心外膜下冠状动脉收缩，提示微血管痉挛可能也参及微循环 障碍的发生。冠状动脉痉挛及微循环障碍在某些时候很难明确区分，有时候两者可以共同存在。
versus7.1% OR 41% versus 8% ） • 冠脉血流储备（CFR）异常 • 胸痛发作及心电图ST段压低不一致
微血管心绞痛（二）
微血管心绞痛是微循环结构疾病的微血管病变。
微血管心绞痛的发病机制
冠脉微循环
冠脉微循环：是指心脏微动脉和微静脉之 间的血液循环，是心肌细胞及血液进行物 质交换的重要场所。其在冠脉血流调节机 制中扮演着重要的角色。
• 冠状动脉受腺苷刺激后CFR≥2．5为正常，CFR≤2．5则提示冠脉微 循环功能障碍。
非侵入性的方法
1. 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）
2. 计算机断层扫描（CT）
3. 磁共振成像(MR)
4. 正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描（ PET） PET被认为是绝对的心肌血流量（毫升/ 克/分钟）定量化测量的金标准。在动物实验 中，其价值已被证实。但在临床实践中PET 扫描仍然没有得到充分利用，其临床应用限 制主要因素是设备的昂贵。
直径 500um-5mm 的传导性动脉 主要是容积性功能，血管阻力很小。心脏 收缩期时，心外膜冠脉扩张，血管弹性可 以增加 25% 的血液容量。这些弹性势能在 心脏舒张期时将冠脉内的血液注入心肌间
冠脉微循环功能不全
冠脉内皮功能不全
正常情况下，冠状动脉内皮细胞通过控制和释放
一系列血管活性物质来维持血管舒缩的稳态，达到心肌灌
临床特征：1.静息状态下反复胸痛发作
度异常
2.冠脉血流储备（CFR）正常或仅轻
3.男性多见
4.胸痛未发作时心电图正常
Y综合征
• 微循环结构异常：有组织学研究显示Y综合征患者有心肌纤维肥大、 小动脉纤维肌性增生肥厚、内皮细胞肿胀变形、小动脉管腔狭窄等表 现|。
• 微循环功能异常：可能是神经肽Y、ET-1、血栓素A等缩血管物质合 成增加和(或)血管对上述缩血管物质反应增强，导致静息状态下血管 阻力升高、血流缓慢。
其他因素
• 介入治疗时栓子碎片随血流至远端微动 脉并阻塞微动脉或远端动脉血栓形成或 顿抑心肌的再灌注损伤
• 痛域异常 • 胰岛素抵抗等
微循环障碍的评估方法
冠脉血流储备（CFR）
• 冠状动脉血流储备（CFR）是在基础状态到最大充血状态的冠状动 脉血流速度的比例来计算得出数值。
• 在无心外膜冠状动脉阻塞冠心病的情况下，冠状动脉微血管控制总 的冠脉阻力，是调节心肌血流量的关键，因此可反应心肌缺血、心 肌灌注缺损或受损的（CFR），可作为冠状动脉微血管功能障碍的 指标。
X综合征的诊断需符合以下条件： 1）主要由体力活动诱发的典型心绞痛发作； 2） 有心肌缺血/冠脉微血管功能障碍的证据：至少包括下述条件
之一： （1）自然发作或应激性胸痛发作过程中心电图具有诊断价值的
ST段压低；
X综合征的临床特征
• 多因劳力诱发典型心绞痛相似的症状 • 女性比男性更常见（ 23.3%
冠脉微循环及微血管心绞痛 研究进展
心内科
主要内容
• 微血管心绞痛概念 • 微血管心绞痛可能机制 • 冠脉微循环的评估 • 微血管心绞痛治疗
微血管心绞痛概念
微血管心绞痛（一）
微血管性心绞痛：指临床有典型 劳 累 性 心 绞 痛、心 电 图 运 动试验呈阳性而冠状动脉造影正常的患者。 1973 年 Kemp 首 先将此综合征命名为 X 综合征。 1986 年 Cannon 建议将此综 合征称为微血 管 性 心 绞 痛。2010年Lanza将其称为原发性 微血管心绞痛。