老年痴呆动物模型研究进展201611212003版
魏江平中药药理学讲义
老年痴呆动物模型研究进展摘要：老年痴呆症是一种神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑及海马区细胞外β-淀粉样蛋白沉淀(Amyloid beta,Aβ)、堆积形成老年斑(Senile plaques,SP)，脑神经细胞内tau蛋白异常聚集而出现纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFTs)等。
近年来相继提出了淀粉样蛋白级联假说、胆碱能假说、氧化应激假说、炎症免疫假说、基因突变假说、铝中毒假说等一系列学说，也因此而创建了与之相对应的动物模型，本文就对近些年来的比较流行的、常用的老年痴呆动物模型进行简要评述。
关键词：老年痴呆症；动物模型；进入21世纪以来，全球逐渐步入人口老年化时代，老年性疾病的发生率也逐步攀升。
据阿尔茨海默氏症国际联合会报告显示，据估计2010年全世界老年痴呆病人就有3600多万，预计到了2030将增加到6600万，到2050年，全球将有1.15亿人将受到这种疾病的困扰[1]。
老年痴呆症不仅使患者生活质量下降，也给家庭、社会带来沉重负担。
因此，对老年痴呆的防治研究对老年人的身体健康及生活质量的提高有着重要意义。
近些年，作为瓶颈环节的老年痴呆动物模型研究已经取得了一定的突破，现将其分述如下。
1 “胆碱能假说”动物模型20世纪六七十年代人类才发现阿尔茨海默病患者大脑皮层的乙酰胆碱酶数量降低[2]，随后Drachman 和Leavitt通过向青年健康志愿者注射东莨菪碱发现其表现的精神状态与老年人一致[3]。
后续的研究发现老年痴呆患者的基底前脑区神经细胞丢失，从基底节到皮层，乙酰胆碱限速酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE)活性显著下降，导致Ach的合成、储存及释放量降低，皮层乙酰胆碱受体数目下降[4]。
因而认为老年痴呆患者学习记忆减退和认知障碍与胆碱能神经元缺失有关。
目前，基于胆碱能假说的痴呆动物模型主要有中枢抑制药（如东莨菪碱、樟柳碱、戊巴比妥钠等）及兴奋性氨基酸（如鹅膏蕈氨酸、海人酸、使君子酸等）等所致模型。
阿尔兹海默病转基因动物模型研究进展
阿尔兹海默病转基因动物模型研究进展发表时间：2017-02-15T10:22:04.590Z 来源：《系统医学》2016年17期作者：周妍妍周佳李新新[导读] 能否将该模型与中枢胆碱能损害、自身免疫损伤等其他致病因素相结合建立AD动物模型从而规避上述不足或将成为今后研究的重点。
黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨 150040【摘要】阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）转基因动物模型的脑病理变化与人类相似，可模拟AD与年龄呈正相关的老年斑的形成、胶质细胞增生和突触减少等部分病理特征，并表现出与AD相似的行为学障碍。
本文就几种常用的AD转基因动物模型研究进展做一概述。
【关键词】阿尔兹海默病；转基因动物模型【中图分类号】R-332 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）17-181-01阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知和行为障碍为主要临床症状的神经退行性疾病，多发于老年人，目前已成为继心脏病、肿瘤、脑卒中后第四位致死性疾病。
随着人口老龄化日渐加快，研制出有效的AD防治药物已刻不容缓，建立完善的AD动物模型则尤为重要。
本文就几种常用的AD转基因动物模型研究进展做一概述。
转基因技术是将外源性基因引入基因组，并使其得以稳定遗传的方法。
近年来研究发现，与AD发病有关的基因包括APP、PS-1、PS-2、载脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）及Tau蛋白基因[1]。
1单转基因动物模型1.1 APP转基因模型正常情况下，APP经由α分泌酶途径代谢。
基因突变时，β和γ分泌酶被激活，导致β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）生成增多，Aβ异常聚集和沉积形成老年斑（senile plaque,SP），从而引发AD。
Games将突变APP基因与血小板衍生因子相结合导入到小鼠体内从而获得PDAPP小鼠。
该模型较好的模拟了AD细胞外Aβ的沉积、神经炎斑块、神经元突触丢失等病理特征[2]。
老年性痴呆动物模型研究进展
A new target for antihepatof ibrosis:N a+/H+exchangersCHEN Hou2Chang,L IU Y ong2G ang(Dept of Pharm acology,the Fi rst M ilitary Medical U niversity,Guangz hou 510515)ABSTRACT Na+/H+exchangers(N HE)are vital transmembrane proteins involved in multiple cellular functions including the regulation of intracellular p H, the control of cell volume and the onset of prolifera2 tion,differentiation and apoptosis of cells,hence as2 sociated with liver fibrosis due to mediating hepatic stellate cell(HSC)activation and collagen synthesis effects induced by cytokines and oxidative stress. N HE is expected to be a new important target for an2 tihepatofibrosis.KEY WORDS Na+/H+exchanger;liver fibrosis老年性痴呆动物模型研究进展丛伟红 刘建勋(中国中医研究院西苑医院实验研究中心,北京 100091)中国图书分类号 R749116;R2332;文献标识码 A 文章编号 100121978(2003)0520497205摘要 老年性痴呆(Alzheimers disease,AD)是以老年斑和神经纤维缠结为特征的一种进行性、退行性神经系统疾病。
老年性痴呆动物模型研究进展
老年性痴呆动物模型研究进展作者：柯行吴铁刘义来源：《科教导刊》2013年第07期摘要老年性痴呆（Alzheimer disease，AD）是一种中枢神经系统退行性病变。
由于发病机制复杂，至今其病因不明，制约了该病动物模型的制作研究工作。
但随着社会老龄化问题日益严重，老年痴呆相关机制和治疗成了热点和难点，关于老年痴呆动物模型的研究也越来越多样和深入。
本文总结了近几年来国内外对老年痴呆动物模型的研究进展发现，转基因与复合型动物模型已逐渐成为研究趋势。
关键词老年性痴呆动物模型研究进展中图分类号：R741 文献标识码：A痴呆是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，痴呆的发病率和患病率随年龄增加而上升。
通常引起痴呆的原因包括变性病性和非变性病性，老年性痴呆属于变性病性疾病，也称为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），是一种以进行性记忆力障碍、判断推理能力障碍、运动障碍为主要临床特征的老年性疾病， AD 患者整个大脑弥散性萎缩，形成以 -淀粉样蛋白（amyloid beda protein，简称A ），继而大脑皮质和海马区出现以A 为核心老年斑（senileplaque， SP）及以异常过度磷酸化的以 tau 蛋白为核心成分的神经原纤维缠结（neurofibriltary tangle，NFT）等神经病理性病变，还会出现“AMY”斑块，这是与A 形似的斑块，但无淀粉样核心。
随着人口老龄化问题日益严重，AD已经成为人类第4大死亡原因，运用动物模型进行防治老年性痴呆研究已成为当今医学研究的热点之一。
中国由于独生子女政策，独居老人也与日俱增，已然进入老龄化社会，老年性痴呆人数也日益增长。
而 AD涉及多种复杂的病理改变，病因不明，因此建立一种理想化的 AD 动物模型进行老年痴呆相关机制和治疗方法成了热点和难点。
作者查阅近几年来国内外对老年痴呆动物模型的各种研究文献，总结了AD 动物模型的研究进展情况。
阿尔茨海默症动物模型
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------阿尔茨海默症动物模型动物模型阿尔茨海默病模型大鼠的构建1/ 32背景阿尔茨海默病（Alzheimer’S disease ， AD ）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。
主要表现为进行性认知功能障碍、记忆力减退、运动行为失常和人格改变等；其主要组织病理学特征是神经元胞外出现β?淀粉样蛋白（Aβ ）聚集形成的神经炎性斑［NPs，亦称老年斑（SPs）］、胞内tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）、神经元凋亡或缺失、突触缺失等。
随着我国近年来人口老龄化越来越严峻，AD发病率显著提高，在阿尔茨海默病相关研究中，建立理想的动物模型颇受关注，这有利于促进阿尔茨海默病病因、发病机制、病理过程，以及寻找和筛选预防与治疗药物等研究的深入。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ AD动物模型研究进展目录CATALOGAD动物模型学习评价AD模型大鼠的研究方案3/ 3201AD动物模型研究进展---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 实验动物的选择许多动物都可以成为模拟阿尔茨海默病病理学特征的模型，包括鼠、猫、犬、兔、山羊、绵羊、北极熊和非人类灵长类动物等。
阿尔茨海默病实验动物模型研究进展
２ ０ １ ３年 ｌ Ｏ月
生 物 学 杂 志
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩ ＯＬ Ｏ ＧＹ
Ｖｏ ｌ ＿ ３ ０ Ｎｏ ． ５
０ｃ ｔ ．２ ０１ ３
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ２ ０ ９ ５—１ ７ ３ ６ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ５ ． ０ ８ ５
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ａ ｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ Ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ（ Ａ Ｄ）ｉ ｓ ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｄ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ，ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｌ ｙ ｍａ ｎ ｉ ｆ ｅ ｓ ｔ ｅ ｄ ａ ｓ ｃ ｏ ｇ ｎ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｉ ｍ ｐ ａ ｉ ｒ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ，ａ ｂ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｂ ｅ ｈ ａ ｖ ｉ ｏ ｒ ｓ ａ ｎ ｄ ｄ ａ ｉ ｌ ｙ ｌ ｉ ｖ ｉ ｎ ｇ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｄ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｅ ．Ｔ ｈ ｅ ｍ ａ ｊ ｏ ｒ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｈ ａ ｌ ｌ ｍａ ｒ ｋ ｓ ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｅ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ａ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｙ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｙ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｎ ａ ｌ ｄ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ —
病 机 制 具 有 重要 意 义 ， 就 Ａ Ｄ 实验 动 物 模 型 研 究进 展 作 一 综 述 。
关键词 ： 阿 尔茨 海 默 病 ； 动物模型 ； Ｂ一淀 粉 样 蛋 白 ； 转 基 因动 物
中图 分 类 号 ： Ｒ ７ ４ ９ ． １ ６
老年痴呆动物模型研究进展
毒性。该研究为进一步理解神经元细胞在神经退行性疾病过程 中的死亡提供 了重要信息 ，并为
１ ０
神经退行性疾病严重危害人类健康 。但导致各种 神经退行性疾病发生 的细胞与分子机制还 不十分清楚 ，而对于这些疾病还缺乏有效 的治疗药物 和诊 断方法 ，因此急需寻找参与疾病的新
基 因蛋 白并 阐明其作用机理 ，为疾病诊治提供新的靶标。
阿尔茨海默病 （ Ａ １ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ ’ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）是最常见的神经退行性疾病 。大量证据表明 Ａ ８ 的过度生成是 引发 Ａ Ｄ的关键原因 ，而 ｔ ａ ｕ 蛋 白的高度磷酸化也参 与了 Ａ Ｄ和其他一些神经退 行性疾病的发生 。因此鉴 定能 够影 响 Ａ ｐ 产生 和 ｔ ａ ｕ蛋 白磷 酸化 的新基 因蛋 白，具 有 重要 意 义 。我们应用 随机 同源基 因干扰技术 （ Ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ Ｈ ｏ ｍｏ ｚ ｙ ｇ ｏ ｕ ｓ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｐ ｅ ｒ ｔ ｕ ｒ ｂ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，Ｒ Ｈ Ｇ Ｐ ）寻 找 并鉴定出一个 能够影响 Ａ 生成 的新基 因 Ｒ ｐ ｓ ２ ３ ｒ ｇ ｌ ，发现过表达 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇ Ｉ 蛋 白会 同时 降低 Ａ Ｉ ３ 产生和 ｔ ａ ｕ 蛋 白磷 酸化 。该过程是 由于 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇｌ 与腺 苷酸环化酶相互作 用后引起蛋 白激 酶Ａ（ Ｐ Ｋ Ａ） 活 性 升 高 ，进 而 抑 制 Ｇ Ｓ Ｋ － ３活 性 所 致 。在 动 物 模 型 上 的 研 究 证 实 过 表 达 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇ １ 可 以缓解 Ａ Ｄ的疾病症状 。因此 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇ １ 及其介导的信号通路可能是治疗 Ａ Ｄ的
和脑脊液 中的生物标记物检测和基 因分析 以及药 物干预等将成 为脑 小血管病研 究者未来 的工
阿尔茨海默病动物模型的研究进展
阿尔茨海默病动物模型的研究进展张丽(综述);黄颖娟(审校)【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(22)24【摘要】目前阿尔茨海默病（ AD）已成为威胁老年人身心健康的主要疾病，但该病的发病机制仍未完全明确，治疗手段也十分有限，其主要原因之一是目前缺乏理想的AD动物模型。
目前AD动物模型主要分为β淀粉样蛋白沉积型、衰老型、脑缺血型、转基因型、链脲佐菌素型等。
该文就 AD 动物模型的现状，双侧颈动脉结扎模型及环境因素模型的研究进展予以综述。
%Alzheimer′s disease(AD) has become one of the major diseases, threatening the physical and mental health of the elderly.Unfortunately,the mechanisms behind it arestill not completely uncovered,as a result of which the therapeutic options remain very limited .one of the main reasons for this embarrassing situ-ation is the lack of ideal animal models.Presently the main animal models for AD are β-amyloid peptide accumulation model,senescence-accelerated model,brain ischemia model,transgenic mice model,streptozoto-cin model and so on.Here is to make a review of the above AD models,with the emphasis on bilateral com-mon carotid artery occlusion model and environmental factors-associated model.【总页数】6页(P4792-4797)【作者】张丽(综述);黄颖娟(审校)【作者单位】中山大学附属第一医院中医科，广州 510080;中山大学附属第一医院中医科，广州 510080【正文语种】中文【中图分类】R749.16【相关文献】1.阿尔茨海默病动物模型神经行为学评价方法研究进展 [J], 董雯;王守安;陈秀娇;张金添;郑伟男;林心怡2.散发性阿尔茨海默病动物模型研究进展 [J], 陈晨;吴泽青;陈秋荷;皮荣标3.散发性阿尔茨海默病动物模型研究进展 [J], 陈晨;吴泽青;陈秋荷;皮荣标;;;4.阿尔茨海默病动物模型神经行为学评价方法研究进展 [J], 董雯;王守安;陈秀娇;张金添;郑伟男;林心怡;5.阿尔茨海默病动物模型研究进展 [J], 贾亚泉;宋军营;曾华辉;谢治深;张紫娟;王铷;袁野;张振强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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1、快速老化小鼠（Senescence-Accelerated Mouse SAM）模型
• 20世纪80年代，学者Takeda T,Hosokawa M等在普通的遗传群AKR系小 鼠中通过表型选择培育出一种快速老化小鼠—SAM，6个月大的时候出现 了系统性淀粉样变。
• 近年，Atsuyoshi Shimada等学者以SAMP10为模型研究免疫与年龄相 关的因素干扰影响大脑组织内稳态失调如何导致老年性神经退行性病变。
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• 该模型 • 优点：经济且操作简单、模拟损伤较为全面。 • 缺点：饲养周期长、外界干扰。
• APOE4 在 AD 发病中的作用是: 促进 A 的形成, 减少 A 清除, 促进 tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细 丝以及使乙酰胆碱合成减少。
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3.中枢胆碱能损伤
• 胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱 能神经元减少，导致乙酰胆碱（Ach）合成、储存和释放减少，进而引起以记 忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。
• 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有 坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白，脑内β –淀粉样蛋白过度积聚。
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发病机制
目前公认的发病机制主要有： •1.淀粉样肽假说 •2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关 •3.中枢胆碱能损伤 •4.兴奋性氨基酸毒性学说
• 早老素 1( PS 1) 和早老素 2 (PS 2) 突变参与了AD 老年斑和NFT 的形成。 • PS 在 AD 发病中的作用是:促进 A 的沉积, 损伤线粒体, 产生自由基, 造成钙稳态失调和释放凋亡因子
引起细胞凋亡, 提高 GSK 3 活性, 增加 tau 蛋白的磷酸化。
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2．与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关
• 载脂蛋白 E (apolipoprotien E, APOE) 基因定位于 19 号染色体, 人类的 APOE 基因有三个等位基因 即 APOE2, APOE3, APOE4。
• APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元 纤维缠结和细胞死亡。
微管是重要的细胞骨架成分, 与 有丝分裂、细胞内转运等多种 功能有关。微管由管蛋白 ( tubulin) 和微管相关蛋白( tau 含量最高) 组成。Tau蛋白是一 种含量最高的微管相关蛋白.
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淀粉样肽假说:
• AD患者较正常老年人脑内NFT数目更多、分布更广。NFTs随AD的发展而增多，并与临床痴呆的程度 相关。
• 病理改变包括广泛的神经元丢失、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT) 和老年
斑。2Leabharlann 21/3/33病理改变
• 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。（正常情况下， 基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的 形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少 90%。 ）
• 在阿尔茨海默病的发病机制中，此学说也是目前较为公认的阿尔茨海默病的发 病机制。
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神经化学
• AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶 活性降低，特别是海马和颞叶皮质部位。此外，AD患者脑中亦有其 他神经递质的减少，包括去甲肾上腺素、5－羟色胺、谷氨酸等。
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AD动物模型研究进展及其发 病机制
药理学
第一部分 老年痴呆发病机制
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老年痴呆
• 老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因, 它 是一种严重的、退行性脑疾患,多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆。
• 临床特征是进行性认知功能障碍, 至疾病后期, 患者生活不能自理及卧床不起, 不能说话甚至连自己的近亲都不认识。
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SAM模型缺点：
• 价格较昂贵，寿命短，虽然可以应用于抗衰老及AD治疗方 面的实验研究，但不宜用作长期实验。
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2、以D-半乳糖（D-galactose，D-gal）损害为主的动物模 型
•小鼠每日腹腔注射D-gal120 mg/kg和亚硝酸钠90 mg/kg，连续60 d； 空白对照组腹腔注射等体积生理盐水。
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1.淀粉样肽假说
由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡， 基因位于21号染色体。 凝聚态A在脑实质的沉积启动病理级联, 导致 NFT 形成, 神经 元丢失和痴呆表现。
在AD患者脑内，Tau蛋白异常过度磷酸化，并聚集成双螺旋丝形式，与微管蛋白的结
合力降低，失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化Tau蛋白的病理
性沉积，导致了神经原纤维缠结（NFTs）的形成，而NFT可作为大脑早老化的标志。
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淀粉样肽假说示意图
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淀粉样肽假说强调 A 凝聚而非 已成熟的淀粉样纤维在AD 发病 中的作用。具有神经毒性的A 参与了NFT 的形成。但前脑额 叶痴呆与 17 号染色体有关联。 细胞内 tau 的凝聚也可由 tau 基因突变直接引起.
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4.兴奋性氨基酸毒性学说
• 尤其是谷氨酸（Glu）
• 谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，具有重要生理功能，如大量释 放可以造成组织损伤。
• 现有研究提示，AD患者脑内谷氨酸功能亢进，造成神经元损伤，从而产生认知 功能缺陷。
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第二部分 AD动物模型
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