Fibulin—1在呼吸系统疾病中的研究进展
人Fibulin-1酶联免疫分析
人Fibulin-1酶联免疫分析试剂盒使用说明书本试剂盒仅供研究使用。
检测范围：96T7.0pg/ml-220pg/ml使用目的：本试剂盒用于测定人血清、血浆及相关液体样本中Fibulin-1含量。
实验原理本试剂盒应用双抗体夹心法测定标本中人Fibulin-1水平。
用纯化的人Fibulin-1抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入Fibulin-1，再与HRP标记的Fibulin-1抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。
TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。
颜色的深浅和样品中的Fibulin-1呈正相关。
用酶标仪在450nm波长下测定吸光度（OD值），通过标准曲线计算样品中人Fibulin-1浓度。
试剂盒组成标本要求1．标本采集后尽早进行提取，提取按相关文献进行，提取后应尽快进行实验。
若不能马上进行试验，可将标本放于-20℃保存，但应避免反复冻融2．不能检测含NaN3的样品，因NaN3抑制辣根过氧化物酶的（HRP）活性。
操作步骤1.标准品的稀释：本试剂盒提供原倍标准品一支，用户可按照下列图表在小试管中进行稀2.加样：分别设空白孔（空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同）、标准孔、待测样品孔。
在酶标包被板上标准品准确加样50μl，待测样品孔中先加样品稀释液40μl，然后再加待测样品10μl（样品最终稀释度为5倍）。
加样将样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。
3.温育：用封板膜封板后置37℃温育30分钟。
4.配液：将30倍（48T的20倍）浓缩洗涤液用蒸馏水30倍稀释后备用5.洗涤：小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复5次，拍干。
6.加酶：每孔加入酶标试剂50μl，空白孔除外。
7.温育：操作同3。
8.洗涤：操作同5。
9.显色：每孔先加入显色剂A50μl，再加入显色剂B50μl，轻轻震荡混匀，37℃避光显色10分钟.10.终止：每孔加终止液50μl，终止反应（此时蓝色立转黄色）。
IL-1β、IL-6及TNF-α在慢性阻塞性肺疾病中的作用及研究进展
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Neuropilin-1在肿瘤免疫调节中作用的研究进展
Neuropilin-1在肿瘤免疫调节中作用的研究进展
黄培翠;文瑞婷;杨志刚
【期刊名称】《现代肿瘤医学》
【年(卷),期】2022(30)16
【摘要】神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1,NRP-1)是一种非酪氨酸激酶跨膜蛋白,可表达于多种肿瘤细胞及免疫细胞,与不同配体结合后参与轴突形成、血管发育、免
疫调节和肿瘤发生等过程。
最近,NRP-1在肿瘤免疫学领域引起广泛关注,其在肿瘤免疫微环境中发挥着强大的双重作用,不仅可协调免疫细胞介导的免疫抑制作用,同
时可限制抗肿瘤免疫反应,与肿瘤的发生发展密切相关。
越来越多的研究表明,NRP-1是肿瘤免疫治疗中独特的免疫调节分子,是最有前景的免疫检查点分子,深入探讨NRP-1在肿瘤免疫调节中的作用机制,有望为以NRP-1为靶点的免疫治疗提供新
策略。
本文就国内外关于NRP-1在肿瘤免疫调节作用中的最新研究进展作一综述。
【总页数】4页(P3028-3031)
【作者】黄培翠;文瑞婷;杨志刚
【作者单位】广东医科大学附属湛江中心医院;广东医科大学
【正文语种】中文
【中图分类】R730
【相关文献】
1.双磷酸盐在多发性骨髓瘤治疗中的免疫调节作用及抗肿瘤作用研究进展
2.外泌体对肿瘤微环境的免疫调节作用及在肿瘤诊疗中的应用研究进展
3.外泌体对肿瘤微
环境的免疫调节作用及在肿瘤诊疗中的应用研究进展4.外泌体对肿瘤微环境的免疫调节作用及在肿瘤诊疗中的应用研究进展5.SETD8在肿瘤发生发展和免疫调节中作用及机制的研究进展
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五味子素的结构类型
五味子素的结构类型五味子乙素是五味子中主要活性成分之一，具有联苯环辛烯结构，其结构式如下图所示。
五味子乙素的器官保护作用首先在肝脏研究中被发现，即五味子乙素通过抗氧化对肝炎有显著疗效。
随后的研究发现五味子乙素通过抗氧化、抗纤维化还具有抵抗外源性物质诱导的肝、肾毒性和缓解肝、肾、肺的纤维化作用。
在心脑血管系统中，五味子乙素可保护心肌免受缺血再灌注损伤，缓解化疗药物引起的慢性心肌损伤，同时增强认知活动，并具有镇静催眠作用。
五味子乙素还可舒张肺部血管平滑肌，拮抗原发性肺动脉高压，抑制气道平滑肌细胞的增殖和迁移，减轻气道高反应性从而缓解哮喘发生。
五味子乙素结构式(参考文献[1])五味子乙素的多器官保护作用通过不同的途径起效，作用机制包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、促进热休克反应、调节脂质代谢、抑制细胞凋亡。
01抗氧化作用五味子乙素可参与调控双抗氧化防御系统，维持机体的氧化还原平衡，抵御氧化应激损伤，从而起到保护机体作用。
五味子乙素是五味子发挥抗氧化作用最佳的单体活性成分。
它能减少ROS的产生，提高酶抗氧化系统活性，如谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等，从而抑制脂质过氧化反应的发生，维持线粒体功能和结构的完整性，对身体组织产生广泛的保护作用。
实验发现其抗氧化作用涉及多种信号调节通路，包括：Nrf2、AMPK、ATR、P53、TGF-β1/Smads 等。
此外，五味子乙素还具有调节抗氧化相关基因表达、提高细胞因子活性的作用。
02抗炎作用近年来研究表明五味子乙素具有抗炎作用，并在治疗各组织器官疾病中发挥作用。
其机制主要包括调控炎症相关信号通路和抑制免疫细胞的分化和致炎因子的释放。
研究表明，五味子乙素可调节NF-κB 通路各环节来减轻炎症反应，五味子乙素（4、8 mg/L）可显著下调促炎因子NO、TNF-α、IL-2、IL-6 水平，同时抑制小神经胶质细胞Toll 样受体4（TolR4）依赖的MyD88/IKK/ NF-κB炎症信号通路，从而减弱小神经胶质细胞介导的神经炎症反应。
生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展
生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展沈怡I>2李雅倩1胡晓燕2严辰希2陈学远1特发性肺纤维化(Idiopathic pulmona/fibrosis, IPF)是一种发病机制不明，慢性进行性的纤维化肺部疾病，临床表现为进行性加重的呼吸困难、持续性干咳、限制性通气功能障碍,最后因呼吸衰竭而死亡。
近年来，随着对IPF发病机制研究的深入，越来越多的细胞因子被发现与ILF有关联，已有提议将研究较为透彻的细胞因子作为IPF的生物标志物,在评估疾病早期诊断、进展、预后方面具有一定的意义*I+$但仍有新近发现的细胞因子值得进一步探索作为ILF潜在生物标志物的价值$生物标志物生物标志物是指可以标记系统、器官、组织及细胞结构或功能改变或可能发生改变的生化指标。
生物标志物已成为研究ILF的热点之一，不断有新的细胞因子被证实参与IPF,被认为是ILF潜在的生物标志物。
近年来已从IPF患者的血液、支气管肺泡灌洗液、肺组织等中检测到多种生物标志物,特别是从血液中获取的生物标志物因为其创伤性力、，获取方便，可连续监测等优点对应用于临床有较大的前景。
IPF的生物标志物一、MUC5B黏蛋白5B(Mucin-5subtypv B,MUC5B)是一种由呼吸道浅表上皮细胞和黏膜下黏液腺细胞产生的分泌型粘蛋白，主要是在呼吸道远端产生,其主要作用是黏液屏障保护，气道黏液纤毛清除和气道抗炎宿主防御[2]$研究发现MUC5B启动子区域中rs35705950G>T的单核昔酸多态性是ILF最强的遗传危险因素,使远端气道过度表达MUC5B,大量MUC5B蛋白沉积在微小蜂窝囊肿中[3]$Evans 等*2+推测MUC5B过表达可能会使气道中黏膜纤毛dol:10.3969/J.imn.1009-6663.2021.04.024作者单位：1-310015浙江杭州，杭州师范大学附属医院呼吸内科2.310015浙江杭州,杭州师范大学医学院通信作者：陈学远，E-mail:xueyuanchen@ 清除功能、宿主防御能力降低，导致空气中的颗粒物质的滞留引起肺损伤产生疤痕组织，持续的纤维增生引起肺纤维化。
Fli-1的研究进展
缺 陷 的小 鼠 中 ， 血 管 生 成起 至关 重 要 作 用 的 内皮 对 细胞 特 异性 酪氨 酸 激 酶受 体 Ｔｋ Ｔｅ２基 因水 平 显 ｅ／ ｉ－ 著 降低 Ｊ 。在 脊椎 动物 胚胎 中 ，ｌ１ 成 血 管 内皮 Ｆｉ 在 ． 细胞 的转 录调 控方 面也 有 非 常 重 要 的作 用 ＪＦｉ ，ｌ１ 一
基 金项 目： 国家 自然科学基金 资助项 目（０ ０ ７ ２ ； ３ ９ １０ ） 吉林 省青年 科 研 基 金 项 目 （ ０ ８ １２） 吉 林 大 学 杰 出 青 年 科 学 基 金 项 目 ２００３ ； （ ００ ５ ０ ） ２ １０ ０ １ 。 ＋ 通讯作者
缺陷会 影 响 Ｂ细胞 对各 种 有丝 分裂 原 的增 殖反
肿 瘤药 物 的 研 发 。Ｆｉ ｌ １在 血 管 内皮 生成 中具 有 重 一
要 调节 作用 ， Ｆｉ 为 治疗 靶点 既可 抑制 肿 瘤 细胞 以 ｌ１ ． 增殖 ， 可 阻断肿 瘤新 生血 管形 成 ， 又 将成 为肿 瘤治 疗
的优 秀 靶点 。 参 考文 献 ：
［ ］Ｂ ｎＤ ｖｄＹ，Ｇｄｅ ｓＥ １ ｅ — ａｉ ｉｄｎ Ｂ，Ｂ ｒｓ ｉ ．Ｉｅｔ ｃｔ ｎ ａｄｍａ． ｅｎｔ ｎ Ａ ｄｎｉ ａｉ ｎ ｐ ｅ ｉ ｆ ｏ
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够 与多 种基 因 的启 动 子或 增强 子结 合而 发挥 调节 转 录 的功 能 ， 且还 可 以通 过蛋 白质 之 间 的相 互 作 用 而
来 调节 转 录。正 常生 理条 件下 ， Ｌ一 Ｆｉ １主要在 造 血 干
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慢性呼吸道炎症时血清及BALF中IL-1β的变化
慢性呼吸道炎症时血清及BALF中IL-1β的变化
陈祥银;斯勤;程显声;徐希胜;武阳丰;谢宝元;徐永健
【期刊名称】《中国病理生理杂志》
【年(卷),期】2003(019)011
【摘要】无
【总页数】1页(P1567)
【作者】陈祥银;斯勤;程显声;徐希胜;武阳丰;谢宝元;徐永健
【作者单位】中国医学科学院,中国协和医科大学基础医学研究所,北京,100005;中国医学科学院,中国协和医科大学基础医学研究所,北京,100005;北京阜外医院,北京,100037;北京房山第一医院,北京,102400;北京阜外医院,北京,100037;北京房山第一医院,北京,102400;同济医科大学同济医院,湖北,武汉,430030
【正文语种】中文
【中图分类】R56
【相关文献】
1.慢性阻塞性肺疾病合并意识障碍患者血清IFN-γ、IL-1β、NO水平变化的临床意义 [J], 洪原城;黄鑫城;范洪涛;黄种杰
2.慢性盆腔炎患者血清TNF-α、IL-1β、IL-4及T淋巴细胞亚群分布变化 [J], 费红梅
3.BALF-GM检测联合血清烟曲霉IgG在支气管扩张合并慢性肺曲霉菌病诊治中的意义 [J], 余仙娟;汝触会;何飞;徐俭朴
4.慢性骨髓炎患者血清TNF-α、IL-1、BMP-2动态水平变化及临床意义 [J], 梁玉
祥;袁峰;喻杉;郭强;李红兵
5.慢性丙型肝炎患者血清IL-18和IL-1β水平的变化及意义 [J], 张琳;苗亮;付海超;赵桂珍;冯国和;窦晓光
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对氧磷酶1与呼吸系统疾病关系的研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.02.009作者单位:719000榆林市第一医院呼吸内科(张扬帆);719000榆林市第二医院内分泌科(郝尧)对氧磷酶1与呼吸系统疾病关系的研究进展张扬帆 郝尧ʌ摘要ɔ 对氧磷酶1是一种钙依赖糖蛋白,主要生理作用是防止低密度脂蛋白和高密度脂蛋白氧化修饰,抗动脉粥样硬化,此外还具有对抗细菌内毒素毒性以及对有机磷毒性的保护等作用㊂本文将对对氧磷酶1的结构㊁功能㊁生物特性及其与呼吸系统疾病之间的关系作一综述㊂ʌ关键词ɔ 对氧磷酶1;氧化应激;呼吸系统疾病R e s e a r c h p r o g r e s s o f r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p a r a o x o n a s e -1a n dr e s p i r a t o r y di s e a s e s Z h a n g Y a n g f a n *,H a o Y a o .*D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e ,t h e F i r s tH o s p i t a l o f Yu l i n ,Y u l i n719000,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ P a r a o x o n a s e -1i s a c a i u m d e p e n d e n t p r o t e i n .T h e m a i n p h y s i o l o g i c a lf u n c t i o ni s p r e v e n t i n g o x i d a t i v e m o d i f i c a t i o n o f l o w -d e n s i t y l i p o p r o t e i n a n d h i g h -d e n s i t y l i p o p r o t e i n ,a n t i -a t h e r o s c l e r o s i s ,f i g h t i n g a g a i n s t t o x i c i t y o f b a c t e r i a l e n d o t o x i n ,a n d p r o t e c t i n g t o x i c i t y o f o r g a n o p h o s p h a t e .T h e r e f o r e ,t h ea r t i c l er e v i e w st h es t r u c t u r e ,f u n c t i o n ,a n db i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c so f p a r a o x o n a s e -1a n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p a r a o x o n a s e -1a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s .ʌK e y w o r d s ɔ P a r a o x o n a s e -1;O x i d a t i v e s t r e s s ;R e s p i r a t o r y d i s e a s e s 对氧磷酶1(p a r a o x o n a s e -1,P O N 1)能将有机磷脂的O -P 键水解为酸和醇,因最常用于分析该酶的底物是对氧磷,故名P O N ㊂目前已发现位于人类第7号染色体长臂7q21.3上的3个P O N 基因即P O N 1㊁P O N 2和P O N 3,P O N 1基因编码P O N 1,而对P O N 2㊁P O N 3编码的酶的性质和作用底物了解得较少㊂本文主要针对P O N 1的研究进展作一综述㊂1 P O N 1的结构㊁功能及特性P O N 1(E C 3.1.8.1芳香基二烷基磷酸酯酶)是相对分子质量为43000~45000的钙依赖糖蛋白,是P O N 多基因家族中发现最早㊁研究最多的成员,由355个氨基酸组成,有3个半胱氨酸,第283位半胱氨酸处于自由状态,而另外2个则形成分子内的二硫键,它可以借助极端疏水的N 端和包含载脂蛋白AⅠ的高密度脂蛋白(H D L )紧密结合,但不与低密度脂蛋白(L D L )和极低密度脂蛋白结合,每分子含3条糖链,等电点为5.1㊂P O N 1由肝脏合成和分泌,广泛分布于人㊁鼠等哺乳动物的肝㊁血清㊁肺㊁脾㊁肾及脑等许多组织,尤以肝脏及血清中活性最高㊂P O N 1的活性与多种因素有关,炎症可以降低P O N 1活性,吸烟㊁急性期蛋白与妊娠可以影响血清P O N 1的活性与水平[1]㊂血清H D L -C 和载脂蛋白AⅠ含量与P O N 1活性呈正相关,血清P O N 1活性还与食物成分有关,增加蔬菜水果摄入和饮酒可引起人血清P O N 1活性增高,摄入高胆固醇食物和含较少不饱和脂肪酸的植物油可使血清P O N 1活性降低[2]㊂新生儿的P O N 1活性很低,以后逐渐升高,在1年半可达到平台期,胎儿的P O N 1活性更低,一旦达到成人水平P O N 1活性基本可保持不变㊂P O N 1有2个遗传多态性位点,分别在第55位和第192位氨基酸位点,第192位氨基酸残基的多态性是P O N 1活性多态性的主要决定因素㊂人类P O N 1活性与水平与年龄和性别无关[3]㊂P O N 1的晶体结构为6叶螺旋桨,每叶均由4条链组成,它的三维结构有助于更好地解释P O N 1的活性㊁稳定性㊁可溶性和结晶体性[4]㊂R o e s t 等[5]研究发现,P O N 1的Q 192R ㊁C -107T 和L 55M 基因型㊁吸烟㊁饮酒以及H D L 的水平是血清P O N 1表型的影响因素,其中基因标志比生活方式对P O N 1表型的影响更大㊂P O N 1可以催化磷酸酯键水解,降解有机磷酸酯㊁芳香羧酸酯和氨基甲酸酯,因此P O N 1对有机磷化合物中毒产生保护作用㊂P e i r i s -J o h n 等[6]研究发现,胎儿与幼儿P O N 1基因活性对有机磷中毒的保护较弱,暴露于有机磷化合物将对胎儿与幼儿的生长和发育产生比成人更㊃911㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2014,V o l .34,N o .2严重的不良后果,同时有机磷化合物也会对人类繁殖与生存期产生负面影响㊂暴露于铅可导致血清P O N1降低,这会使得铅暴露者尤其是R192等位基因对动脉硬化的易感性增大[7]㊂2P O N1与呼吸系统疾病的关系2.1 P O N1与肺部肿瘤 E l k i r a n等[8]研究发现肺癌患者血清中的P O N1活性与健康对照者相比较明显降低,然而该酶对是否发生远处转移无明显影响㊂B a l c i等[9]研究发现肺癌㊁直肠结肠癌及乳腺癌患者P O N1与芳基酯酶活性均明显降低,其中直肠结肠癌患者P O N1与芳基酯酶活性呈明显正相关㊂因此推测体内低水平的P O N1与芳基酯酶活性及高水平的脂质过氧化产物可能具有致癌作用,但与是否远处转移无明显相关㊂W a n g等[10]研究关于中国汉族人群中P O N1的Q192R基因多态性发现,在非小细胞肺癌(n o n-s m a l lc e l ll u n g c a n c e r, N S C L C)患者中,Q R和R R基因型出现的频次明显高于Q Q基因型,且Q R和R R基因型与肺癌的T NM分期及发生淋巴结转移及癌症的预后有关,生存分析显示携带Q R和R R基因型的N S C L C患者与携带Q Q基因型的N S C L C相比无瘤生存率更低,而L55M基因多态性在N S C L C和正常人中无明显差异㊂S a m r a等[11]研究表明肺癌㊁乳腺癌及宫颈癌患者血浆P O N1活性降低,黄嘌呤氧化酶活性升高,引起体内自由基体系失衡,H D L-C降低,胆固醇㊁甘油三酯及巯基化合物增加,导致脂质过氧化反应并增高发病风险㊂A k s o y-S a g i r l i等[12]研究发现肺癌患者P O N1192R(+)基因型明显高于正常对照组,这种差异在鳞癌及小细胞肺癌患者中尤其显著㊂采用病例对照研究P O N1多态性与肺癌易感性相关性发现,P O N1192基因多态性与肺癌患者的患病风险存在极大相关,该基因可作为小细胞肺癌及鳞癌患者有效的遗传标记㊂2.2 P O N1与肺结核 S e l e k等[13]研究发现肺结核患者血清P O N活性明显低于健康对照组,肺结核患者血清P O N1活性㊁总巯基水平低于正常人,总氧化状态和脂质过氧化产物水平高于正常人,肺结核患者总氧化状态㊁脂质过氧化产物水平和总巯基与P O N1及芳基酯酶活性有关㊂肺结核患者P O N活性降低可能导致体内氧化/抗氧化体系失衡,从而延缓肺结核的痊愈㊂研究发现,活动性肺结核患者体内处于氧化-抗氧化失衡状态,氧化应激增强,致使P O N1活性降低,推测P O N1活性降低可能与总巯基的减少有关㊂这些高危因素可能部分性地导致肺结核患者动脉粥样硬化形成风险增加[14]㊂2.3 P O N1与肺部其他疾病关于P O N1与吸烟是否相关尚未明确,研究表明C O P D稳定期吸烟者与非吸烟者血清P O N1活性有显著差异,吸烟者P O N1活性较非吸烟者降低,推测P O N1可能和吸烟引起的氧化应激及C O P D发病有关㊂S e o等[15]研究发现P O N1Q192R基因多态性与肺功能㊁吸烟有关,吸烟是C O P D和心血管疾病共同的危险因素,因此推测P O N1Q192R等位基因是造成吸烟者与C O P D气道损伤的危险因素㊂国内研究表明吸烟可以抑制P O N1活性,戒烟时间长短与P O N1活性的恢复程度也存在相关性,戒烟2年以上者P O N1活性与非吸烟者相似[16]㊂N g u y e n等[17]研究发现,C u2+催化的氧化可能是氧化应激状态下引起P O N1活性降低的主要因素,自由基诱导的P O N1失活可能会导致它抵御L D L氧化的抗氧化能力降低㊂E k m e k c i等[18]研究发现,支气管哮喘患者血浆P O N1㊁芳基酯酶较正常对照组降低,而氧化的L D L㊁C u㊁F e浓度却明显增高,P O N1的降低与脂质过氧化反应㊁氧化的L D L㊁C u㊁F e的增高之间存在相互关联性㊂因此推断P O N1保护L D L与H D L 不受活性氧类的氧化,哮喘患者的P O N1活性降低引起脂质过氧化以及氧化L D L产物增加,这可能是引起气道疾病的标志㊂研究发现P O N1在C O P D 患者急性发作期也是降低的,且血清P O N1活性与I L-8显著负相关,提示A E C O P D患者存在氧化应激,且与F E V1%p r e d降低相关,P O N1㊁氧化应激与全身炎症反应相关,为C O P D抗氧化药物的治疗提供理论依据[19]㊂综上所述,P O N1与全身各器官组织尤其是呼吸系统的发病及进展关系十分密切,对P O N1结构与功能研究的不断深入将会对P O N1与呼吸系统疾病的相互关系作更深刻了解,深入探讨P O N1与氧化应激反应及内皮损伤等之间的关系可能为许多疾病发病机制的认识以及抗氧化治疗与预防开辟新的思路㊂参考文献[1] N g D S,C h uT,E s p o s i t oB,e t a l.P a r a o x o n a s e-1d e f i c i e n c y i nm i c e p r e d i s p o s e s t ov a s c u l a r i n f l a mm a t i o n,o x i d a t i v es t r e s s,a n dt h r o mb o g e n ic i t y i nt h ea b s e n c eo fh y p e r l i p ide m i a[J].C a r d i o v a s cP a t h o l,2008,17:226-232.[2] B o d o l a y E,S e r e s I,S z o d o r a y P,e t a l.E v a l u a t i o n o fp a r a o x o n a s e a c t i v i t y i n p a t i e n t sw i t h m i x e dc o n n e c t i v e t i s s u ed i se a s e[J].JR h e u m a t o l,2008,35:237-243.[3]S a r u h a n E,O l g u n A,O z tür k K,e t a l.A g e-r e l a t e dp a r a o x o n a s e a c t i v i t y c h a n g e s i n T u r k i s h p o p u l a t i o n[J].A n n㊃021㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2014,V o l.34,N o.2N Y A c a dS c i ,2007,1100:218-222.[4] H a r e lM ,B r u m s h t e i n B ,M e ge d R ,e ta l .3-D s t r u c t u r eof s e r u m p a r a o x o n a s e1s h e d sl igh to ni t sa c t i v i t y ,s t a b i l i t y ,s o l u b i l i t y a 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Fibulin—1在呼吸系统疾病中的研究进展腓骨蛋白-1（Fibulin-1）是腓骨蛋白家族中的一员，在人体多种組织器官均有其表达，最近有研究表明许多呼吸系统疾病（如肺癌、支气管哮喘、特发性肺纤维化等）都与其有着密切的关联。
本文将就Fibulin-1在一些呼吸系统相关疾病中的研究进展做一综述。
Abstract：Fibula protein -1（Fibulin-1）is a member of the fibula family，organized in various organs of the body has its expression，recent studies have shown that many respiratory diseases（such as lung cancer，bronchial asthma，idiopathic pulmonary fibrosis，etc.）are closely related.This paper will research progress in some respiratory related diseases in the system of Fibulin-1 is reviewed.Key words：Fibulin-1；Lung cancer；Bronchial asthma；Idiopathic pulmonary fibrosis.呼吸系统疾病是当今社会的常见病、多发病，与大气污染、吸烟、吸入性变应原的增加，病原学的变异及耐药增加、遗传等多种因素相关，并有进行性加重趋势，已成为医院临床工作中的重要组成部分，为国家、集体和个人带来了沉重的负担。
目前已有研究表明，Fibulin-1在人体多种组织器官中均高度表达，并在呼吸系统的多种疾病的发生、发展中起着至关重要的作用。
故对腓骨蛋白-1（Fibulin-1）的充分研究将有助于我们对呼吸系统常见疾病进行更准确的评估，并有希望为我们提供更有效的疾病防控和治疗策略。
1 腓骨蛋白-1的结构和功能Fibulin-1的分子量大小约90～100 KDa大小，有着一个可变的C-端区及2个重要的前接异构体Fibulin-1C、Fibulin-1D。
有研究证明，Fibulin-1主要分布于组织器官的基底膜、弹性纤维及结缔组织中。
同时它也是一种血浆蛋白，并参与了多种细胞外超分子结构的组成。
有研究表明，Fibulin-1在细胞的多种功能中都起着至关重要的作用，如形态学、生长过程、粘附作用及移动性，并与支气管哮喘、特发性肺纤维化（IPF）、肺癌等多种肺部疾病及人体许多组织器官的恶性肿瘤相关。
2 腓骨蛋白-1与呼吸系统疾病2.1腓骨蛋白-1与支气管哮喘支气管哮喘是呼吸系统中最常见的的疾病之一，它的一个重要特征就是其气道重塑，它包括气道管壁的增厚，细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）沉积的改变[1]及气管平滑肌收缩的增强。
这些异常的改变可能来自于肺内的异常修复过程，如支气管平滑肌的异常增殖，而当前对哮喘患者症状的控制及治疗还不能完全阻止及逆转这种气道重塑。
ECM是一种由高分子物质组成的动态和复杂的网状物，有助于维持和影响气道细胞的功能。
有研究表明，Fibulin-1为一种分泌型糖蛋白，它可以在多种器官中高度表达，且Fibulin-1在哮喘患者的肺组织中，如支气管活检组织、支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage，BAL）及血清中均高度表达，在AHR 中起着一定的作用，参与着哮喘患者的气道重塑，并有助于维持ECM的稳定[2]。
一些纤维化相关的细胞因子如转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）在哮喘患者的BAL和支气管组织中的水平也是显著增高的[3]。
众所周知，气管平滑肌细胞的收缩（即气管平滑肌细胞的损伤修复过程）增强与哮喘患者的气道重塑密切相关。
而TGF-β不仅可以提高哮喘患者ASM细胞中Fibulin-1的表达水平，还有助于其沉积在ECM中，而哮喘患者气道结构通常都伴有显著而持久的改变，包括ECM分子组成的变化。
尤其是ECM蛋白在网状层的沉积，可以导致基底膜的增厚[5]。
因此，TGF-β水平的改变可能会影响ECM沉积的过程，且哮喘患者气道中TGF-β的水平越高，其ECM的沉积可能越多，从而对哮喘患者气道重塑的作用越强。
因此，在未来的研究中，Fibulin-1有望可以作为哮喘患者气道重塑预防和治疗的新靶点，即发现一种可以有效降低Fibulin-1水平的药物将有助于哮喘患者气道重塑的改善，并降低哮喘患者的气道高反应性[4]。
2.2腓骨蛋白-1与IPF IPF是一种发病机制尚不完全清楚，呈进行性发展，有很高的死亡率的疾病，且目前还没有有效的生物標记物来明确和判断其加速进展的风险，所以目前IPF尚无有效地治疗方式[6，7]。
另外，IPF是特发性间质性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）中最常见的一种，且死亡率最高，其5年死亡率达44%，而结缔组织相关性ILD为33%，肺结节病为2%[8]。
既往有文献表明，糖蛋白-Fibulin-1是一种在细胞外基质和血液中均存在的物质，它是胚胎发育及肺泡膜形成的必要条件[9，10]。
另外有研究表明，糖蛋白-Fibulin-1还参与了间充质细胞的增值和修复，与没有肺疾病的受试者相比，IPF患者血清及肺组织中的Fibulin-1水平明显增高，而且其水平升高与肺功能的下降有关，即Fibulin-1的水平越高，患者的肺功能越差，合并有IPF的患者其原发性实质性肺纤维母细胞培养产生的Fibulin-1比没有IPF的受试者要多（P＜0.05）；而且，患者第一次血标本中血清腓骨蛋白-1水平有助于预测IPF患者的疾病进展情况，与稳定期的患者相比，进展期患者的血清Fibulin-1是稳定期患者的1.5倍，并通过Kplan-Meier曲线分析提示Fibulin-1>1.6 units的IPF患者与Fibulin-11.6 units的IPF患者其一年内疾病进展的可能性为血清Fibulin-1<1.6 units患者的5倍[11]。
因此，Fibulin-1可以作為评估IPF患者疾病进展的一个新的潜在的生物标记物，反映肺纤维化活动的程度，并且预测哪些病人将会迅速进展，进而可以按其轻重缓急对他们进行集约管理和肺移植。
故而它也可以作为一个靶点，为IPF患者提供新的治疗方法增加了可能性。
2.3腓骨蛋白-1与肺癌肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤[12]，尽管近年来肺癌的治疗方案有所进展，如分子靶向治疗及抗血管生成药物等，但其总的生存预后仍然不佳，五年生存率仅15%左右[13]。
这可能与非小细胞肺癌被发现时大多已处于晚期有关。
既往有研究表明，肺腺癌的生长与扩张速度明显快于肺鳞癌，且肺腺癌的发病率50%[14]。
且迄今为止，肺腺癌（Lungadenocarcinoma，LAC）患者发生癌变和进展的分子机制仍不清楚。
既往有研究表明，Fibulin-1在细胞的多种功能中都起着至关重要的作用，如形态学、生长过程、黏附作用及移动性，且其在多种肿瘤的发病机制中起着抑癌基因的作用，而在不同类型的肿瘤中，Fibulin-1的表达水平也不尽相同，其原因也尚未明确，这可能与Fibulin-1的异构体Fibulin-1C、Fibulin-1 D的过度表达及其功能有關。
近年来，有研究表明[15]，与正常肺组织相比，Fibulin-1在LAC中的表达是偏低的，且与低分化腺癌患者相比，Fibulin-1在高分化腺癌患者中的表达水平更高。
Fibulin-1与患者的组织分化程度、临床分期、淋巴结转移和Ki-67（兔抗人增殖细胞核核抗原单克隆抗体）的表达水平有关。
Fibulin-1的表达水平越高，其分期越早，分化程度越高，患者生存预后越好，总生存期越长；相反，Fibulin-1的表达水平越低，其分期越晚，分化程度越低，患者生存预后越差，总生存期越短。
因此，Fibulin-1可以作为肺腺癌患者的一个预后因子。
3 展望从目前的研究结果看，Fibulin-1在呼吸系统多种疾病的发生、发展中参与着重要的作用，其中Fibulin-1的过度表达则会加速哮喘患者的气道重塑，且Fibulin-1的水平与IPF患者的疾病进展有明显的正相关性，而与肺腺癌的恶性程度及生存预后呈负相关性。
因此，随着未来对Fibulin-1更深层次的研究，如高亲和力、高特异性的Fibulin-1抑制剂或激活剂可为呼吸系统多种疾病的治疗和预防提供新的目标和希望。
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