精神分裂症药物治疗的 物稀为贵

精神分裂症药物治疗的“物稀为贵”王传跃概述：在中国和其它亚洲国家中用抗精神病药联合治疗精神分裂症要比在西方国家更为常见，其原因尚不清楚，可能与临床医生的盲目信念有关，即认为用多种药物治疗更可能获得满意的临床疗效。

抗精神病药物是治疗精神分裂症患者的主要方法，但抗精神病药物的联用及大剂量使用只会大幅增加风险而不会提高临床疗效。

人们普遍认为大剂量使用抗精神病药以及多药联用与药物不良反应的发生率增加、持续时间延长、程度更严重等相关。

新近的研究证据还表明，抗精神病药联用及抗精神病药物总剂量相应增高会导致较高的纹状体D2受体占有率（致使药物耐受及停药困难），并使精神分裂症中已受损的突触可塑性恶化（使与此状态相关的认知功能损害“雪上加霜”）。

临床医生需要在精神分裂症的精神药物治疗中遵循“物稀为贵”的原则。

关键词：抗精神病药联用；认知功能障碍；低剂量抗精神病药物；突触可塑性[该文仅为英文文章的中文翻译版本，引用此文为参考文献请写：Wang CY. Psychopharmacological treatment for schizophrenia: less is more. Shanghai Arch Psychiatry . Epub 2015 Nov 10. doi: /10.11919/j.issn.1002-0829.215086]•论坛•减少精神病治疗中的多重药物使用中国北京安定医院通信作者：wang.cy@在2014年召开的欧洲神经精神药理年会 (European College of Neuropsychopharmacology, ENCP) 上，阿姆斯特丹大学的Lieuwe de Haan 教授对精神分裂症患者使用抗精神病药物的“物以稀为贵 (less is more)”原则表示支持，并阐述了低剂量和有时限的治疗策略[1]。

充分领会并在临床实践中执行这一原则，可以促进精神分裂症药物治疗的规范化，并提高治疗患者的疗效。

抗精神病药物的联用在亚洲 (32%) 和欧洲 (26%) 比在北美(16%)更为常见[2]。

根据跨国研究——亚洲精神药物处方模式研究 (Research on Asian Psychotropic Prescription Patterns, REAP) 的报道，中国多个抗精神病药物联用率在2001年和2009年分别为25%和36%，均低于其它亚洲国家的平均水平 (47%和43%)[3]。

另一项2006年在中国十省进行的研究表明，门诊及住院的精神分裂症患者中，有24% (1439/5898)联用两种或两种以上抗精神病药物，有54% (3191/5898)同时使用抗胆碱能药物、苯二氮卓类药物、β-受体阻断剂、抗抑郁剂和心境稳定剂[4]。

抗精神病药的联用尚未获得充足的循证支持。

相反，某些研究表明，抗精神病药的联用与住院率增加、住院时间延长、用药总剂量增加、更频繁和严重的副作用、高额治疗费用以及死亡率的增加有关。

临床上大多数的抗精神病药物联用是为了在单药疗效不足时提高临床疗效，并且逐渐完成由某种药物改用另一种药物的转变[5]。

2009年的一篇meta 分析[6]表明，当单一抗精神病药物（非氯氮平）疗效不足时，联用第二种抗精神病药物有可能提高临床疗效；然而，当剔除来自中国的样本之后，结果不再有统计学意义[6]。

目前，美国精神病学协会(American Psychiatric Associations, APA)的精神分裂症治疗指南[7]推荐：当除氯氮平之外抗精神病药物单药治疗无效时，使用氯氮平进行单药治疗；只有当单药完成整个氯氮平疗程治疗后仍无效时，才考虑联用抗精神病药物，或辅助使用其它精神药物。

美国精神分裂症结局研究组 (the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team, PORT)[8]报告，对精神分裂症患者的急性抑郁症状（而非阴性症状）辅助使用抗抑郁剂治疗可能有效，没有证据支持对伴有情绪激动的精神分裂症患者使用抗激动药物是有效的。

事实上，一项芬兰的研究表明，对精神分裂症患者使用苯二氮卓类药物明显增加患者的死亡率 (HR, 1.91; 95% CI, 1.13-3.22)[9]。

总的来说，在精神分裂症的临床治疗中，抗精神病药物单药治疗必然是治疗首选，也就是说“物以稀为贵”。

另一个相关问题是，联用抗精神病药物联用时，经常会出现高剂量甚至超高剂量的情况。

临床医生希望通过增加剂量以提高疗效，而高剂量使用第一代抗精神病药物很可能是它们疗效低的原因之一。

高剂量用药无疑增加了药物不良反应的发生率、持续时间和严重程度，然而没有证据表明高剂量用药实际上能够提高疗效。

2000年的一篇meta 分析表明，无论是在疗效或是耐受性上，日剂量大于12mg 的氟哌啶醇或等效量的第一代抗精神病药的疗效都不如第二代抗精神病药[10]。

Psychopharmacological treatment for schizophrenia: less is more Wang CYSummary: Antipsychotic polypharmacy in the treatment of schizophrenia is more common in China and other Asian countries than in Western countries. The reasons for this are unclear, but it may be related to an unsubstantiated belief among clinicians that multiple medications are more likely to achieve the desired clinical outcome. Antipsychotic medications are the mainstay of treatment for individuals with schizophrenia, but the use of antipsychotic polypharmacy and of high dosages of antipsychotic medication are associated with substantially increased risks without conferring improved clinical outcomes. It is generally accepted that high dosages of antipsychotic medications and the simultaneous use of multiple antipsychotics are associated with an increased prevalence, duration, and severity of adverse drug effects. More recent evidence also suggests that antipsychotic polypharmacy and the associated high overall dosage of antipsychotic medication lead to excessive striatal D2 receptor occupation (resulting in tolerance and drug withdrawal problems) and exacerbation of the impaired synaptic plasticity seen in schizophrenia (magnifying the cognitive impairment associated with the condition). Clinicians need to apply the ‘less is more’ principle in the psychopharmacological treatment of schizophrenia. Key words: antipsychotic polypharmacy; cognitive impairment; low-dose antipsychotic medication; synaptic plasticity[Shanghai Arch Psychiatry. Epub 2015 Nov 10. doi: http:// /10.11919/j.issn.1002-0829.215086]抗精神病药物的假定作用机制是阻断多巴胺受体。

然而，纹状体D2受体占有率过高与阴性症状更为严重、抑郁以及药物依从性差有关[11]。

初步证据表明，最佳的纹状体D2受体占有率为60-70%，每日服用氟哌啶醇或利培酮2~4 mg或每日服用奥氮平10~20 mg可以达到最佳D2受体占有率[1,11]。

多巴胺受占有率过高会增加受体激活阈值，并因此导致药物耐受和依赖，使后续的减药或停药变得十分困难。

精神分裂症是一种伴有突触可塑性低下的神经发育障碍，因此，保证治疗过程不再加重这种认知损害是很重要的。

动物实验表明，除了氯氮平和奥氮平外，大多数抗精神病药的急性给药与长时程增强 (Long-term Potentiation, LTP) 和特定认知能力的损害有关。

这意味着，对精神分裂症患者使用抗精神病药物，尤其是高剂量用药，可能引起不可逆的突触可塑性损伤，继而发生认知减退。

因此，临床医生必须尽可能减少抗精神病药的用量，从而减低这些负面后果的危险或严重性。

所谓“物以稀为贵”。

与此相对的问题是，在治疗急性发作的过程中，上述担忧致使患者、家属及精神病医生过早减药或停药。

国际精神病学界已达成共识，精神分裂症患者与糖尿病、高血压患者一样，所患的都是慢性病，需要连续不断地合理用药治疗，而不仅仅是在急性症状出现时[7]。

尽管大约20%符合精神分裂症诊断标准的患者在精神药物治疗后完全恢复，无需继续用药，但是目前尚无有效指标能够判断患者是否预后良好，因此临床医生在考虑停止精神分裂症患者的抗精神病药物治疗时应十分谨慎。

在首发精神分裂症患者的治疗中运用“物以稀为贵”原则，能够减少药物相关损伤，增加依从性，并使患者更快恢复认知功能和社会功能。

而在初始治疗中贯彻这一原则，还能够使急性症状缓解后的药物减量更加顺利，对一部分患者而言，最终能能够完全停止抗精神病药的使用。

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