破骨细胞分化成熟因子及其信号转导通路_黄晓斌
破骨细胞与细胞信号传导
破骨细胞与细胞信号传导近期，我们上课内容是细胞信号的传导，我在配合书本以及网络资源的情况，对破骨细胞进行了稍许认识，细胞信号的传导再破骨细胞的活动中起了很重要的作用。
下面先简单的了解一下什么事破骨细胞。
破骨细胞(osteoclast，亦称bone-resorbing cells)是骨细胞的一种，行使骨吸收（bone resorption）的功能。
破骨细胞与成骨细胞（osteoblast，亦称bone-forming cells）在功能上相对应。
二者协同，在骨骼的发育和形成过程中发挥重要作用。
高表达的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase)和组织蛋白酶K （cathepsin K)是破骨细胞主要标志。
破骨细胞由多核巨细胞(multinuclear giant cell, MNGC)组成，直径100μm，含有2～50个紧密堆积的核，主要分布在骨质表面、骨内血管通道周围。
由多个单核细胞融合而成的，胞浆嗜碱性但随着细胞的老化，渐变为嗜酸性。
破骨细胞具有特殊的吸收功能，某些局部炎症病灶吸收中，巨噬细胞也参与骨吸收过程。
在破骨细胞吸收骨基质的有机物和矿质的过程中，造成基质表面不规则，形成近似细胞形状的陷窝，称为Howship 陷窝。
在陷窝内对着骨质的一面，细胞伸出许多毛样突起，很象上皮细胞表面的纵纹缘和刷毛缘。
电镜下，贴近骨质的一侧有许多不规则的微绒毛，即细胞突起，称为皱褶缘(ruffled border)。
在皱褶缘区的周缘有一环形的胞质区，含多量微丝，但缺乏其它细胞器，称为亮区(clear zone)，此处的细胞膜平整并紧贴在骨质的表面。
亮区犹如一道以胞质构成的围墙，将所包围的区域形成一个微环境。
破骨细胞向局部释放乳酸及柠檬酸等，在酸性条件下，骨内无机矿物质自皱褶缘吞饮，于皱褶缘基质内形成一些吞饮泡或吞噬泡。
于破骨细胞内，无机质被降解，以钙离子的形式排入血流中。
成骨细胞和破骨细胞在骨组织工程学的作用
成骨细胞和破骨细胞在骨组织工程学的作用作者：邢晓东来源：《科技视界》 2014年第13期邢晓东（辽宁工业大学医院，辽宁锦州 121001)【摘要】人体由骨架支撑而成，使肌肉、结缔组织等附着。
但是骨又相当脆弱，各种机械力、强压力都会造成其损伤，因此，对于骨修复、骨重塑的研究已成为骨科领域的热点和难点问题。
骨的塑性和重建主要通过成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）实现，成骨细胞增加骨形成，破骨细胞减少骨生成，对于保持骨重塑过程的动态耦联平衡至关重要，成为骨组织工程学治疗骨修复、骨重塑的突破口。
本文对成骨细胞、破骨细胞在骨组织工程学的作用、影响因素及相互之间的关系作以阐述总结。
【关键词】成骨细胞；破骨细胞；骨组织工程近年来，组织工程学逐渐应用于骨组织再生和修复，而成骨细胞和破骨细胞在其中发挥着重要的作用，然而一些影响因素限制了其进一步应用，如何有效的控制影响因素，突破这些限制，使成骨细胞和破骨细胞在骨修复、骨重塑领域开拓更加广泛的应用空间。
1 成骨细胞（OB）1.1 OB在骨组织工程学中的作用OB是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。
OB在维持骨架中起着至关重要的作用。
OB负责着骨基质的沉积和对OC的调节。
在分化期间，OB有活跃的分泌功能，能合成和分泌骨基质中的多种有机成分，包括Ⅰ型胶原蛋白、蛋白多糖、骨钙蛋白、骨粘连蛋白、骨桥蛋白、骨唾液酸蛋白等；还分泌胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、成纤维细胞生长因子、白细胞介素-1和前列腺素等，他们对骨生长均有重要作用；此外，还分泌破骨细胞刺激因子、前胶原酶和纤溶酶原激活剂，他们能促进骨的吸收。
1.2 影响OB的因素1.2.1 正性因素（１）降钙素：刺激IGF-1、c-fos、Ⅰ型胶原和骨钙素mRNA表达，刺激OB增殖和分化；（2）性激素：能够刺激OB，促进骨的形成；（3）胰岛素样生长因子（IGF）：可刺激OB的增殖和分化并作用于OB和OB前体，促进骨骼的更新；（4）骨形态发生蛋白（BMP）：可刺激原代OB或从骨组织中分离出的其他类型细胞分化为OB；（5）转移生长因子-β（TGF-β）：刺激非转化的OB的DNA合成及细胞增殖。
RANK信号调控破骨细胞分化与成熟的研究进展
RANK信号调控破骨细胞分化与成熟的研究进展梅良伟;桑文华;陈富春;李晓春;王登峰;吴卓;穆佐洲;邵海龙【摘要】破骨细胞来源于微环境造血前体细胞,它的生存、增殖、分化和激活需要巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)参与.RANKL与相应的RANK受体结合,从而刺激破骨前体细胞分化成为破骨细胞.这一过程由不同的调节蛋白和激酶来调控,并且依赖于RANKL-RANK信号.本文中,笔者总结了目前已知的在破骨细胞发生过程中调节RANK信号的机制.在早期阶段,RANK信号的调节通过募集调节蛋白如肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6),引起丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)以及转录因子核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)的活化.活化的NF-κB 进一步激活调节破骨细胞生成的重要因子-T细胞核因子1(nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1,NFATc1).在信号传递的中间阶段,共刺激信号通过激活磷脂酶Cγ2(phospholipase Cγ2,PLCγ2)连同c-Fos/AP-1引起钙离子(Ca2+)振荡,同时Ca2+信号促进NFATc1的产生.在破骨细胞生成的晚期阶段,NFATc1入核诱导大量的破骨细胞特异性靶基因的表达,从而使细胞融合并发挥其功能.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2018(024)012【总页数】5页(P1652-1656)【关键词】破骨细胞;核因子κB受体活化因子;肿瘤坏死因子受体相关因子6;NF-κB激活T细胞核因子1【作者】梅良伟;桑文华;陈富春;李晓春;王登峰;吴卓;穆佐洲;邵海龙【作者单位】陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院病理科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043【正文语种】中文【中图分类】R68健康骨骼通过骨的重塑来维持，首先由破骨细胞行使骨吸收功能形成骨吸收陷窝，接着成骨细胞在腔隙内重新成骨，这是一个动态平衡的过程[1]。
丝裂原活化蛋白激酶信号通路介导的自噬可调节破骨细胞的增殖分化和功能
4192 ｜中国组织工程研究｜第25卷｜第26期｜2021年9月丝裂原活化蛋白激酶信号通路介导的自噬可调节破骨细胞的增殖分化和功能杨羽晨，杨佩佩，黄碧莹，张 强文题释义：丝裂原活化蛋白激酶：是一类信号转导蛋白酶，主要分为细胞外信号调节激酶、c-Jun 氨基末端激酶、p38激酶和ERK5活化激酶4个亚家族，在真核细胞中可以将多种细胞外刺激转化为特定的细胞反应，充当信号枢纽，从而调节细胞增殖、分化、应激反应、自噬以及凋亡等过程。
自噬：是真核细胞中高度保守的、重要的分解代谢过程，也是细胞的自我保护机制，可以清除错误折叠的蛋白质和受损的细胞器并消灭细胞内的病原体，以利于细胞自身代谢或细胞器更新，对于维持细胞自身稳态具有重要意义。
摘要背景：骨稳态的维持主要依赖于破骨细胞与成骨细胞之间的协同作用，丝裂原活化蛋白激酶介导的自噬对破骨细胞增殖、分化、功能的影响很有可能会破坏骨稳态平衡，从而影响组织工程的骨重建工作。
目的：通过目前已有的实验研究和临床资料分析丝裂原活化蛋白激酶介导的自噬对破骨细胞的影响。
方法：计算机检索中国知网、万方医学网、PubMed 数据库中的相关文献，检索时间从建库截止至2020-06-31，中文检索词为“丝裂原活化蛋白激酶，破骨细胞，自噬”，英文检索词为“mitogen-activated protein kinase ，ERK ，p38，JNK ，osteoclast ，autophagy ”。
结果与结论：①丝裂原活化蛋白激酶既可以单独介导自噬对破骨细胞产生影响，也可以同时激活其他信号通路共同介导自噬；②细胞外信号调节激酶(ERK)通路介导的自噬常伴随着Ca 2+的参与，主要影响破骨细胞的分化和功能；③c-Jun 氨基末端激酶(JNK)主要通过与Beclin-1的共同作用影响破骨细胞的成熟和分化；④p38激酶自噬具有促进和抑制的双向作用，从而影响破骨细胞的增殖与分化。
关键词：自噬；MAPK ；破骨细胞；骨稳态；ERK ；JNK ；p38激酶；组织工程；综述缩略语：丝裂原活化蛋白激酶：mitogen-activated protein kinase ，MAPK ；胞外信号调节激酶：extracellular signal-regulated kinase ，ERK ；c-Jun 氨基末端激酶：c-Jun N-terminal kinase ，JNK ；核因子κB 受体活化因子配体：receptor activator of nuclear factor-κB ligand ，RANKL ；微管相关蛋白1A/1B 轻链3：microtubule associated protein 1A/1B light chain 3，LC3Autophagy regulates osteoclast proliferation, differentiation and function through mitogen-activated protein kinase signaling pathwayYang Yuchen, Yang Peipei, Huang Biying, Zhang QiangDepartment of Oral and Maxillofacial Surgery, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, ChinaYang Yuchen, Master candidate, Department of Oral and Maxillofacial Surgery, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, ChinaCorresponding author: Zhang Qiang, MD, Professor, Department of Oral and Maxillofacial Surgery, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, Chinahttps:///10.12307/2021.120投稿日期：2020-06-28 送审日期：2020-07-04采用日期：2020-07-31 在线日期：2021-01-30中图分类号： R459.9；R318；Q254文章编号：2095-4344(2021)26-04192-06文献标识码：A南昌大学第一附属医院口腔颌面外科，江西省南昌市 330006第一作者：杨羽晨，女，1995年生，江西省萍乡市人，汉族，南昌大学第一附属医院在读硕士，主要从事口腔颌面外科学方面的研究。
葛根素通过NF-кB信号通路调节破骨细胞的分化
Abstract： Obje ctive To explore the mechanism of Puerarin inhibiting osteoclast differentiation． Me thods The ＲAW264. 7 cells w ere induced by sＲANKL + M -CSF for 7 days to differentiate into osteoclasts． M TS detected the effects of Puerarin on the proliferation of osteoclasts w ith different concentrations，and the effect of Puerarin on osteoclast differentiation w as detected by TＲAP staining． The absorptive activity of osteoclasts w as detected by osteoassay surface multiple w ell plate，and the effects of Puerarin on the intracellular transfer and expression of the core protein p65 of NF-кB signaling pathw ay w as detected by immunofluorescence and Western blot，respectively． Ｒe sults M TS show ed that Puerarin （ 10－8 mol / L，3 h） significantly inhibited the proliferation of osteoclasts． Puerarin obviously inhibited the differentiation and the absorptive activity of osteoclasts，inhibited the nuclear transposition of the core protein p65，and inhibited the p65 phosphorylation． Conclusion Puerarin inhibits osteoclast differentiation through NF-кB pathw ay． Ke y words： puerarin； postmenopausal osteoporosis； osteoclast； cells differentiation； signaling pathw ay
破骨细胞形成过程中唑来膦酸的作用途径及机制
(2)经 CCK8 实验确
定无毒浓度范围； (3)RAW264.7 细胞
经 RANKL 色鉴定破骨细胞。
无毒浓度的唑来膦 酸作用不同分化阶 段的破骨细胞。
实验评估指标： (1)抗酒石酸酸性磷酸酶染色实
验评估破骨细胞数目和面
积； (2)骨吸收陷窝实验检测破骨细
胞骨吸收功能； (3)Western blot 检测破骨细胞
形成相关蛋白的表达。
黄晓林，女，1992 年生， 汉族，贵州医科大学在读 硕士，主要从事口腔修复 与种植学研究。
通讯作者：廖健，博士， 副教授，副主任医师，硕 士生导师，贵州医科大学 口腔医学院/附属口腔医 院，贵州省贵阳市 550004
结论：
Abstract BACKGROUND: Zoledronic acid has been applied to treat bone resorption, but the exact mechanism is unclear.
Corresponding author: Liao Jian, MD, Associate professor, Associate chief physician, Master’s supervisor, School/Hospital of Stomatology, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China
Hedgehog信号通路与骨发育
Hedgehog信号通路与骨发育邹沙沙;胡洪亮【摘要】背景:Hedgehog作为骨发育中一种重要调控因子,近几年其在骨生长中作用机制的研究备受关注.目的:介绍Hedgehog在软骨组织和骨组织发育中的作用机制及其与骨疾病的关系,从而分析Hedgehog信号通路与骨发育的研究现状及发展趋势.方法:应用计算机检索中国期刊全文数据库和PubMed 数据库,以"Hedgehog,骨发育,间充质干细胞,软骨,成骨,骨缺陷"和"Hedgehog,bone development,mesenchymal stem cells,cartilage,osteogenesis,bone defects"为检索词.最终共纳入31篇文献进行综述.结果与结论:Hedgehog信号与骨发育各阶段密切相关,包括间充质细胞向骨细胞分化,软骨组织和骨组织形成等各方面.其信号通路传导异常会导致各种骨畸形或骨缺陷.但是Hedgehog信号在骨发育中的详细作用机制体系尚未完善,相关动物实验技术尚未成熟,国内外尚未出现相关临床实验.由于Hedgehog即参与骨发育,又参与某些胚胎组织的血管重新形成和成年哺乳动物的血管发生,因而有望在修复骨缺损的同时解决骨组织工程血管化的问题.Hedgehog信号通路的研究在骨组织工程及临床基因干预治疗等领域有广阔的前景.%BACKGROUND: Hedgehog, as an important regulatory factor in bone growth, has been recently focused for its mechanism inbone growth.OBJECTIVE: To introduce the mechanisms of Hedgehog in cartilage and skeleton development and the relationship between thehedgehog signalling pathway and bone disease and to investigate the research progress in Hedgehog signalling pathway in bonedevelopment.METHODS: A computer-based online search in PubMed and CNKI database was performed using key words of “Hedgehog, bonedevelopment,mesenchymal stem cells, cartilage, osteogenesis, bone defects” in English and Chinese respecti vely. The publisheddates are limited between January 1994 and December 2010. Researches related to this review purpose were included. Irrelevantor repetitive articles were excluded. Then 31 articles were selected according to the inclusive criteria for the review.RESULTS AND CONCLUSTION: Hedgehog is closely related to almost every stages of bone development, includingdifferentiations from mesenchymal stem cells to osteocyte, formations of cartilage tissue and skeleton and other aspects. AberrantHedgehog signalling pathway will lead to severe developmental disorders including bone deformities and bone defects. However,the detailed mechanism regarding Hedgehog signalling pathway remains poorly understood and techniques regarding relatedanimal experiments have not yet been so sophisticated that no clinical trials are performed both at home and abroad. Hedgehog isinvolved in osteoblast development and vascularisation in both embryogenesis and adult mammalian. For this reason, it ispotential to solve the problem of angiogenesis while repairing bone defect in bone tissue engineering. With continuous researcheson the Hedgehog signalling pathway in depth, Hedgehog signalling pathway has prosperous future in the areas of bone tissueengineering and clinical gene therapy.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2011(015)037【总页数】4页(P6991-6994)【关键词】骨发育;Hedgehog;信号通路;间充质干细胞;软骨;成骨;骨缺陷;骨组织工程【作者】邹沙沙;胡洪亮【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院,上海市人类精子库,精子发育与遗传实验室,上海市,200001;上海交通大学医学院附属仁济医院,上海市人类精子库,精子发育与遗传实验室,上海市,200001【正文语种】中文【中图分类】R3180 引言骨由间充质发生，其方式包括：膜内成骨与软骨内成骨。
破骨细胞分化因子及其信号转导通路
破骨细胞分化因子及其信号转导通路破骨细胞负责骨吸收，来源于骨髓单核-巨噬细胞系，其分化需巨噬细胞发育必需集落刺激因子的参与。
破骨细胞形成和分化过程中所必须的细胞间信号转导则由骨保护蛋189白（OPG）以及核因子-κB（NF-κB）受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）系统介导。
RANKL-RANK-OPG信号转导通路在多种因子共同参与下，通过NF-κB、促丝裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B等信号转导通路实现信号转导。
肿瘤坏死因子-α可刺激成骨细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素（IL）-6等因子，诱使破骨细胞前体分化为破骨细胞。
一氧化氮和雌激素影响破骨细胞前体的分化。
整联蛋白-αβ3在破骨细胞诱导酪氨酸磷酸化与富含脯氨酸的酪氨酸激酶2及非受体依赖型蛋白酪氨酸激酶Src家族中的衔接蛋白P130 Crk相关的底物蛋白激活中至关重要，使骨产生吸收作用。
在破骨细胞及其前体中，转化生长因子-β受体、类固醇家庭受体、G-蛋白偶联受体、IL-1和非酪氨酸激酶细胞因子等对于破骨细胞功能的影响十分重要。
标签：破骨细胞；细胞因子；信号转导骨吸收和骨生成的动态平衡维持着骨组织的不断更新，而破骨细胞则负责骨的吸收。
破骨细胞是高度专业化的细胞，来源于骨髓单核一巨噬细胞系。
当这些细胞贴附于骨表面时，在一定的微环境中形成抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistantacid phosphatase，TRAP）阳性的多核破骨细胞。
成熟的破骨细胞形态大多为不规则的圆形或卵圆形，大小不等，形状不一，直径20～100 μm，有伪足，含有2～50个核，核膜光滑，染色质颗粒微细，分布均匀。
破骨细胞在分化成熟过程中受到一系列细胞因子的影响。
1 集落刺激因子及其信号转导破骨细胞在分化过程中需要巨噬细胞发育必需的集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）-1和c-fms等要素。
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#综述#基金项目:国家自然科学基金资助项目(30400240)作者单位:300192 天津,中国医学科学院中国协和医科大学放射医学研究所通讯作者:黄晓斌,Email:HXB19800401@破骨细胞分化成熟因子及其信号转导通路黄晓斌 孙元明 李雨民 杨福军摘要:破骨细胞从起源发育至成熟,再经活化发挥吸收作用是一个复杂的多级调控过程,始终都受到一系列细胞因子的影响。
有些细胞因子对破骨细胞的成熟分化起促进作用,如:RANKL 、TNF -A 、IL -1、IL -6、1,25-(OH)2D 3、PTH 、M -CSF 等,其中RANKL 和M -CSF 是破骨细胞形成和分化过程中的两个必需的因子;有些因子起抑制作用,如:OPG 、IL -4、IL -10、雌激素、降钙素、TGF -B 等。
OPG P RANK P RANKL 系统在破骨细胞分化成熟过程中起着枢纽作用,大部分细胞因子都直接或间接地通过OPG P RANK P RANKL 系统来发挥作用,其中还涉及到成骨细胞、破骨细胞、基质细胞等复杂的相互作用。
介导破骨细胞分化成熟的各种细胞因子反应的信号传导路径主要包括MAPK 、NF -kappaB 、CN P NFAT 等通路,全面地了解破骨细胞因子及其信号传导通路,将有助于临床更好地分析各种骨代谢性疾病的病因及发病机制,进而为治疗提供理论依据。
关键词:破骨细胞;细胞因子;信号转导The cytokines of osteoclast and their path o f signal transduction H U ANG Xiaobin ,SU N Yuanming ,LI Yumin ,et al .Department o f Biomedicine ,I nstitute of Radiation Medicine ,CAMS &PU MC ,Tian j in 300192,ChinaAbstract :It is a complicated process that osteoclast differentiates from progenitor to mature osteoclast which have the function of bone resorption.There are series of cytokines and systemic hormones involved i n this phase.Some cytokines promote osteoclast developmen t,such as RANKL,TNF -A ,IL -1,IL -6,1、25-(OH)2D 3,PTH,M -CSF,and the list will go on,in which RANKL and M -CSF are essen tial.Other cytokines inhibi t osteoclast growth,such as OPG,IL -4,IL -10,estrogen,calcitonin,TGF -B ,and so on.The OPG P RANK P RANKL system is vi tal in the period.Most of cytokines play role through OPG P RANK P RANKL system directly or indi rectly.The interaction between osteoclast and os teoblast or stromal cell i s also important.There are several si gnal path ways such as MAPK,NF -kappaB and CN P NFAT,involved in osteoclast di fferentiation.Understanding the cytoki nes of osteoclast and path of signal transduction respectively make i t possible for us to comprehend the developmen t and the treatment of the bone metabolic diseases.Key words :Os teoelast;Cytokine;Si gnal transduction骨是一不断更新的组织,骨吸收和骨形成的动态平衡维持着正常的骨代谢。
骨吸收的主要细胞是破骨细胞(osteoclast,OC)。
破骨细胞是体内高度专业化的细胞,来源于造血干细胞的单核-巨噬细胞前体分支。
破骨细胞前体细胞是单核细胞,含皱折缘。
当这些单核细胞贴附于骨表面时,在一定的微环境中形成成熟的TRAP 阳性的多核破骨细胞。
成熟的破骨细胞形态多为不规则的圆形或卵圆形,大小不等,形状不一,直径约20~100L m,含有2~50个核,核膜光滑,染色质颗粒微细,分布均匀。
破骨细胞在分化成熟过程中受到一系列细胞因子的影响。
1 破骨细胞分化成熟因子111 肿瘤坏死因子超家族(tumor necrosis factors,TNFs)破骨细胞分化成熟的过程中,有三个非常重要的因子,即骨保护素(OPG)、细胞核因子kappaB 受体活化因子(RANK)、细胞核因子kappaB 受体活化因子配基(RANKL),它们都是肿瘤坏死因子配体和受体家族成员,这三个因子所形成的OPG P RANKL P RANK 系统介导了OC 形成、分化过程中所必须的细胞间信号传递。
当刺激因素作用于成骨细胞(osteoblast,OB)P基质细胞(stromal cell,SC),诱导其膜上表达RANKL分子,通过与OC前体细胞膜上RANK直接结合,将信号传入前体细胞,引起级联瀑布反应,使OC分化成熟;而OPG则由OB P SC旁分泌发挥作用,竞争性与RANKL结合,封闭RANKL与RANK的结合,将抑制OC的分化、成熟。
RANKL是可直接诱导OC分化的细胞因子,其他细胞因子或激素都是直接或间接地通过RANKL与RANK或OPG的相互作用来影响OC分化与成熟的。
11111细胞核因子J B受体活化因子(receptor activator of NF-kappaB,RANK):RANK为Ñ型跨膜蛋白(N-端在胞外),主要表达在单核巨噬细胞系表面,前体OC表面高度表达。
RANK的主要功能是与OB P SC表达的RANKL结合,促进OC分化成熟。
RANK与TNFR有部分同源的保守序列,实验证明,一段模仿TNFR作用位点的肽段(W P9QY),也能与RANKL结合,抑制RANK的下游激活作用[1]。
RNAK发挥作用时,主要是与RANKL的C-端结合产生并传递信号,RANK胞内结构域与肿瘤坏死因子受体相关因子(TNF receptor-associated fac tor,TRAF)家族中的TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5和TRAF6结合,通过JNK等通路介导信号的转导。
Liu W 等[2]发现RANK转导信号主要通过胞内3个结构域,不同结构域与相应的TRAF结合后有不同的信号传导途径:PFQEP(369~373)主要发起NF-kappa B、JNK、ERK和p38等几条通路;PVQE ET(559~564)刺激NF-kappa B和p38两条通路;PVQE QG(604~ 609)则只影响NF-kappa B通路。
Xu D等[3]最近发现RANK胞内结构域的一个四氨基酸序列(535I WY 538)可能参与另外一条非常重要的信号途径来促进OC前体的形成。
11112骨保护素(osteoprotegerin,OPG):OPG属于Ò型跨膜蛋白(C-端在胞外),OPG与其他TNF受体分子的最大区别是:OPG不具有跨膜的疏水区域。
OPG共可分为7个结构域,这7个结构域共形成3个功能区:¹TNF受体结构区,包括结构域1~4,即4个富含半胱氨酸的结构区域,这一结构区主要执行抑制破骨细胞形成的功能;º致死结构区,包括结构域5和6;»肝素结合结构区。
OPG主要表达于OB表面,是RANKL的诱骗受体,与RANK竞争RANKL,从而抑制OC激活、分化。
OPG主要作用于OC分化的末期阶段,不但能阻断OB激活OC分化功能,还能抑制成熟OC的存活及其骨吸收活性。
11113细胞核因子kappaB受体活化因子配基(receptor activator of NF-kappaB ligand,RANKL): RANKL属于Ñ型跨膜蛋白,是RANK的配体,同时也是OPG的配体,故有时也称为OPGL。
RANKL由OB产生,T淋巴细胞激活,当受到骨吸收刺激时表达在OB P SC表面,通过与RANK结合,传递信号给OC前体,诱导c-Fos等转录因子的表达,从而促进OC前体沿OC通路分化。
RANKL必须与M-CSF联合作用才能迅速使OC前体细胞表达为OC的标志性蛋白质,如降钙素受体、av B3整合素、溶酶体酶等,说明RANKL和M-CSF两者对OC的分化都是必需的,二者缺一不可。
RANKL和M-CSF联合应用能取代OB P SC的作用,在体外能使脾细胞或外周血单核细胞分化成OC。
11114OPG P RANK P RANKL系统:OB与OC前体在各种细胞因子或激素的刺激下,通过OPG P RANK P RANKL复杂的相互作用,精密地调节着OC、OB平衡。
OB前体通过接受骨吸收诱导分子的信号,如IL-1A、IL-6、IL-11、I L-16、I L-17、TNF-a、PTH、PTHrP、1, 25-(OH)2D3、糖皮质激素等信号刺激作用下,RANKL 基因的表达水平上调,从而最终促进OC活化;而IL-8、IL-12、TNF-C、B MP-2、TGF-B、雌激素等可以上调OB的OPG表达,OPG与RANKL结合,拮抗RANK 的作用,从而抑制OC的分化成熟。
TNF也可以刺激基质成骨样细胞合成IL-6、I L-11、PTHrp以及RANKL表达促进OC发育。
总之OPG P RANK P RANKL 系统是骨细胞单位活性调节的重要系统,参与细胞因子的骨代谢整个调节过程。
11115肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF): TNF-A为TNF家族重要成员之一,是一种有力的骨吸收诱导剂,对OC的形成和活性具有重要的调节作用。