端粒与端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖
端粒与端粒酶的研究解读诺贝尔生理学或医学奖
端粒与端粒酶的研究解读诺贝尔生理学或医学奖一、本文概述自人类踏入科学研究的领域以来，生命的奥秘一直是科学家们孜孜不倦探索的主题。
作为生命科学的两大支柱之一，医学领域的研究进展对人类生活的影响深远而持久。
每年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓，都会引发全球范围内的广泛关注，因为它不仅代表了该领域最前沿的科学成果，更预示了未来医学可能的突破方向。
本文将以诺贝尔生理学或医学奖为背景，深入探讨端粒与端粒酶的研究，解读这一重大科学奖项背后的科学意义和影响。
端粒和端粒酶是生物学中的两个重要概念，它们在细胞生物学、分子生物学和遗传学等领域有着广泛的应用。
端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，具有保护染色体末端、防止染色体融合和降解的重要作用。
而端粒酶则是一种特殊的逆转录酶，能够合成端粒DNA，从而维持端粒的长度和稳定性。
近年来，随着对端粒和端粒酶研究的深入，科学家们发现它们在细胞衰老、癌症发生和发展等方面扮演着重要的角色，因此，对端粒与端粒酶的研究不仅具有重要的理论价值，也具有广阔的应用前景。
本文将从端粒与端粒酶的基本概念入手，详细介绍它们在生物学中的重要作用，回顾相关的科学发展历程，并重点解读近年来诺贝尔生理学或医学奖中涉及端粒与端粒酶的重要研究成果。
通过对这些成果的深入分析和解读，我们希望能够更好地理解端粒与端粒酶在生命科学中的地位和价值，同时也为未来的医学研究提供新的思路和方法。
二、端粒与端粒酶的基本概念端粒，也被称为端区或端粒DNA，是真核细胞线性染色体末端的特殊结构。
它们像一顶帽子，保护着染色体的末端，防止其受到损伤或与其他染色体发生融合。
端粒的存在对于维持染色体的完整性和稳定性至关重要。
端粒主要由重复的非编码DNA序列组成，这些序列在染色体末端形成特定的结构，从而起到保护作用。
端粒酶则是一种特殊的逆转录酶，能够合成端粒DNA。
其主要功能是在端粒DNA受到损伤或缩短时，通过添加重复的DNA序列来修复端粒，从而保持染色体的稳定性和长度。
神奇的端粒和端粒酶
人体有许多奥秘，端粒和端粒酶就是其中之一。
2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予给了美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本（E l i z a b e t h Blackburn）、美国巴尔的摩约翰·霍普金医学院的卡罗尔·格雷德（Carol Greider）、美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）以及霍华德休斯医学研究所，因他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。
这3位科学家的发现解决了一个生物学重要课题，即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制，同时还能受到保护且不发生降解。
人的生老病死，这或许是生命最为简洁的概括，3位科学家的发现可能由此揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。
一、端粒和端粒酶的基本概念端粒是在细胞染色体末端部分像帽子一样的特殊结构，像一根鞋带两端的塑料帽，端粒就是染色体两端的“帽”。
染色体是细胞核中的一种线状物质。
正常人的体细胞有23对染色体，染色体携有遗传信息，对人类生命具有重要意义，其中的X和Y染色体是决定男女性别的性染色体。
端粒是细胞内染色体末端的‘保护帽’，它能够保持染色体的稳定性，就像一个忠诚的“生命卫士”，不但保护染色体DNA免受外界不良因素的侵蚀，而且它把基因组序列包裹在内部，在复制过程中以牺牲自身而避免染色体结构基因被破坏，从而防止了遗传信息的丢失，维护了染色体结构和功能的完整。
诺贝尔生理学或医学奖获奖者之一的伊丽莎白·布莱克本说：“伴随着人的成长，端粒逐渐受到磨损。
”端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关，还涉及细胞的寿命、衰老与死亡。
简单讲，端粒变短，细胞就老化。
端粒DNA可决定细胞的寿命，细胞每分裂一次，染色体的端粒重复序列就要丢失大约50-100个碱基，端粒便会慢慢缩短。
当端粒长度缩短到一定程度，会使细胞停止分裂，导致衰老与死亡。
也就是说端粒的长度决定了人类的健康状态和寿命，当端粒变短时，人便老去，各种疾病缠身；端粒消失，人的寿命也到了尽头。
端粒和端粒酶的发现历程资料
资料1解读诺贝尔医学奖：什么是端粒和端粒酶近日，诺贝尔基金会宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予因发现端粒和端粒酶如何保护染色体的三位学者。
什么是端粒和端粒酶呢？端粒是真核生物染色体线性DNA分子末端的结构。
形态学上，染色体DNA末端膨大成粒状，像两顶帽子那样盖在染色体两端，因而得名。
在某些情况下，染色体可以断裂，这时，染色体断端之间会发生融合，或者断端被酶降解。
但正常染色体不会整体地互相融合，也不会在末端出现遗传信息的丢失(被降解之类)。
可见端粒在维持染色体和DNA复制的完整性有重要作用。
真核生物双螺旋DNA双链复制时，会有一小段DNA引物连接在复制的起始部位，在合成酶的作用下，在引物后依次连接上A、T、C、G(脱氧核苷)，形成新的DNA链。
复制完成后，最早出现的起始端引物会被降解，留下的空隙没法填补，这样细胞染色体DNA将面临复制一次就缩短一些的问题。
这种缩短的情况在某些低等生物的特殊生活条件下可以观察到，但却是特例。
事实上，染色体虽经多次复制，却不会越来越短。
早期的研究者们曾假定有一种过渡性的环状结构来帮助染色体末端复制的完成，但后来却一直未能证实这种环状结构的存在。
20世纪80年代中期，科学家们发现了端粒酶。
当DNA复制终止时，端粒酶的作用下，通过端粒的依赖模版的复制，可以补偿由去除引物引起的末端缩短，因此在端粒的保持过程中，端粒酶至关重要。
随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度是在逐渐缩短的，当端粒变得不能再短时，细胞不再分裂，而会死亡。
并且发现，体细胞端粒长度大大短于生殖细胞，胚胎细胞的端粒也长于成年细胞。
科学家发现，至少可以认为在细胞水平的老化，和端粒酶的活性下降有关。
因此，有人希望能把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，或者是给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。
但生物整体的老化，是一个非常复杂的问题，端粒的长度只是决定衰老的一个因素，因此端粒酶抗衰老，目前只具理论价值，连动物实验都很少，更别说应用于人了。
端粒和端粒酶的发现及其生物学意义_童夏静
文章编号 ：1004-0374(2009)06-0760-10收稿日期：2009-11-15基金项目：国家自然科学基金项目(30630018)*通讯作者：E-mail: xjtong@端粒和端粒酶的发现及其生物学意义童夏静＊，周金秋(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，分子生物学国家重点实验室，上海 200031)摘 要：2009年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国加州大学旧金山分校的Elizabeth H. Blackburn 、约翰霍普金斯大学的Carol W. Greider 以及哈佛医学院的Jack W. Szostak 三位科学家，肯定他们在发现端粒以及端粒酶保护染色体末端方面所做出的贡献。
端粒以及端粒酶的发现历经近半个世纪，追溯起端粒和端粒酶的整个发现过程，却是耐人寻味，给人启发。
端粒是真核生物中位于染色体末端的D NA 和蛋白质的复合物，它对于维持基因组的完整性以及染色体的稳定性都有着至关重要的作用。
端粒DNA 可以被一种特化的称为“端粒酶”的逆转录酶延伸。
端粒长度的维持以及端粒结构的稳定在细胞衰老、癌症发生以及干细胞全能性自我更新能力维持等生命过程中都起重要作用。
关键词：端粒；端粒酶；D N A 复制；染色体；衰老；癌症；干细胞中图分类号：Q279；R522；R730.43 文献标识码：ATelomere, telomerase and their biological sensesTONG Xia-jing*, ZHOU Jin-qiu(The State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology,Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031, China)Abstract: The 2009 Nobel Prize in Physiology or Medicine is shared by Elizabeth H. Blackburn (University of California San Francisco), Carol W. Greider (Johns Hopkins University School of Medicine) and Jack W. Szostak (Harvard Medical School) for their discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase. It took about half a century to solve the chromosome end protection problem, and the entire process of discovery is very intriguing and highly enlightening. Telomeres are protein-DNA complexes found at the ends of eukaryotic linear chromosomes. They are essential for maintaining genome integrity and chromosome stability. The telomere length could be elongated by a specialized reverse transcriptase telomerase. The mainte-nance of telomere length and structure plays important roles in many biological processes including cellular aging, tumor genesis and stem cell self-renewal.Key words: telomere; telomerase; chromosome stability; aging; cancer; stem cell1 端粒的发现早在1938年，美国遗传学家Hermann J. Müller (1946年诺贝尔生理或医学奖获得者)在爱丁堡动物遗传研究所用X 射线照射果蝇时，便发现染色体的末端与其他的位置有着性质上的不同。
2009年诺贝尔生理学或医学奖研究成果介绍
2009年诺贝尔生理学或医学奖研究成果介绍摘要：2009年10月5日瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会宣布将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予三位美国科学家伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth H Blackburn)、卡罗尔·格雷德(Carol W．Greider)和杰克·绍斯塔克(Jack W．Szostak)，以表彰他们在上世纪80年代发现了“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。
本文主要介绍端粒和端粒酶是如何保护染色体的。
关键词：端粒，端粒酶，染色体Elizabeth Blackburn教授1948年出生在澳大利亚塔斯马尼亚州霍巴特市，毕业于墨尔本大学，1975年在剑桥大学获博士学位，而后在耶鲁大学做博士后，1990年至今在加州大学任教。
Jack Szostak教授1952年出生在英国伦敦，毕业于加拿大麦吉尔大学，1977年在美国康奈尔大学获博士学位，现供职于哈佛医学院、麻省总医院和霍华休斯医学研究所。
这两位科学家合作证实了真核生物的端粒具有保护染色体末端的作用。
Carol Greider教授1961年出生在美国加州的圣地亚哥，1987年在加州大学Black—burn教授的指导下获博士学位，而后在冷泉港实验室做博士后，1997年至今任教于约翰·霍普金斯大学医学院。
Greider教授与Blackbum教授合作发现了催化延伸端粒结构的端粒酶。
1端粒能保护染色体末端以下仅以哺乳动物的端粒为例加以介绍。
哺乳动物端粒的重复序列为(TTAGGG／AATCCC)，其中G链3’端是一段单链的悬突(overhang)，C链5’端以序列(ATC)结束。
电镜观察发现，端粒结构是一个双环结构，称为T环(T—loop)，3’端的悬突替代G链的一段序列与C链配对，形成D环(D-loop)，T环的形成使得染色体的末端被包裹保护起来而免遭破坏。
哺乳动物的端粒与一个6种蛋白构成的复合物shelterin结合，这6种蛋白分别为TRFl、TRF2、POTl、TIN2、Rapl和TPPl。
端粒
端粒（Telomere）与端粒酶(Telomerase)一、定义端粒：真核细胞内线性染色体末端的一种特殊结构，由DNA简单重复序列以及同这些序列专一性结合的蛋白质构成。
端粒酶：一种反转录酶，由蛋白质和RNA两部分组成核糖蛋白复合体，其中RNA是一段模板序列，指导合成端粒DNA的重复序列片段。
二、二者的发现之旅2009年度诺贝尔生理学或医学奖获得者：美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布兰克本（Elizabeth H. Blackburn）、巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德（Carol W. Greider）和霍华德休斯医学研究所的杰克·绍斯塔克（Jack W. Szostak），在1978年至今的研究中，在大量实验的基础上，发现了端粒与端粒酶对染色体的作用。
布莱克本和绍斯塔克将四膜虫的端粒重复碱基偶联到微型染色体上，将其导入酵母，发现由于这段碱基的导入，使得微型染色体免受降解。
从而证实了端粒对染色体的保护作用。
通过深入的研究，他们发现，随着体细胞的不断增殖，端粒会逐渐缩短，当缩短到一定程度时，细胞停止分裂。
端粒与很多老年性疾病都有关系，因为细胞需要通过端粒来保持其分裂新生的能力。
如果没有足够的端粒酶，端粒就会慢慢地变短，细胞就不能分裂重生，这是很多老年疾病的共同特点。
后续的研究中，他们将端粒与端粒酶与人类的衰老，肿瘤及DNA损伤应答相联系，阐述了具有实验依据的实验结论。
它引出了一种细胞的衰老机制，但并不是所有的衰老都是由它引起，细胞衰老是一个复杂的过程。
三、端粒与端粒酶的作用端粒是位于染色体两臂端的特殊蛋白质。
由于它像两个帽子一样保护着染色体的两端，使得染色体保持了结构和功能的完整，并在不断的复制中保持着一致的形态。
科学家们深入的研究无非是在阐述一个结论，那就是，小小的端粒决定了人类的生老病死。
人处于成长期和青春期时，细胞快速分裂并分化，端粒也不断复制，最终发育成一个性成熟个体。
端粒综述
摘要端粒是真核生物染色体末端的一种特殊结构，对于维持染色体稳定性具有十分重要的意义．端粒长度的维持则需要端粒酶催化完成，端粒的长短和端粒酶的功能异常与细胞衰老和癌变有密切关联。
关键词端粒端粒酶抗衰老对于真核生物而言．一个细胞核内往往存在多条染色体．而每条染色体末端都存在一个特殊结构——端粒( t e l o me r e s ) ．该结构对于防止不同染色体之间末端的融合和维持染色体的完整性具有十分重要的意义．一些研究还发现端粒长度与衰老和癌症存在密切关系．成为当前生命科学领域的研究热点之一。
一、端粒与端粒酶的研究历史早在2 0世纪3 O年代，缪勒( He r ma n n Mu l l e r1 9 4 6年的诺贝尔生理或医学奖获得者) 发现被x线打断的果蝇染色体末端极不稳定，因而提出染色体末端结构可能是为了维持染色体的稳定性和完整性，并将希腊文末端( t e l o ) 和部分( me r o s ) 组成一词将其命名为端粒( t e l o me r e ) （1）．Mu l l e r H J ．Th e r e ma k i n g o f c h r o mo s o me s { J ]Co l l e c t i n g Ne t ，1 93 8，1 3：1 81 —19 8 ．．几乎在同一时期，麦克林托克女士( B a r b a r a Mc Cl i n t o c k，因为发现玉米的转座子获得 1 9 8 3年的诺贝尔生理或医学奖) 在研究玉米的染色体时也发现断裂染色体的末端处经常发生随机的相互粘连和融合而改变染色体的结构，但染色体的天然末端却从不与其他断裂处连接，染色体彼此之间的末端也不会相互连接（2）[3 ] Mc C l i n t o c k B ．T h e s t a b i l i t y o f b r o k e n e n d s o f c h r o mo s o me s i n z e a na y s [ J ] ．Ge n e t i c s，1 9 4 1，2 6 ( 2)：23 4 —2 82在学术会议上相识后，布莱克本与绍斯塔克合作进行了一个大胆的但又似乎很怪异的实验实验的结果十分令人惊喜，线性质粒能够在酵母细胞内稳定地复制[ 7 ] ．测序发现酵母的端粒序列为不太规则的TGGG重复序列组成【8 ] ．随后人们发现端粒序列不管是在单细胞生物，还是在高等植物和动物中都表现出保守性，序列长度和序列组成在各物种间还存在差异，如人的端粒序列为TTAGGG[ 9 ] Z a k i a n V A．T e l o me r e s ：b e gi n n i n g t o u n d e r s t a n d t h e e n d ．S c i e n c e [ J ] ．1 9 9 5 ，2 7 0 ( 5 24 2 ) ：1 6 0 1 —1 6 0 7 ．[10 ] Mo r i n G B ．Th e h u ma n t e l o me r e t e r mi n a l t r a n s —f e r a s e e nz yme i s a r | b 0n uc l e opr ot e i n t ha t s yn t he s i z e s TTAGGG r e p e a t s [ J ] ．C e l l ，1 9 8 9，5 9 ( 3 ) ：5 2 1 —5 2 9通过进一步研究，布莱克本和绍斯塔克很自然地推测可能存在一种末端转移酶来把重复序列添加到端粒的末端．1 9 8 4年，格雷德作为布莱克本的博士生进入其课题．经过精心细致的实验和反复的确认，他们利用四膜虫的核抽提液在体外实验中检测到末端转移酶的活性，[ 1 1 ] G r e i d e r C W，B l a c k b u r n E H．I d e n t i f i c a t i o n o f as p e c i f i c t e l ome r e t e r mi n al t r a ns f e r a s e a c t i v i t y i nTe t r a h y me n a e x t r a c t s [ J ] ．C e l l ，1 9 8 5 ，4 3 ( 2 Pt 1 )：4 05 —41 3 ．随后他们把这种酶正式命名为“端粒酶”端粒具有重要的生物学功能：①保护染色体不被核酸酶降解；②防止染色体相互融合；③为端粒酶提供底物，解决D N A复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制；④决定细胞的寿命。
染色体的保护者——端粒与端粒酶
研究论文H A I X I A K E X U E年第3期（总第3期）3海峡科学染色体的保护者—端粒与端粒酶福建教育学院理科研修部郑俊敏[摘要]端粒是位于染色体末端、能保护染色体不被降解的特殊结构。
端粒酶则是能合成端粒D N A 的酶，使得端粒的长度和结构得以稳定。
端粒和端粒酶的发现推动了科学家对人类衰老和肿瘤发生机制的研究，有助于相关疾病的预防和治疗。
文章对端粒和端粒酶的发现过程、其主要结构和功能、以及与相关疾病的预防和治疗作了简要介绍。
[关键词]端粒端粒酶结构功能2009年10月5日，瑞典皇家科学院将诺贝尔生理学或医学奖授予了3位美国科学家：伊丽莎白布莱克本（Elizabeth H.Blackburn ），卡萝尔格雷德（Carol W.Greider ）和杰克绍斯塔克（Jack W.Sz ostak ）。
诺贝尔奖主页上介绍他们获奖的原因是揭示了“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。
端粒是一种在染色体末端部分的一个帽子样的特殊结构（图1），其主要作用是使染色体不被降解。
端粒酶则是帮助端粒合成的分子，它维持着端粒的长度和结构的稳定，从而保护染色体。
绝大多数成体细胞缺乏端粒酶，导致端粒保护染色体的功能逐渐丧失，这被认为是决定细胞寿命的一个重要因素〔1〕。
而在一些细胞中，如胚胎干细胞和癌细胞，端粒酶的活性高度表达，使得这些细胞不断分裂却不会遭受染色体损伤，延迟了衰老〔2〕。
同时，一些遗传病也是由于端粒酶活性的缺失而导致的。
正是由于这三位科学家开创性的工作，向人们揭开了端粒和端粒的神秘面纱，并了解了它们与人体衰老和许多疾病的关系。
而整个端粒和端粒酶的研究进程就像相继解开一个个智力谜团一样有趣，充满了思想的光辉。
重现这个思路对广大教师和学生都是有启发意义的。
本文也提供了一个很好的科学问题推演的教学案例。
图1端粒及其基本结构1端粒和端粒酶的发现染色体末端对于染色体稳定性的重要作用，最早是在上世纪30年代，Barbara M clintock （因为发现玉米的转座子获得诺奖）和Hermann M uller （因为发明用X 射线突变基因而获得诺奖）在对玉米和果蝇的研究中提出来的〔3，4〕。
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端粒与端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖本文是基于个人理解来整理的端粒和端粒酶的发现历史，因为知识时间有限，其中必有偏差和谬误的地方，关键之处还是以原始文献为主。
本人之所以赶这趟诺贝尔奖热，花大量的时间进行文献阅读和整理，是因为它提供了一次极好的向公众传播科学思想的机会。
由于端粒和端粒酶领域的一系列发现贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证"的思路，重现这个思路对科学工作者是有启发意义的。
本文也提供了一个很好的教学案例。
引言－到底是"谁"得诺奖了？2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的Elizabeth Blackburn（简称Liz），Johns Hopkins University（约翰霍普金斯大学）的Carol Greider（简称Carol），以及Howard Medical School （哈佛医学院）的Jack Szostak。
诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了"how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase"（染色体是如何被端粒和端粒酶保护的），这样描述是非常专业的。
当然更多的公众媒体为了吸引眼球，会用"Aging Research Wins Nobel Prize"（衰老研究摘取诺贝尔奖）的标题，这颇有误导之嫌。
"揭开衰老与癌症的奥秘"，这样的标题更是耸人听闻，偏离这个诺贝尔奖的用意了。
不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖，是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得了更多公众的关注。
但是迄今为止它只是衰老和癌症的correlator（相关者），勉强算得上indicator（指示者），还远不是causer （引起者）。
当年发现衰老的细胞端粒变短之后，人们兴奋地以为找到了衰老的"时钟"，揭开了衰老的奥秘。
但是事实上端粒在生理条件下并不是细胞衰老的" 瓶颈"，细胞或机体的衰老是其它原因导致的老化。
小鼠的端粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶RNA亚基敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也正常。
那也就是说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因。
这样的小鼠可以一直传6代。
当然越到后来，端粒越短，染色体也开始融合[1]。
癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是我们知道端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的一环，但远不是唯一的一环。
端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞也能通过recombination（遗传重组）延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖[2]。
所以，不能说是"衰老或癌症"的研究得诺奖了，它跟cell cycle（细胞周期）的研究得诺奖一样，更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定。
而这个研究的进程中贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证"的思路，整个过程就像相继解开一个个puzzle（智力谜团）一样有趣，充满了思想的光辉。
"Nobel Prize in Medicine Awarded for Cracking DNA Puzzle"（诺贝尔医学奖授予解开DNA谜团"的研究"），这样的标题最为精准。
换个角度，我们不妨说是解"puzzle"得了诺奖。
染色体DNA的两个难题以及端粒概念的提出20世纪70年代初，对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。
DNA聚合酶在复制DNA的时候必须要有引物来起始，而且它的酶活性具有方向性，只能沿着DNA5'到3'的方向合成。
染色体复制之初可以由小RNA作为引物起始合成，之后细胞的修复机器启动，DNA聚合酶能够以反链DNA为模板，以之前合成的DNA为引物，合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。
但是线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始，没有办法被DNA取代。
所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA 引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度（图一）。
尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，最终就会消失。
James Watson（因为发现DNA双螺旋结构获得诺奖）最早就明确指出了这个"末端隐缩问题"，并猜想染色体也许可以通过在复制前联体（染色体末端跟末端连起来）的方式来解决末端复制的问题[3]。
图一早在1939年，潜心玉米遗传性状研究的Barbara McClintock女士（因为发现玉米的转座子获得诺奖）注意到，在减数分裂后期偶然产生的染色体断裂很容易重新融合起来形成"桥"。
在紧接着的有丝分裂中，这种染色体"断裂－融合－桥－断裂"的循环不断继续[4]。
既然染色体的断裂末端这么容易相互融合，那么染色体的自然末端，为什么不容易相互融合呢？合理的推测是，染色体的自然末端不同于非正常的DNA断裂末端，它应该有一个特殊的结构来避免染色体之间的相互融合。
在逐渐明晰了染色体末端特殊结构的概念之后，人们给了它一个专有名称-端粒（telomere）。
端粒DNA序列的发现以及人工染色体的发明那么端粒为什么与众不同呢？简单地，首先是，它的DNA序列有没有特殊性？提到端粒不能不提到一种特殊的模式生物四膜虫（Tetrahymena thermophila）。
它对于发现端粒和端粒酶的贡献就像线虫之于发现细胞凋亡一样（2002年的诺贝医学奖授予了细胞凋亡的研究）。
四膜虫有两个细胞核。
小核很稳定，含5对染色体，用于生殖传代。
而大核在接合细胞的发育过程中，染色体断裂成200-300个小染色体，rDNA从染色体上断裂后通过复制更是形成高达～10000个小染色体（）。
四膜虫的小染色体众多，也就说端粒可能非常丰富。
这就为端粒研究提供了得天独厚的材料。
1978年，Liz女士利用这种特殊的模式生物纯化了rDNA，以rDNA为模板通过体外合成参入dNTP的实验，推断四膜虫的端粒是由许多重复的5'-CCCCAA-3'六个碱基序列组成的[5]。
第一个谜底揭开了，哦，重复序列，端粒DNA果然特殊。
序列本身隐隐暗示着解决染色体末端的隐缩问题和保护问题的机制。
1980年，当Liz女士在会议上报告她的这一发现的时候，引起了Jack Szostak的极大兴趣。
他那时候试图在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中建构人工线性染色体，让它能够在细胞中像自然染色体一样复制。
但是当环状质粒线性化转入酵母细胞后，它很快地被降解掉。
它的降解是不是因为它的末端没有端粒保护呢？端粒序列的发现让Jack Szostak有机会把线性质粒末端连接上四膜虫的端粒DNA，然后再导入酵母细胞。
奇迹发生了，线性质粒不再降解，它可以在细胞内复制，人工染色体的想法实现了！[6] and 值得一提的是，人工染色体的实现当初也许仅仅是满足人们的异想天开，但它实际上使DNA的大片段克隆成为可能，后来为人类基因组测序的工作立下了汗马功劳。
这也是Jack Szostak共同获得诺贝尔奖的重要原因。
1984年，Liz实验室通过将酵母端粒克隆到线性人工染色体的方法，发现酵母的端粒序列是由不太规则的TG1-3/C1-3A重复序列组成的[6,7]。
端粒复制的两个假说以及端粒酶活性的发现在1984年报道酵母端粒序列的同一篇文章中，Liz实验室发现了一个有趣的现象：带着四膜虫端粒DNA 的人工染色体导入到酵母后，被加上了酵母的端粒而不是四膜虫的端粒序列[7]。
由于端粒是由重复序列组成的，当时人们普遍猜想同源重组是延伸端粒补偿染色体末端隐缩的机制。
但是同源重组只能复制出更多本身的序列，为什么在四膜虫端粒上加的是酵母的端粒序列而不是四膜虫端粒本身的序列呢？这个现象同源重组是无力解释的。
也许，可能，酵母中存在专门的"酶"来复制端粒DNA。
究竟是重组还是全新的酶？为了厘清这两个假说，Liz意识到最重要的是找到这个"酶"。
如前所述，在四膜虫接合细胞的大核发育过程中，大核产生了非常丰富的小染色体，每一个小染色体都被从头加上了端粒。
可以推测，如果"酶"的假说成立，此时细胞内的"酶"活性应该是非常高的。
1984年，Carol女士作为博士生加盟了Liz实验室。
她们俩精心讨论设计实验，用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育，试图在体外检测到这个"酶"活性，看到端粒的延伸。
经过不断优化条件，尤其是把底物换成体外合成的高浓度的端粒DNA后，同年的圣诞节，勤奋的Carol同学打开暗盒曝光x光片，终于清楚地看到了"酶"活性。
在测序胶的同位素曝光片上，端粒底物明显被从新加上了DNA碱基，而且每六个碱基形成一条很深的带，与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合[8]。
这种酶活性不依赖于DNA模板，只对四膜虫和酵母的端粒DNA进行延伸，而对随机序列的DNA底物不延伸；并且该活性不依赖于DNA聚合酶[8]。
由于同源重组对序列没有特异性的要求并且依赖于DNA聚合酶的活性，至此，她们澄清了这两种假说，证明了有一种"酶"来延伸端粒DNA。
这种酶后来被命名为"端粒酶"（telomerase）。
端粒酶RNA亚基的发现紧接着她们开始对端粒酶活性进一步定性。
此时Tom Cech（因为发现RNA可以有催化酶活性获得诺奖）正好访问Liz的实验室，她/他们一起做了个简单的实验，就是用RNA酶处理样品，降解样品的RNA，看看端粒酶活性是否受到影响。
结果是酶活性竟然消失了，端粒酶活性依赖于RNA[9,10]。
端粒酶会不会是另外一种特殊的RNA催化酶？想必从这个时候，Tom Cech 开始被端粒酶深深吸引，并介入了这个领域。
当然那时候也知道端粒酶是依赖于蛋白的：用蛋白酶消化后的样品也不具备端粒酶活性[8]。
1989年，Carol 通过跟踪端粒酶活性，用柱子纯化并克隆了四膜虫的端粒酶RNA亚基。
另一个谜底揭开了：RNA亚基有一段RNA序列正好和四膜虫的端粒DNA序列互补，端粒酶正是利用RNA亚基的这段序列作为模板重复复制出端粒DNA[11]。
端粒和端粒酶领域的领军人物多数是女士。
公平起见，不妨多介绍几位。
Virginia Zakian女士实验室的Daniel Gottschling发现端粒区域具有TPE效应（Telomere Position Effect，端粒位置效应），也就是置入端粒区域的基因会被silenced（沉默），不表达[12]。