特殊人群的临床药物代谢动力学

特殊人群的临床药物代谢动力学

妊娠期、哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童、老年人

孕妇及哺乳期妇女的药物动力学变化

掌握妊娠期药代动力学特点；药物在胎盘的转运与转运部位、胎盘转运药物的方式、药物通过胎盘的影响因素；

了解妊娠期合理用药的意义。

熟悉妊娠期合理用药、妊娠期常用药物；分娩期临床用药；哺乳期临床合理用药

受精1~2周“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。

受精后3~8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。受精8周(孕10周)以后仍有一些结构和器官未完全形成，

至14周(孕16周)会造成某些畸形（腭和生殖器）。

孕16周以后主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。

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妊娠期药物的吸收

胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。

弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多

早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药

血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加

妊娠期药物的分布

血容量增加，血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％

妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。

妊娠期药物的代谢

妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化.

高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢

妊娠期血药浓度降低的药物：

硫酸镁、地高辛、碳酸锂、抗菌药青霉素类、氨基苷类及呋喃妥因。

妊娠期蛋白结合率降低的药物：

地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类及磺胺异噁唑。（体外试验）

药物经胎盘的转运与代谢

药物→母体血液—胎盘屏障—胎儿血液

胎盘屏障（placental barrier）：绒毛的基底膜和绒毛周围的免疫防御物质构成了一道防御体系。早期胎盘膜由合体滋养层、细胞滋养层和基膜、薄层绒毛结缔组织及毛细血管内皮和基膜组成。发育后期，由于细胞滋养层在许多部位消失以及合作滋养层在一些部位仅为一簿层胞质，故胎盘膜变薄，胎血与母血间仅隔以绒毛毛细血管内皮和薄层合体滋养层及两者的基膜，更有利于胎血与母血间的物质交换。

药物在胎盘的转运部位

药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右, 药物通过VSM到达胎儿大大增加

1. 药物的转运方式

简单扩散：分子量<1000

易化扩散：葡萄糖和铁

主动转运：氨基酸、水溶性维生素、微量元素。

特殊转运：经胎盘转化后再转运。核黄素。

胞饮：免疫球蛋白。

直接进入胎儿血循环：胎盘物理性破损。

2. 影响药物转运的因素

胎盘：有效面积、血流量、厚度。

母体的血药浓度：剂量、给药次数、给药途径、肝肾功能

药物：药物与血浆蛋白的结合能力、药物的分子量、药物的脂溶性和解离度。

药物在母体内与血浆蛋白的结合力低易通过：甲氧西林40％；双氯西林96％。妊娠期血浆蛋白浓度及结合部位减少，导致药物游离浓度升高。地西泮等。

药物的脂溶性高易通过：安替比林

离子化程度低易通过：胎儿血PH值比母体低0.1，弱碱性药物易进入胎儿体内。

3.胎盘的药物代谢

微粒体混合功能氧化酶：还原、水解

代谢内源性物质的酶：肾上腺素、组胺、雌激素等。

氢化可的松、皮质醇及泼尼松通过胎盘转化失活为11-酮衍生物，而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎儿体内，因此治疗孕妇疾病，可用泼尼松；治疗胎儿疾病时则宜用地塞米松。

胎儿药动学特点

药物→母体血→胎盘转运→胎儿→胎盘转运→母体血

肾与胆囊的排泄功能差，羊水肠道循环

1/3~2/3经静脉导管直接进入心脏和脑

血脑屏障不全肝脏代谢能力有限

药物在胎儿体内的吸收

胎盘转运药物的主要吸收方式，

脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水，存在首过效应。

羊膜转运药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。

大部分药物经胎盘进入胎儿体内,也有少量经羊膜进入羊水,羊水中的药物可被胎儿吞饮,胃肠道吸收,药物经胎儿肾脏排泄到羊水中后可再被胎儿吞饮吸收,称羊水肠道循环

胎儿药物分布

血循环量对胎儿体内药物分布影响大

肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有60%～80%脐静脉血经肝脏，

故其药物浓度高.

胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。

静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度

提高，故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。

胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。

胎儿的药物代谢

肝脏胎盘肾上腺承担药物的代谢。

肝脏代谢

妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。

肝外代谢胎盘和肾上腺

胎儿的药物排泄

妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。

通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。

胎龄14～25周的胎儿，每克肝组织含有与成人类似含量的细胞色素P450。

缺乏葡萄糖醛酸转移酶。氯霉素。

芳香族化合物羟化代谢，形成的环氧化物影响器官发育，与致畸有关。胎龄6～7周，胎儿肝脏就有羟化芳香族化合物的能力。

代谢产物水溶性增高，难以通过胎盘返回母体，在胎儿体内蓄积。地西泮（N-去甲地西泮），反应停。

药物致畸作用

1.用药时期的胎龄与致畸的关系

高度敏感期

胎龄畸形

第1-2周:孕卵着床前后.“全”或“无”

第3周：心脏异位、独眼、缺肢畸形、并腿畸形

第4周：无脑儿、缺肢畸形

第5周：半脊椎、白内障、腿小、颜面裂、膀胱外翻

第6周：腿小、唇裂、晶体状白内障、先天性心脏病、

主动脉异常

第7周：先天性心脏病、室间隔缺损、肺动脉狭窄、腭

裂、小下颌

第8周：先天性心脏病、隐睾症、短指

第9周

2.与致畸有关的药物分类

美国FDA: A、B 、C 、D、X五类

A类：早期应用未见危害。例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。充分指征时可用.

B类：动物生殖试验中未显示危害。多数临床常用药，如青霉素。充分指征时可用.

C类：动物研究中证明对胎儿有副作用（致畸或使胚胎致死或其他），但缺乏临床研究资料，权衡利弊。

D类：有一定的损害，但无替代药物。权衡利弊。如抗癫痫治疗时用药。

X类：已证实有严重致畸作用。禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。例如当前治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。

药物对胎儿危害的分类标准

A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿

有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证

据) ，可能对胎儿的伤害极小。

A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物

B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应( 中、晚期无危险证据)

B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B 类药。甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用并未增加胎儿的致畸率在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。

药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。

C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。如氧氟沙星对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者家属说明选用该药的理由

对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。( 对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)

D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤药几乎都是D类药镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类

阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D 类药。动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。

维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物，维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X类药物。

在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在FDA 分类中饮酒量少属D 类，量多即归入X 类。

此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物，

抗肿瘤药氨基蝶呤也属X 类药物。

妊娠期用药原则

有明确诊断和用药指征。

权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。

单药有效的避免联合用药。

必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。

根据孕周大小虑用药，早孕期间避免使用C类、D类药物。

若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。

妊娠期常用药物

抗感染药物

抗生素

大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。

青霉素族Penicillins B

头孢菌素族Cephalosporins B

红霉素族Erythromycin B

(替代青霉素耐药)

呋喃妥因Nitrofurantoin B

（泌尿道）

抗真菌药

应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。

灰黄霉素可致连体双胎；

酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。

酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。

抗寄生虫病药

滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。

抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；

氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。

强心和抗心律失常药

大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用

近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道；

奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；

抗高血压药

长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注减少

硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药

心得安可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压

中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；

硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；

卡托普利可显著降低胎盘灌注量，造成胎儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药必要时孕期可慎用。

利尿药禁用

抗惊厥药

常用的水合氯醛，未发现不良作用；

适量应用硫酸镁治疗妊高症；

临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：

一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；

另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。

平喘药

氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；

近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。

当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用

降血糖药

胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。

药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。

胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药

止吐药

早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；

偶尔短期应用危害不大，但要选择用药；

D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪（动物实验有致畸，但在人类未发现）。

肾上腺皮质激素

孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；

地塞米松被列为C类。

性激素类药

妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。

孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。

习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用抗感染药

细菌感染—— PG

真菌感染——克霉唑、制霉菌素

寄生虫感染——甲硝唑(?)、氯喹

强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全，但易

致胎儿宫内发育迟缓，婴儿低体重。

抗惊厥药——MgSO4

平喘药—— ?2受体激动药、氨茶碱

降血糖药——胰岛素

肾上腺皮质激素——泼尼松

性激素类药——保胎用黄体酮（少量、短时）

哺乳期用药

哺乳妇女用药

乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱性药物的浓度高于血液

药物从母乳进入新生儿体内的数量，与两方面因素有关

一是药物分布到乳汁中的数量；

二是新生儿能从母乳中摄人药物的量。

乳汁浓度较高

分子量小、脂溶性高的药物，如乙醇、氨基比林；偏硷性的药物，如阿托品、庆大霉素等；与载体结合的药物如有些抗甲状腺药。

毒性较小

第三代头孢菌素头孢他啶和头孢噻肟、青霉素、阿莫西林、替卡西林。

小剂量镇痛剂哌替啶、美沙酮等

解热镇痛药扑热息痛、布洛芬、萘普生

不良反应明显

吲哚美辛致婴儿惊厥

新型β受体阻断药阿替洛尔、醋丁洛尔致婴儿β受体阻断症状。

苯茚二酮易进入婴儿，致出血和过敏

抗甲状腺药硫脲嘧啶与碘（包括放射性碘）是通过主动转运进入乳汁，致婴儿甲状腺功能紊乱，应停止哺乳或避免应用。

乙醇、吸烟、麦角生物碱、抗肿瘤药物甲氨蝶呤、环磷酰胺。

哺乳期禁用与慎用药物

禁用药物：甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、顺铂、氟尿嘧啶、曲唑酮、甲红霉素、噻洛芬酸、四环类抗抑郁药、甲硝唑、阿普唑仑、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、环胞素A、普美孕酮、去氧孕酮、奥美拉唑、罗沙前列醇

慎用药物：胺碘酮、依那普利、倍他洛尔、酮康唑、阿糖腺苷、干扰素、曲马多、美西律、普罗帕酮、多沙唑嗪、倍他米松

妊娠高血压禁用ACEI类、ARB类、利尿剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂及无内在拟交感活性的β受体阻滞剂（如阿替洛尔）。

②妊娠高血压可选用二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如硝苯地平缓释片）、有内在拟交感活性的β受体阻滞剂（如拉贝洛尔）；

③辛伐他汀为妊娠用药х级，可能导致胎儿发育不良，孕妇应避免应用。

β－受体拮抗剂其代表药普萘洛尔适用于妊娠高血压并发窦性及室上性心动过速的患者，使用方法为每日口服3次，每次5毫克。近年来，由于临床发现该药与胎儿宫内窘迫、低出生体重和围产期死亡率增加有关，故目前已不主张再用于妊娠高血压的治疗。

α－肾上腺素能拮抗剂较常用的为哌唑嗪，它既可降低心脏前负荷，又可降低阻力血管后负荷，但因临床应用积累较少，故应慎用。

血管紧张素转换酶抑制剂有卡托普利、依那普利、贝那普利等。因这类药对胎儿有损害，故应禁用于孕妇。新应用于临床的第二代血管紧张素转换酶抑制剂群多普利，仅降压效果好，而且尚未见有对胎儿不利的报道，但能否用于妊娠高血压的治疗，还需进一步探索。利尿剂近年来，在妊娠期很少使用利尿剂作为降压药物，主要原因在于利尿剂会减少母体血容量，常伴有不良围产儿结局，须予以重视。

甲基多巴是妊娠期常用的降压药物，也是惟一长期随访至儿童期，并证明是安全的药物。使用方法为每天口服3次，每次250毫克。

α、β受体阻滞剂柳胺苄心啶不影响子宫胎盘循环，已广泛用于妊娠高血压的治疗。

血管扩张剂肼苯哒嗪降低舒张压的效果明显，不影响子宫胎盘循环，对胎儿无不良影响。一般主张小剂量（5毫克）间断静脉注射，注射时间为1～2分钟。酚妥拉明有血管扩张作用，可使60％以上高血压患者充分降低血压。

钙拮抗剂降压作用缓和，不降低心排出量。常用硝苯地平每天4～6次，每次10毫克。亦可使用尼莫地平。近年国内外研究人员发现，尼莫地平治疗妊娠高血压，不仅疗效明显，而且使用简便，更为安全。

新生儿及儿童用药

新生儿期:出生-28天

婴幼儿期: 28天～1岁

幼儿期: 1岁～3岁

学龄前:3岁～7岁

学龄期: 7岁～14岁

儿童药物代谢动力学

掌握小儿药代动力学特点，药物的吸收与给药途径，药物分布、代谢、排泄；

一）药动学特点

1．吸收:

胃酸缺乏、胃排空时间延长：达峰时间延迟，吸收率提高；对酸不稳定的青霉素、氨苄西林、红霉素等生物利用度提高。但酸性药物离子化程度提高，生物利用度降低。

胆汁缺乏，脂溶性物质吸收差（维生素E).

皮肤粘膜吸收比成人快：角质层薄，体表面积与体重比例比成人大。大面积给药尤其有破损时吸收过多发生中毒

2．分布

血浆蛋白结合率低，药物游离浓度高：磺胺类、阿司匹林和人工合成的维生素K产生脑核黄疸，故在出生1周内新生儿禁用(天然的维生素K3例外)。

血脑屏障发育不健全：药物易分布入脑，中枢抑制药、吗啡、巴比妥类、全身麻醉药、四环素类抗生素、游离胆红素等容易穿过血脑屏障。

3．消除：

肝肾功能发育不全，药物代谢和排泄慢

?还原能力不足:氢化可的松原型排泄。

?葡糖醛酸转移酶活性至3岁才能达到成人水平（氯霉素－灰婴综合征)

某些药物的转化途径和产物也存在差别:在新生儿有相当量的茶碱转化生成咖啡因，而在成人没有

（二）药效学特点

1．对药物有超敏反应:内环境稳定能力差

非那西丁－－高铁血红蛋白症

静注高渗药物－－颅内出血

呼吸兴奋药、氨茶碱、阿托品－－惊厥

2．影响生长发育：

皮质激素抑制蛋白合成；四环素类影响骨牙发育；苯巴比妥、苯妥因钠诱导肝药酶加速VitD 代谢，缺钙，也影响骨骼发育。

3.影响智力发育：

巴比妥类，苯二氮卓类，抗癫痫药等中枢性抑制药，有致遗忘作用，影响儿童学习记忆能力，造成智力发育障碍或迟缓。

4．某些药物在某些个体可出现于治疗目的相反的矛盾反应：

西咪替丁治疗儿童消化性溃疡，长期应用可诱发和加重发作；

莨菪类药物儿科治疗感染性休克，本身可致微循环障碍。

苯巴比妥儿童抗癫痫治疗，出现惊厥

三）儿童合理用药注意事项

1．熟悉小儿特点、明确诊断、对症下药

2．熟悉药物本身的作用和副作用，合理选药、用药、联合用药。

3．选择好药物剂型和用药途径：用药依从性、生物利用度。

4．防止滥用抗生素、糖皮质激素、生物制品和血制品

5．注意药物反应性，监察药物不良反应（ADR）

6．儿童药物剂量计算

按年龄计算

(2)按体重计算：

儿童剂量=儿童体重(kg)×成人剂量/成人体重(按6Okg计)。

体重推算：

出生6个月儿童体重(kg)=出生体重+月龄×0.7；

7～12个月儿童体重(kg)=出生体重+月龄×0.6；

1～10岁儿童体重(kg)=年龄×2十8(城市)或+7(农村)。

(3) 简便方法：

儿童每公斤体重用量＝成人用量的2％

儿童剂量＝儿童月龄×成人剂量/150

儿童剂量＝儿童年龄×成人剂量/(儿童年龄＋12)

(4) 按体表面积计算：

儿童剂量＝成人剂量×(儿童表面积/成人体表面积)

体表面积推算：

成人体表面积可按1.72m2(7Okg成人体表面积)计算；

3Okg以下：体表面积(m2)=0.035×体重(kg)+0.1；

超过3OKg：体重每增加5kg，体表面积增加0.1m2。

(5)按药动学参数计算药动学原理和机体代谢特点。首次剂量(突击剂量)和维持剂量，累加剂量，间歇剂量等。

6)其他：

有些药物剂量不分年龄大小都一样，甚至和成人相同，如维生素类药物；

有的用药目的不同，剂量亦不同，如抗风湿用阿司匹林剂量宜大，抗血小板凝集剂量很小；有的药物使用剂量限度较宽，如助消化药、中药等，仅分婴儿、儿童和成人剂量；

有的根据病情用药有所不同，如有肝、肾功能不全时，应减少用药剂量

老年人的药物代谢动力学

一）药动学特点

1.吸收: 胃酸分泌减少，胃肠蠕动减慢，血流量下降，主动转运功能降低。速度程度

2.分布：

脂肪含量相对增加，水溶性药物的表观分布容积Vd减少（吗啡、西米替丁等）；脂溶性药物的Vd增大（安定、利多卡因）。

白蛋白减少，药物的血浆蛋白结合率下降，如吗啡、苯妥英钠和华法林等

三)代谢

肝脏重量减轻；肝血流量减少（３０～７０岁肝血流量减少到原来的５０％）；有功能的肝细胞数目减少；肝微粒体酶系统活性降低

生物转化的第一步（氧化、还原、水解）过程随年龄增长而减慢。如青壮年异戊巴比妥钠的氧化约25%，老年人为13%；用等量异戊巴比妥钠，老年人血药浓度较青年人约高1倍。青年人保太松的半衰期为81h，老年人为105h。

生物转化的第二步(结合)过程无明显变化；

如老年人对异烟肼的乙酰化作用不因年龄增加而改变，对氯羟安定、去甲羟安定、扑热息痛的葡萄糖醛酸化作用仅略有下降

主要经肝代谢的药物

利多卡因心得安保泰松氨基比林

苯巴比妥异烟肼氨茶碱吗啡安定

柳胺苄心定度冷丁丙咪嗪硝酸酯类

(四)排泄

大多数药物主要经肾排泄。老年人的肾单位、肾血流量、肾小球滤过率和肾小管分泌功能均明显下降（３０～８０岁均减少到原来的５０％）。由于肾功能下降，主要经肾排泄的药物消除减慢，血浓升高，t1/2延长。肾排泄药物能力下降是老年人容易发生药物中毒的主要原因

主要经肾排泄的药物

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氨基甙类抗生素万古霉素可乐宁

青霉素类抗生素乙胺嘧啶利尿药

四环素TMP 氯喹地高辛

头孢菌素类抗生素西米替丁普鲁卡因胺

磺胺嘧啶乙胺丁醇新斯的明

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如老年人肌注青霉素２０万单位后１.５小时，７１～８０岁组的药物血浓是１５～３０岁组的３倍。

老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高，药物的半衰期延长；而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素

（二）药效学特点

1. 神经系统结构和功能的改变对药物效应的影响

脑萎缩、神经递质和相应的受体↓，记忆力下降，常发生误服漏服现象，影响药物的疗效。

老年人对中枢抑制药反应敏感，能引起更多的不良反应，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥类、抗胆碱药、利血平、氯丙嗪、镇痛药和非甾体类抗炎药。

2．心血管系统功能改变对药物疗效的影响

心功能下降，各器官供血下降，机体对内外环境变化的反应性降低。

心脏的β受体数量减少，反应性降低，对α受体敏感性却提高，使β/α比例下降，因此给予扩血管药、利尿药易产生体位性低血压；使用升压药物有血管破裂危险。

血流缓慢，血液粘稠度增加，又易致小血栓形成。

老年机体对洋地黄等强心苷类药物反应敏感，尤其伴有肾功能减退易致出现药物中毒。

对抗心律失常药物反应也有变化，如奎尼丁对起博点的抑制作用随年龄的增加而加强，对心室肌的抑制作用则随年龄增加而减弱。

3．老年内分泌改变对药物效应影响

激素、受体减少，效应也发生相应的改变。

（三）不良反应的特点

1．老年人药物不良反应发生率高的常见原因

(1)多药合用

(2)药动学改变半衰期延长。

(3)内环境稳定功能减退很多药物均易引起直立性低血压；在老年人，氯丙嗪、巴比妥类、地西洋、三环类抗抑郁药、强镇痛剂、乙醇均容易引起体温降低；影响血糖、肠与膀胱功能的药物在老年人也都特别敏感。

(4)对某些药物敏感性增高中枢神经系统对某些药物尤其敏感。作用于胃肠道的药物在老年人更容易引起胃肠道功能障碍。

(5) 病理因素

脑供血不足、神经细胞或少---脑对中枢神经系统药物的敏感性增加；

老年人心肌有变性损害、疤痕组织--洋地黄治疗时易出现异位节律；

老年男性病人伴有前列腺肥大者--抗胆碱药容易出现急性尿潴留；

伴有缺血性心脏病的老年人--三环类抗抑郁药或噻嗪类利尿药可引起致命性心律失常。

老年人常患老年性耳聋，故老年人对耳毒性药物如氨基苷类抗生素、依他尼酸(利尿酸)等更敏感，易致听力损害。

(6) 特殊的心理状态

2．老年人常见药不良反应

（1）药物过敏反应

（2）神经系统毒性反应

（3）肝肾功能毒性反应

（4）呼吸系统不良反应

（5）维生素及微量元素过量

世界卫生组织专家小组提出的老年人可能会有

严重反应的药物

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药物* 不良反应┃药物不良反应

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巴比妥类反常激动┃苯海索视听幻觉

二甲苄胍体位性低血压┃强心甙行为异常，腹痛

生胃酮水钠潴留心衰┃氯丙嗪体位性低血压,低温

氯磺丙脲血糖过低┃依美溴胺口腔食道溃疡

氯噻酮利尿过度┃利尿酸耳聋

异喹胍体位性低血压┃消炎痛再障性贫血

胍乙啶体位性低血压┃异烟肼肝毒性

呋喃妥因周围神经炎┃甲灭酸腹泻

镇痛新神智模糊┃甲基多巴倦怠、抑郁

保泰松再障性贫血┃雌激素水钠潴留和心衰

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* 老年人不宜使用药物

四）老年人用药的一般原则

1.药物的选择：正确的诊断，明确的指征，否则最好不用药。疗效好副作用少（近期和远期结合）。选择以前有效的药物。

2.剂量选择：用最小的有效剂量。

Ｆｒｅｅｍａｎ认为，从５０岁左右开始，每增加１岁，理论上药物剂量应减少１％。

一般的药物，用成人最小有效量；使用安全范围小的药物时，从成人剂量的1/3—1/2开始，尔后按需调整剂量。（维生素和抗菌药物例外）

3.用药时间：及时停药。病愈、无效或较严重的不良反应均应及时停药。“老年人用药物治疗的过程中，出现新的症状，往往是药物所致的不良反应；这一原则，很少例外。”

4.联合用药：

用药品种尽可能少，药物种类以不超过3～4种为宜。

注意配伍禁忌

避免滥用保健品

重视老人的依从性：简化用药方案。

特殊嗜好者的药物代谢动力学

一、嗜烟者的药物代谢动力学

（一）影响药物的吸收

1.吸烟可使食欲减退，并明显延长胃排空时间，因此使一些口服药物的吸收减缓。

2.胃、十二指肠患者吸烟，可影响溃疡愈合，甚至加重消化道出血，也间接影响口服药物的吸收；

3.糖尿病患者吸烟，胰岛素自皮下吸收减少，因此要产生相同的血药浓度，吸烟者给药剂量要增加15%～30%；

4.应用布地奈德吸入剂治疗哮喘时，不论是否合并茶碱治疗，只有不吸烟者才有显著疗效。

5.吸烟使皮质类固醇的吸收也减少。

(二) 影响药物的代谢

烟油中含有大量的多环芳香烃类（PAHs）

3，4苯并比、3-甲氯胆蒽等

PAHs是CYP1A1, 1A2 和2E1的强诱导剂

在吸烟者由这些酶代谢的药物代谢加快，血药浓度降低、清除率升高，半衰期缩短，药物临床效应减弱

中枢兴奋药：咖啡因

该药属甲基黄嘌呤类，超过99%由CYP1A2代谢

吸烟可使其清除率增加56%或60%~70%。当患者戒烟后，咖啡因摄入量应减少，否则咖啡因血药浓度增加，将导致震颤、恶心等相关不良反应增加。因此，须密切监测吸烟患者每日的咖啡因总摄入量，包括非处方药和饮食中摄入的咖啡因。

精神治疗药物：氯氮平

该药治疗窗窄，由CYP1A2、CYP2C19或CYP3A4（可能）代谢。

吸烟促进氯氮平的代谢使其血浆浓度降低，吸烟者可能需要更大剂量的氯氮平。戒烟前或戒烟2周后可能出现药物不良反应，须监测氯氮平的血药浓度，减小氯氮平剂量。

（三）影响药物的排泄

吸烟使维生素C、肝素等许多药物的消除加快，如吸烟患者维生素C、肝素、地西泮等药物的体内消除较不吸烟者快20%以上。

二、嗜酒者的药物代谢动力学

饮酒与健康的两重性

适当饮入少量酒（≤50ml/天），有益健康：松驰紧张情绪，振奋精神；增进食欲，帮助消化；舒筋活络，减轻疼痛。

酗酒的危害

1）寿命比正常人平均缩短10~20年

（2）肝炎、肝硬化、心脑血管疾病、神经精神疾病、慢性胃炎、肿瘤等。

（3）意外死亡

（4）服药同时饮酒会产生不良反应

※2、饮酒的原则

肝脏每小时可以氧化酒精15ml

60度白酒25ml

果酒、黄酒50ml

啤酒300ml左右

下列药物用药期间不能与酒同服

青霉素、先锋霉素、喹诺酮类、

巴比妥类镇静药、阿司匹林、

降血糖药和胰岛素、

降压和利尿药物、

甲硝唑、安眠药等

一）影响药物吸收

高浓度乙醇可延迟胃排空，影响某些药物如普奈洛尔的吸收。该作用因乙醇的浓度不同而有变化。酒精依赖的患者不但胃排空延迟，而且胃肠道转运也有改变。

二）影响药物代谢

1.酶诱导作用（长期大量饮酒）

诱导CYP2E1活性，使同时服用药物的代谢加快，半衰期缩短，药效下降。如苯妥英钠、苯巴比妥、苯乙双胍、甲苯磺丁脲、华法林、普奈洛尔、丙酮双香豆素、甲苯磺丁脲等。

CYP2E1 介导的代谢通常生成比原形药毒性大的代谢物，因此乙醇与雷米封或保泰松同时服用，更易引起肝损伤。对CYP2E1的诱导也可影响对乙酰氨基酚的正常代谢，乙醇耗竭谷胱甘肽使其易引起肝损伤。

2.酶抑制作用（短期大量饮酒）

乙醇通过直接与CYP2E1竞争性结合而产生药酶抑制作用。

可引起CYP2E1活性的迅速下降。巴比妥类、苯二氮卓类、华法林、氯丙嗪等药物代谢减慢，血药浓度增高，半衰期延长。

1、掌握妊娠期、老年人的药代动力学特点。

2、哺乳期应慎用或禁用的药物及用药原则。

3、小儿用药剂量计算、应慎用的药物及用药注意。

4、老年人应慎用的治疗药物及用药注意事项。

5、小儿，男，3岁，感冒，流鼻两天，在家服用感冒药不见好转，并出现剧烈咳嗽。查体：T 38℃，咽部充血，其他未见异常。请为该患儿开具一个合理的处方(包括剂量)，并说明处方中各药的作用。