药剂学第七版 第十六章 固体分散体

新剂型
➢ 缓控迟释制剂 ➢ 靶向制剂 ➢ 经皮给药制剂 ➢ 生物技术药物制剂
新剂型的发展离不开新技术、新辅料与新设备。
生物药剂学分类系统
（Biopharmaceutics Classification System）
Gordon L. Amidon, Ph.D.
Charles R. Walgreen Jr. Professor of Pharmacy and Professor of Pharmaceutical Sciences M.A., Mathematics, University of Michigan Ph.D., Pharmaceutical Chemistry, University of Michigan
2．聚维酮类(PVP)
• 无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定(150℃变色)， 易溶于水和多种有机溶剂
• 对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析 出药物结晶
• 溶剂法制备SD。
3. 表面活性剂类
该类载体材料溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中 可阻止药物产生结晶，是较理想的速释载体材料。
Plasma silibinin concentration (μg/mL)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
水飞蓟素固体分散体 物理混合物
原料药
10
20
30
40
50
60
t/min
0.6
0.5
SD
solid dispersion
0.4
Legalon®
suspension 0.3
BCS 溶解性

高
II
低
III 高
IV 低
渗透性 高 高 低 低
➢ 在筛选出的创新药物中，其中大约40%的化合 物是水难溶性药物。
难溶性药物
BCS II
小 肠
上
BCS IV
皮 细
胞
溶解障碍
透膜障碍
➢ 提高BCS II类难溶性药物的口服吸收方法
包合物
磷脂复合物
前体药物 固体分散体
微粒给药系统
第十六章：固体分散体制备技术
0.2
0.1
混悬剂
0
0
1
2
3
4
5
6
Time (h)
制备水飞蓟素固体分散体其AUC是混悬剂的5倍。
➢ 主要问题（缺点）：
载药量小，不适用于剂量较大的难溶性药物； 物理稳定性差（老化，aging）； 工业化生产困难。
➢ 固体分散体上市产品：
目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市的 产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片 等。
纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类
乙烯聚合物 纤维素衍生物
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
水溶性载体材料
1．聚乙二醇类(PEG)
• 水溶性好，亦溶于有机溶剂，可使某些药物以分子状态分 散，可阻止药物聚集。
• 常用PEG 4000和6000，熔点低(50～58℃)，毒性较小，
化学性质稳定，能与多种药物配伍。
• 适用熔融法、溶剂法制备SD。
二、常用载体材料
✓ 水溶性载体材料 ✓ 难溶性载体材料 ✓ 肠溶性载体材料
固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载 体材料的特性。
几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓 释或肠溶效果。
分类
水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料
聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料
（1）提高药物的溶解度 （2）抑晶作用 （3）保证药物的高度分散性 （4）提高药物的可润湿性
2.缓释原理
✓ 药物采用疏水的或脂质类载体材料制成的固体分散体具有 缓释作用。 ✓ 原理：不溶性载体材料形成网状骨架结构，阻碍了分散其 中药物的扩散与溶出，而达到缓释作用。
难溶性载体材料
1）乙基纤维素（EC）
该类载体材料溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键， 有较大的黏性，载药量大、稳定性好，不易老化。
往往加入一些亲水性载体如PEG、PVP作致孔剂以调节释 药速度，获得较理想得释放效果，可达零级动力学释放。
2）聚丙烯酸树脂类
胃不溶性材料： Eudragit® RL、 Eudragit® RS等。
分子
水溶性材料
药物 微晶
无定形状态
难溶性材料 SD
肠溶性材料
固体分散技术（solid dispersion technology）
➢ 发展
1961年Sekiguchi最早提出此概念，以尿素为载 体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体， 口服后吸收及排泄均比普通片剂显著提高。
➢ 主要特点（优点）：
(Solid dispersion)
学习目标
• 掌握固体分散体制备技术的概念、特点 、 常用的载体材料及其速释原理。
• 熟悉固体分散体的类型、制备方法。 • 了解固体分散体的物相鉴定方法。
➢ 定义：
一、概述
固体分散体（solid dispersion,SD）:指药
物高度分散在适宜的载体材料中所形成的一种固态 物质,又成固体分散物。
Eudragit® S100（国产Ⅲ号丙烯酸树脂）：pH 7以上的 介质中溶解。
三、SD控释原理与类型
1.速释原理 2.缓释原理 3.SD的类型
1.速释原理
1.药物的高度分散状态有利于速释
Noyes-Whitney方程：
溶解度
溶出速率 药物表面积
溶出速率：分子分散 > 无定形 > 微晶。
2.载体材料（可溶性载体材料）对药物溶出的促进作用
常用泊洛沙姆188（Poloxamer 188,即Pluronic F68）、聚 氧乙烯、SDS等。
4. 有机酸类
该类载体分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂，不适用 于对酸敏感的药物。
枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。
5. 糖类与多元醇类
该类载体材料水溶性强，毒性小。常用果糖、甘露醇等。
6. 其他 PVA,HPMC。
将难溶性药物高度分散于固体载体中 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率─ 速释制剂； 延缓或控制药物释放─ 控制药物于小肠释放─ 缓释制剂； 使液体药物固体化(如牡荆油滴丸) 降低药物毒副作用
水飞蓟素/PVP固体分散体
Cumulative percent dissoluted %
3）脂质类
硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯。
肠溶性载体材料
1）纤维素类
纤维醋法酯（CAP，邻苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸纤维素 酞酸酯）
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP,羟丙甲纤维素酞酸 酯）；
羧甲乙基纤维素（CMEC）等。
2）聚丙烯酸树脂类
Eudragit® L100（国产Ⅱ号丙烯酸树脂）：pH 6以上的 介质中溶解。