药物性肝损伤

2004.10 美国FDA 向全球发出用药警告。
引起肝损的常见中药

菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、 合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、 黄芪、柴胡、独活等 壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、 白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；

药物肝毒性临床监测建议

如果用药后血清转氨酶大于正常值上限 3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2 倍以上，而血清碱性磷酸酶正常，提示 为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝衰 竭，需要立即停药，密切监测病情变化。
治疗方法

缺乏特异的治疗措施。
轻者在停药后或经一般对症处理后 可很快好转，重者则需住院治疗。
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，
Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位
利妥昔单抗对HBV的影响

2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活， 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道


HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义




平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水 增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化 门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道 征” 延迟期：肝内仍可有斑片、 “地图状”的低密度区存在
谢谢大家
1993年Danan的量化评分表
指标 1.药物治疗与症状出现的时间关系 （1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天 +2 评分 指标 5．除外其他非药物因素 主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆 道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。 其他因素：本身疾病并发症； CMV 、 EBV 或 Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素 +3 +2 －2 （2）可除外以上6个主要因素 （3）可除外4～5个主要因素 （4）除外主要因素＜4个 （4）高度可能为非药物因素 6、药物肝毒性的已知情况 +1 0 （1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明 +2 +1 +2 +1 0 -2 -3 评分



机制
药物性肝损伤的分类
（国际共识会议意见，1990）
肝损伤：ALT或CB>2×ULN；
>2×ULN
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项
肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5 胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5
2006年中国(诊断标准)
①与DILI发病规律相一致 的潜伏期
初次用药：5～90天(特异质反应 和慢代谢药物除外)
停药后：HC ≤15天， CS/MIXED ≤30天
②停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程
HC:8天内下降≥50％(高度提示) 30天内下降≥50％(提示)
CS/MIXED:180天内下降≥50％ (提示)

治疗方法
（3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重 要器官功能，促进肝细胞再生。 （4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物 （如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷 脂酰胆碱，甘草酸制剂，双环醇等）。 防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治 疗效果尚需进行循证医学研究评价。 目前认为，早期应用N-乙酰半胱氨酸可有效 治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆 或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸。
HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
。
如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，
则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
诊断药物性肝损伤的主要困难



在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是 药物； 需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常； 联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种 药物导致； 使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参 照资料； 难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是 否服药等； 在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间 时间关系。

治疗方法
对于有明显临床表现和（或）出现中毒症状的患 者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施： （1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的 药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生 化结构和（或）药物作用属于同一类的药物 。 （2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导 泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可 用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；
病理组织学
部分中央静脉阻塞
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药物与肝损因果关系的确立


1990年Benichous的标准； 1993年Danan的量化评分表； 1997年Maria的临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）； 2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协 作组急性药物性肝损伤临床诊治建议。
（ 2 ）初次治疗＜ 5天或＞ 90天；后续治疗＞ 15天
（3）停药时间≤15天 2.停药反应 （1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％ （2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％ （3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％ 3.危险因素 饮酒或妊娠 无饮酒或妊娠
+1
+1
年龄≥55岁
年龄＜ 55岁 4．伴随用药 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合
药物性肝病临床分类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤 单纯性 炎症性 混合性损伤
Fra Baidu bibliotek
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
Hy’s 定律

Hyman Zimmerman
1917-1999
药物诱发的肝细胞性黄 疸是一种严重的病变， 死亡率是10%～50%。 其血清生化检测征象是 用药后血清ALT水平高 于正常值上限3倍和总 胆红素高于正常上限2 倍，而血清碱性磷酸酶 正常。 美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)。
引起肝损伤的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤 草药同样可以导致严 重的药物性肝损伤
临床诊断方法

没有特异的临床征象或标志 诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整 性及其证据支持力度。
诊断过程中特别强调 排除肝损伤其他病因的鉴别诊断 收集详细的用药史 肝损伤反应过程临床数据

药物性肝损伤的防治



贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及 时停用可能具有肝毒性的药物，是防治药物 性肝损伤重要对策 如果在用药过程中，病人出现肝损伤症状或 （和）肝脏血清生化检测异常，继续用药有 可能导致急性重症药物性肝损伤。 早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断 药物性肝损伤的进一步发展，将发生急性重 症药物性肝损伤危险性降至最低限度。
药物性肝损伤



药物性肝损伤：是指由于药物或、及其 代谢产物引起的肝脏损伤。由于药物的 毒性损害或对药物发生过敏反应所致。 是医源性疾病的最主要类型。 由于药物性肝病的临床和病理表现各异 ，故常被误诊。


在已上市应用的化合性或生物性药物中， 有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性， 很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 亦有导致肝损伤的可能。 药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非 罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性 但难以预测。
药物肝毒性临床监测建议

对于血清转氨酶升高达到正常值上限2～5倍的无 症状者，建议每1～2周监测肝脏血清生化指标的 动态变化(48～72h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确 定是否异常；初始每周复查2 ～3次，如果异常肝 脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 1～2 周，直至恢复正常)； 如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大 于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要 立即停药观察。
镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性
药物名称
发生频率
主要病变
毒性机制
潜伏期
1～3天 数周 数周~数月 1～5周 1～5周
对乙酰氨基酚 剂量相关 阿司匹林 剂量相关 双氯芬酸 布洛芬 萘普生 少见 罕见 罕见
坏死 直接毒作用 坏死（局灶） 直接毒作用 坏死 坏死 坏死 免疫易感性 免疫易感性 ？
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
药物肝毒性临床监测建议



肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重 要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监 测方案。 对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不 需要监测； 对于有肝毒性可能的药物（如抗结核药物或抗 甲状腺药物等），需要在用药过程中监测肝脏 血清生化指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊 娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。
③排除其它病因或疾病 所致的肝损伤
④再次用药反应阳性
符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项， 均可确诊为药物性肝损伤。
2006年中国(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
1990年Benichous的标准



初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示）， 停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积 性肝损伤的潜伏期≤30d （可疑） 。 在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝 细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%（高度提 示），或30天内下降≥50%（提示），胆汁淤积型的 血清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）。 再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）
+1
0 -1
（3）无相关报道
7、再用药反应
0
（ 1 ）阳性（再用药后 ALT 升高＞ 2 倍正常值） +2 （ 2 ）可疑阳性（再用药后 ALT 升高＞ 2 倍正 常值，但同时合并使用其他药物） +1
已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合
有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应
-2
-3
（ 3 ）阴性（再用药后 ALT 升高＜ 2 倍正常值） -2