论抗癌药用昆虫研究进展

论抗癌药用昆虫研究进展作者：癌症严重威胁人类的生命，科学家们不断地研究探索抑癌抗瘤的方法。

早在几千年前，我国就有用昆虫治疗肿瘤的案例。

近些年来由于研究手段的深入和改进，我国研究人员发现一部分药用昆虫对恶性肿瘤的生长和增殖有明显的抑制作用。

文章即对研究较热的几种抗癌药用昆虫的抗癌机理进行简要的介绍，为药用昆虫成功地应用于抗癌治癌领域奠定理论基础。

药用昆虫抗癌治癌近年来，随着抗肿瘤药物和其他治疗技术的研究逐渐深入，人们发现抗癌药用昆虫具有综合调理功能、毒副作用少等优点，是抗癌治癌的重要手段之一。

因此，国内外很多学者都致力于抗癌药用昆虫的药理学研究中，并且有一些种类已被开发运用于药物疗法或作为其他疗法的辅助药物（见表1）。

现将几种主要的抗肿瘤药用昆虫的抗癌作用研究进展作一介绍。

表1 几种主要的抗癌药用昆虫（略）1.1 芫菁类芫菁类是鞘翅目芫菁科的昆虫，入药的主要是南方大斑蝥Mylabris phalerata Pallas和黄黑小斑蝥Mylabris cichorii Linnaeus等种类的干燥体。

临床上用于抗肿瘤的芫菁类药物的主要成分是斑蝥素和斑蝥素衍生物。

它们对白血病、肝癌、胆囊癌、肺癌、食道癌、胃癌、乳腺癌及子宫颈癌细胞都具有一定的抑制作用。

1.1.1 斑蝥素斑蝥素是一种半帖烯毒素，可通过活体取毒或试剂提取法从虫体提取以及人工合成的方法获得。

最早的研究认为斑蝥素的抗肿瘤作用首先是抑制癌细胞RNA 和DNA合成，继而影响蛋白质的合成，最终抑制癌细胞的分裂。

史清华等［1］认为斑蝥素对比于其他抗癌药物可以更好地刺激骨髓的活性，从而提高了生物体自身的免疫力。

近年来，人们对斑蝥素抗肿瘤作用的研究更加深入。

2000年孙震晓等［2］发现斑蝥素可通过作用于细胞周期的M期从而诱导人红白血病K562细胞的凋亡，张卫东等［3］则通过实验观察得出斑蝥素可相对特异性地引起肺癌A549细胞周期阻滞的结论。

另外，何太平等［4］认为斑蝥素可抑制卵巢癌细胞HO-8910PM的侵袭、运动和粘附能力。

这些研究有力证明了斑蝥素对多种癌细胞具有抑制作用，且主要通过诱导肿瘤细胞凋亡或抑制肿瘤细胞分裂和增殖实现的。

1.1.2 斑蝥素衍生物随着对斑蝥素的深入研究，人们相继研制了多种斑蝥素的衍生物运用于临床治疗。

主要包括去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥酸钠及其他一些衍生物，它们的抗癌机制与斑蝥素相同，也是通过诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制肿瘤细胞的分裂和增殖从而具有抗癌功效的［5～7］。

去甲斑蝥素是由呋喃及顺丁烯二酸酐通过Diles-Alder反应经催化加氢合成制得，临床用于治疗肝癌、食管癌、胃及贲门癌等以及白细胞低下症。

一些研究［8］认为去甲斑蝥素可能是作用于肿瘤细胞的核酸代谢，从而抑制肿瘤细胞的增殖，并可用于多种癌症的治疗当中。

例如，赵聚山等［9］通过实验证明去甲斑蝥素较为适于肝癌细胞SMMC-7721的治疗，去甲斑蝥素进入人体后在胆囊、肾脏、子宫等组织中的分布也较广，可用于治疗这些组织中的癌细胞。

另外，一些研究发现去甲斑蝥素具有诱导人乳腺癌细胞系MCF-7等凋亡［10］的功效。

与去甲斑蝥素不同，斑蝥酸钠不是人工合成的，而是由斑蝥素直接经过氢氧化钠水解生成，一般用于治疗原发性的肝癌。

桂尤胜等［11］通过斑蝥酸钠对肝癌细胞系Bel-7402作用的研究发现，斑蝥酸钠体外可将肝癌细胞的生长阻断在细胞间期，致使细胞凋亡。

而在对其他肿瘤的影响方面，有研究［12，13］证明斑蝥酸钠不仅可诱导肝癌细胞的凋亡，对胃癌BGC823及食道癌细胞的扩散也有一定的抑制作用。

上述研究表明斑蝥素的衍生物对多种肿瘤都有抑制效果，且这些化合物产生的毒副作用比斑蝥素小，价格也更为低廉。

因而斑蝥素的衍生物对于治疗各种肿瘤具有更高的应用价值，且更适合于临床应用。

1.2 虫草类虫草是一类十分重要的中药材，是寄生于昆虫体上的真菌与其寄主昆虫形成的虫菌复合体，寄生的昆虫为鳞翅目蝙蝠蛾科的幼虫。

现在药用的虫草种类主要有冬虫夏草Cordyceps sinensis（Berk.）Sacc.和蛹虫草Cordyceps militaris（L.）Link.。

虫草类一般具有抵抗白血病及乳腺癌的功能。

1.2.1 冬虫夏草冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌寄生在蝙蝠娥科昆虫幼虫上的子座及幼虫尸体的复合体。

对于冬虫夏草的研究已较为深入，其中具有抗癌作用的主要是其生理活性成分虫草多糖，对于多种肿瘤具有抑制肿瘤细胞增殖生长的功能［14］，也有研究认为其可诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生肿瘤坏死因子TNF-α，从而抑制肿瘤［15］。

冬虫夏草对白血病和骨髓瘤均有较好的抑制作用，如冬虫夏草的水提取物可通过促使细胞凋亡的方式抑制人白血病U937细胞的增殖，进一步的研究表明它可成为潜在的治疗人白血病的药物［16］。

刘彦威等［17］经过观察分析则提出冬虫夏草菌丝水提液对小鼠骨髓瘤细胞SP2/ 0的增殖具有抑制作用。

另外，在与性激素相关的动物肿瘤中, 冬虫夏草的抑癌或促癌活性可能受到性别差异的影响。

刘名光等［18］的研究表明冬虫夏草对于雌鼠具有明显的抑制腹水型肝癌皮下移植瘤效果，而对于雄鼠则有促癌效果，因而在冬虫夏草对抗与性激素相关的动物肿瘤方面还需要更加深入的研究。

1.2.2 蛹虫草蛹虫草（北虫草）的子实体及虫体与冬虫夏草一样可入药，且功能与冬虫夏草相似。

但蛹虫草的主要活性成分不是虫草多糖，而是蛹虫草凝集素即虫草素［19］，人工可以培育蛹虫草，实验证明人工蛹虫草子实体不仅能有效抑制肿瘤细胞的扩增，而且可以使宿主特异性免疫功能增强，从而保护自身［20］。

至于蛹虫草的抗癌作用机理，主要集中在两方面，一是蛹虫草子实体对S180荷瘤小鼠的肿瘤免疫活性因子TNF-β和IL-2有明显的促进作用，有效抑制了瘤肿块的生长，明显延长小鼠的存活率［21］。

另一方面，是与上文中提到的冬虫夏草的抗白血病细胞U937的作用机理相同［22］，即通过促使细胞凋亡抑制人白血病细胞U937的增殖。

1.3 蜂类蜂类是指膜翅目蜜蜂科、胡蜂科等种类的昆虫，其体内的蜂毒及体外分泌物蜂胶均可入药，且对于白血病和肝癌细胞的增殖具有一定的抑制效果。

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香气味的一种透明液体，贮存在毒囊中，蛰刺时由蛰针排出。

蜂毒的主要成分是蜂毒素(Melittin)，占蜂毒含量的40%～50%，具有较强的抗肿瘤生物活性，而且凌昌全等［23］对3种肿瘤细胞系SMMC-7721、Bel-7402 和Hep-3B的抑制实验研究也证实了蜂毒素具有明显的体外抑瘤作用。

这种作用因其剂量的不同而有所差异，高剂量有杀伤肝癌细胞系Bel-7402肿瘤细胞的作用，低剂量可诱导其凋亡［24］。

当然，蜂毒对其他肿瘤也有较好的抑制作用，如伤骨肉瘤细胞、T淋巴细胞白血病细胞株等。

蜂胶是蜜蜂从植物芽孢或树干上采集的树脂（树胶），与蜜蜂口器中腺体的分泌物混在一起，再和花粉、蜂蜡加工制成的一种胶状物质。

蜂胶中包括3,5-异戊二烯、4-羟基桂皮酸等成分，具有细胞毒素和化学防治作用，可用于预防乳房、肾和结肠肿瘤的发生［25］。

如果用适量的蜂胶饲养小鼠，小鼠的移植瘤细胞株S180的内核分裂明显减少，而周围的淋巴细胞则呈反应性增生，说明蜂胶对肿瘤的生长有一定的抑制作用［26］。

1.4 其他药用昆虫除了芫菁、虫草和蜂类外，还有一些药用昆虫也具有抗癌活性，如家蚕、金龟甲幼虫和家蝇幼虫等对肿瘤细胞均有一定的抑制作用。

1.4.1 家蚕家蚕Bombyx mori属鳞翅目蚕蛾科的昆虫，具有入药价值的是家蚕的蛹。

家蚕抗菌肽就是从家蚕免疫蛹血淋巴中提取出来的。

对于家蚕抗菌肽的抗肿瘤研究不多，主要集中在其抗白血病方面。

赵东红等［27］通过观察研究发现天然家蚕抗菌肽CM4可以使离体巨噬细胞淋巴瘤细胞U937的癌细胞骨架断裂，部分凝聚成团，结构不完整；而重组家蚕抗菌肽CM4对离体巨噬细胞淋巴瘤细胞U937和人宫颈癌上皮细胞Hela癌细胞骨架也具有相同的作用。

这说明天然抗菌肽与重组抗菌肽均具有较好的抵抗白血病、人宫颈癌等肿瘤的作用。

另外，家蚕抗菌肽还可以使癌瘤组织大面积坏死，具有明显的抑瘤效果。

1.4.2 金龟甲幼虫金龟甲幼虫，俗称蛴螬，是鞘翅目金龟总科幼虫的总称，用以入药的一般是朝鲜金龟甲(Holotrichia diomphalia Bates)或铜绿金龟甲(Anomala carpulenta Motsch)的幼虫体，且对女性特有的恶性肿瘤、胃癌和肝癌方面有很好的抑制作用。

例如宋莲莲等［28］指出：蛴螬粗提物对人宫颈癌细胞株具有抑制增殖及诱导凋亡作用，特别是以石油醚粗提物抑制增殖作用效果最佳。

至于蛴螬的抗肿瘤机制可能与其在体外可下调凋亡相关基因Bcl-2的表达, 上调凋亡相关蛋白Bax、caspase-8 和caspase-3的表达有关［29］。

1.4.3 家蝇幼虫家蝇Musca domestica L.属于双翅目蝇科的昆虫，其幼虫的血淋巴以及其产生的抗菌蛋白，对肝癌、黑色素瘤、子宫内膜癌等均有很高的药用价值。

贺莉芳等［30］对家蝇幼虫血淋巴中的抗菌蛋白研究发现，通过阻滞肿瘤的细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡，家蝇幼虫抗菌蛋白对黑色素瘤A375细胞有明显的抑杀作用，且对正常人体细胞基本无抑制作用。

同时对子宫内膜癌细胞、人食管癌细胞以及人髓样白血病细胞有较明显的杀伤效果。

药用昆虫对多种肿瘤细胞均具有明显的抑制功效，其抗癌作用机制也多种多样，如阻滞肿瘤细胞的细胞周期、调控肿瘤细胞凋亡相关基因以及增强肿瘤免疫活性因子等等。

抗癌机制的多样有利于人们从多个角度对药用昆虫进行开发和利用，而且减小了肿瘤细胞对药用昆虫产生抗药性的几率。

另外，部分药用昆虫还可以用于其他抗癌疗法的辅助药物，或与其他药物配伍使用，所以药用昆虫运用于抗癌领域将成为未来的热点之一。

当然，要实现药用昆虫的广泛应用还需要解决目前存在的一些问题：一是药用昆虫本身的成分复杂，一部分具有抗癌效果的药用昆虫尚处于实验阶段，其作用机制尚不清楚；二是药用昆虫的药效缓慢，需要研究其活性成分，进行新药研发；三是我国现阶段入药的昆虫大部分是从野外采集的，药用昆虫养殖业还处于起步阶段。

但是，随着我国政府对中医药重视程度的提高，免疫学、分子生物学技术和中药药理学的不断发展以及中药提取技术的日益成熟，我国研究人员必将会把药用昆虫及其有效成分更好地应用于抑癌和治疗癌症，从而得到国际社会的广泛认同。

［1］ Shi Q H, Wang Y L, Song H R. Cantharidin and ItsAnalogues:Anticancer and Ser/Thr Protein Phosphatase Inhibitory Activities［J］. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2005, 14(4):250.［2］孙震晓，魏育林，赵天德，等〃斑蝥素及去甲斑蝥素诱导人红白血病K562细胞凋亡的细胞学研究［J］.解剖学报，2000，31(1)：56.［3］张卫东，赵惠儒，于秉治，等〃斑蝥素对肺癌A549细胞周期阻滞作用机制的观察［J］.中国肿瘤临床，2004，31(23)：1372.［4］何太平，莫丽儿，梁念慈〃斑蝥素诱导高转移卵巢癌细胞HO-8910PM凋亡的研究［J］.癌症，2005，24(4)：443.［5］ Lin L H, Huang H S, Lin C C. Effects of Cantharidinimides on Human Carcinoma Cells［J］.Chem Pharm Bull, 2004, 52(7):855.［6］ Chang J J, Chen T H, Chan P, et.al. The in vitro inhibitory effectof tannin derivatives on 3-hydroxy-3-metylglutaryl-coenzyme A reductaseon vero cells［J］.Pharmacology, 2001, (62):224.［7］ Lin P Y, Shi S J, Shu H L, et.al. A simple procedure for preparationof N-thiazolyl and N-thiadiazolyl cantharidinimides and evaluation oftheir cytotoxicities against human hepatocellular carcinoma cells ［J］.Bioorganic Chemistry, 2000, 28(5):266.［8］刘健，高建辉，刘晓秋〃斑蝥素及其衍生物的研究进展［J］.中药材，2003，26(6)：45.［9］赵聚山，陈璇〃去甲斑蝥素对体外两种肿瘤细胞生长的影响［J］.辽宁中医杂志，2004，31(2)：157.［10］ Rong Y, Liang F Y, Chen L, et al. Norcantharidin induces apoptosis in human breast cancer cell line［J］.Chinese Journal of Cancer,2000, 19(12)：1077.［11］桂尤胜，曹献英，陈筠〃斑蝥酸钠体外诱导肝癌细胞凋亡的实验研究［J］.武汉大学学报(医学版)，2004，25(5)：493.［12］李保庆，王桂琦〃术前应用斑蝥酸钠诱导食管癌细胞凋亡的临床观察［J］.中医杂志，2004，45(2)：128.［13］梁枫，王明艳，许冬青〃斑蝥酸钠诱导人胃癌BGC823 细胞凋亡的实验研究［J］.南京中医药大学学报，2006，22(3)：171.［14］ Wu Y L, Omar I, Sun C R, et al. Structure analysis and antitumoractivity of (1 ?3) -β-D-glucan (cordyglucans) from the mycelia ofCordyceps sinensis［J］. Planta Medica, 2005, 71:381.［15］林新坚，郑永标，陈济琛，等〃冬虫夏草粗多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α的作用［J］.微生物学杂志，2004，24(3)：22.［16］ Park C, Hong S H, Lee J Y, et al. Growth inhibition ofU937leukemia cells by aqueous extract of Cordyceps militaris through induction of apoptosis［J］.Oncology Reports, 2005, 13(6): 1211.［17］刘彦威，刘娜，苏敬良，等〃冬虫夏草对乳癌细胞凋亡的诱导及相关基因表达的调控［J］.中国兽医科学，2006，36(09)：729.［18］刘名光，陶立新，梁新强，等〃冬虫夏草对未成年小鼠腹水型肝癌移植瘤生长影响的性别差异分析［J］.广西医科大学学报，2001，18(1)：21.［19］ Yoo H. S., Shin J. W., Cho J. H. Effects of Cordycepsmilitarisextract on angiogenesis and tumor growth［J］.Acta Pharmacologica Sinica, 2004, 25(5): 657.［20］孙艳，官杰，王琪〃人工蛹虫草子实体对荷肝癌小鼠的抑瘤作用及提高NK, IL-2活性的实验研究［J］.中国药业，2002，11(7)：39.［21］孙科峰，石伟，刘丽，等〃蛹虫草子实体抗肿瘤作用的实验研究［J］.辽宁中医杂志，2004，31(6)：520.［22］ Park C., Hong S.H., Lee J.Y. Growth inhibition of U937 leukemiacells by aqueous extract of Cordyceps militaris through induction of apoptosis［C］.Current Oncology Reports, 2004, 1(1): 138.［23］凌昌全，黄雪强，刘岭〃蜂毒素体外抑瘤作用的实验研究［J］.第二军医大学学报，2001，22(7)：612.［24］张晨，万旭英，李柏，等〃蜂毒素对肝癌细胞系BEL-7402细胞凋亡的影响［J］.安徽中医学院学报，2003，22(4)：44.［25］胡福良，玄红专〃蜂胶的生物学活性及毒性和过敏反应［J］.科技通报，2003，19(2)：166.［26］郭文君，韩连堂，王春梅，等〃蜂胶对小鼠移植瘤细胞株生长的抑制作用的形态学观察［J］.中国药房，2003，14(4)：206.［27］赵东红，张双全，戴祝英，等〃天然家蚕抗菌肽对人白细胞及巨噬细胞淋巴瘤细胞骨架系统作用的比较［J］.南京师大学报(自然科学版)，2000，23(3)：79.［28］宋莲莲，孙抒，刘树森，等〃蛴螬粗提物对人宫颈癌HeLa细胞抑制作用的形态学观察［J］.时珍国医国药，2006，17(5)：673.［29］宋莲莲，孙抒，李香丹，等〃蛴螬石油醚提取物对人宫颈癌HeLa细胞增殖和凋亡的影响［J］.中草药，2006，37(6)：884.［30］贺莉芳，万启惠，刘晖，等〃家蝇幼虫抗菌蛋白诱导黑色素瘤A375细胞凋亡的探讨［J］.中国媒介生物学及控制杂志，2006，17(1)：20.。