钙通道阻断药
1、钙通道阻滞药
第二节 药理作用及临床应用
一、作用制
(一) 与钙通道的结合方式
电压依赖性钙通道受电 压调控，不同电压可使 钙通道发生构象变化而 表现出三种功能状态：
开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R)
钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道 开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚 单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
• 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害 • 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增
加血管顺应性 • 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞
(四) 对红细胞和血小板的作用
1. 对红细胞膜的稳定作用 ——抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的
变形能力，降低血液黏滞度。
2. 对血小板活化的抑制作用 —— 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、
钙通道阻滞药
calcium channel
blocker
——是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙 通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物
第一节 钙、钙通道与钙通道阻滞药分类
细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义
(一) 细胞内钙的调节
Na+ 1
Ca2+
ROC 2
Ca2+
VDC 3
Ca2+ LC
变异型心绞痛：有良好效果，为首选 劳累型： 不稳定型：
2. 心律失常：
维拉帕米、地尔硫卓用于室上性心动过速、 房颤、房扑的治疗
ⓐ 减慢4相期自动除极化速率－自律性降低
ⓑ 延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折 返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药一、维拉帕米（一）药理作用维拉帕米（verapamil）具有明显的负性频率、负性传导及负性肌力作用。
其降低慢反应组织的舒张期自动去极化速率，使窦房结的发放频率减慢。
过高浓度甚至可使窦房结和房室结的电活动消失。
抑制慢反应动作电位的上升速率，使传导减慢，此作用在房室结表现较明显，减慢房室传导是其治疗室上性心动过速的机制所在。
研究表明，该药能使心电图的P-R间期延长，且呈剂量依赖性。
维拉帕米扩张冠状动脉，增加冠脉血流量。
实验性结扎冠状动脉后，维拉帕米可增加结扎处远端（缺血区）的血流量。
提高细胞外Ca2+浓度可使维拉帕米的扩血管作用减弱或完全消失，而β受体阻断药或迷走神经切除则对其无影响。
维拉帕米对外周血管具明显的扩张作用，使外周阻力降低，平均动脉压下降，继而心脏氧耗降低，对冠心患者有利。
明显抑制非血管平滑肌的收缩活动。
维拉帕米静注后1～2分钟，房室传导时间开始延长，持续6小时。
静注5分钟后抗心律失常的作用出现，持续6小时。
扩张血管作用5分钟时达高峰，持续30分钟。
以上结果说明维拉帕米易被房室结摄取和结合。
静注0.075～0.15mg/kg后，有效血浆浓度为125μg/ml，静注后其血浆浓度变化为二室模式、t1/2α = 3.5分钟，t1/2 β = 110.5分钟。
药物在肝中被代谢成多种代谢产物，其中去甲基维拉帕米（norverapamil）为活性代谢产物，作用强度约为原药的20%。
总清除率很大程度上取决于肝血流及肝功能，严重肝病（如肝硬化）需减少用量。
该药可通过胎盘屏障，也可经乳腺分泌。
约70%以代谢物形式经肾排泄，以原形排泄的药物不足4%。
维拉帕米是肝P450 3A4的强抑制剂。
（二）麻醉和围术期应用1.室上性心律失常包括房颤、房扑、阵发性室上性心动过速，但预激综合征除外。
推荐使用静脉缓慢注射，用维拉帕米2～4mg稀释后每隔1分钟缓慢静注1mg或静脉输注5μg/（kg·min）。
钙通道阻滞药课件
舒张大冠状动脉及侧支循环
舒张外周血管，降低血压
地尔硫卓（diltiazem）
【临床应用】
1.抗高血压：轻、中度高血压
第二节
2.抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛
3.抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑
4.治疗肥厚型心肌病
地尔硫卓（diltiazem）
第二节
附：钙阻滞药物心血管效应比较
效应 外周扩血管作用
临床应用
1.防治心绞痛
变异型心绞痛
第ห้องสมุดไป่ตู้节
劳累型心绞痛或稳定型心绞痛
不稳定型心绞痛
临床应用
2.抗高血压
第一节
舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力 二氢吡啶类药硝苯地平用于控制严重高 血压 维拉帕米和地尔硫卓可用于轻、中度高 血压
临床应用
抗高血压优点
第一节
1.主要降低外周血管阻力和后负荷，而不减 少心输出量
防治偏头痛
临床应用
第一节
5.其他
不良反应
第一节
1.常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿
2.严重的不良反应如低血压
3.心力衰竭、心动过缓或心脏停搏
第二节
常用的钙通道阻滞药
维拉帕米（verapamil）
（异搏定，isoptin）
【药理作用】
第二节
1.抑制心脏作用
降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏 的负性肌力作用强。
4.其他：雷诺综合征
硝苯地平（nifedipine）
第二节
尼莫地平（nimodipine）
特点：
第二节
亲脂性大，对脑血管选择性高，扩脑血管作 用强 治疗脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下腔出血 不良反应的发生率低
钙通道阻滞剂在心血管疾病中的应用指南
抗高血压药物对代谢的影响
————————————————————
药物
胰岛素抗性 血脂 血钾
————————————————————
利尿剂
↑
↑↓
β受体阻断剂
↑
↑—
钙阻滞剂
—
——
转化酶抑制剂
↓
—↑
α受体阻断剂
↓
↓
—
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
↑：增加； —：不变； ↓：降低
CCB被多个国际指南推荐为起始/联合降压治疗的一 线药物
Ⅱ类 选择性作用于其他电压依赖性钙通 道的药物：
(1)作用于T型钙通道 米贝地尔、苯妥英； (2)作用于N型钙通道 海螺毒素 conotoxin (3)作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒素
Ⅲ类 非选择性钙通道调节药：普尼拉明、 氟利桂嗪、桂哌齐特等。
3、按应用时间先后：
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓.
硝苯地平—慎用—与阻断剂合用 3. 不稳定性心绞痛：
维拉帕米，地尔硫卓—疗效较好（负性频率）， 硝苯地平—慎用—与阻断剂合用。
ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心 肌梗死治疗指南（2007年修订版）
1. β-受体阻断剂治疗无效时，建议应用钙 通道阻断剂控制缺血症状（证据级别： B）。
2.β-受体阻断剂是禁忌或导致严重副作用 时，建议应用钙通道阻断剂控制缺血症 状（证据级别：C）。
静止态—激活门关闭而失活门打开
激活态—激活门开放，失活门由开 放而缓慢趋于关闭
失活态—失活门关闭，激活门由开 放而趋于关闭
【钙通道阻滞药分类】
1. 1987年WHO分类 （1） 选择性钙通道阻滞药：
Ⅰ类 苯烷胺类：维拉帕米 Ⅱ类 二氢吡啶类：硝苯地平 Ⅲ类 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
42第二十一章钙通道阻滞药
①负频和负导维拉帕米、地尔硫卓最显著 ②硝苯地平扩血管而反射性心率↑
药理学
（二）对平滑肌的作用
1.血管平滑肌: ①明显舒张动脉→BP↓ ②扩张冠状血管→心肌供血↑ ③扩张脑血管→脑血流量↑ ④扩张外周血管→治疗外周血管痉挛
药理学
2.其他平滑肌： 松弛支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌
3.作用特点 ①维拉帕米具有频率依赖性：
通道开放愈频繁，阻滞作用越强
②硝苯地平具有血管选择性：
舒张血管平滑肌作用较强
药理学
[药理作用]பைடு நூலகம்
（一）对心肌的作用
1.负性肌力: 收缩力↓、耗氧量↓ 注意： ①维拉帕米的负性肌力最显著 ②硝苯地平表现轻微正性肌力作用
药理学
[药理作用]
2.负性频率和负性传导:
●尼莫地平、氟桂嗪 可用于脑血管痉挛、脑缺血、脑栓塞等。
5.其他:
雷诺氏病 、支气管哮喘、偏头痛等。 维拉帕米用做肿瘤耐药性的逆转剂。
药理学
[不良反应]
1.一般反应： 头痛、面红、眩晕、乏力 、便秘
2.心血管反应：
低血压、心动过缓、房室传导阻滞 心功能抑制等
药理学
思考题：
1.钙拮抗药的分类及代表药？ 2.钙拮抗药的作用、用途、不良反应？
药理学
（三）抗动脉粥样硬化作用
机制： 1.减少Ca2+对动脉壁的损害 2.增加血管壁的顺应性 3.保护血管内皮细胞 4.降低细胞内胆固醇水平
药理学
（四）对RBC和PC结构与功能影响
1.对RBC作用： 抑制Ca2+内流→减轻Ca2+超负荷对红细 胞的损害
2.对PC活化的抑制作作用： 地尔硫卓抑制TXA2产生，抑制ADP、5-HT引起的 PC聚集
钙通道阻滞剂概述
钙离子增多，膜脆性增加；抑制钙离子内流，减轻钙超负荷对红细胞的损伤 抑制TXA2的产生和由ADP、5-HT等引起的血小板聚集
减轻红细胞损伤、抑制血小板活化
口服生物利用度%
产生作用时间
半衰期（h）
分布（蛋白结合率）
消除
硝苯地平
45-70
<1min静注，5-20min口服，舌下
4
90%
80%原药及代谢产物尿排
禁忌症
已知对硝苯地平或本品中任何成份过敏者。 心源性休克。 有KOCK小囊的患者（直肠结肠切除后作回肠造口）。 不得与利福平合用 怀孕20周内和哺乳期妇女 重度主动脉瓣狭窄，近期心梗（最近4周内） 心力衰竭及严重主动脉瓣狭窄的患者，当血压很低时，服用本品，应十分慎重 肝肾不全、已合用β受体阻滞剂的患者，慎用本品，宜小剂量开始。 控释片有不可变形的物质胃肠道严重狭窄的患者使用本品时应慎重，因为有可能发生梗阻 。
肾功能不全患者在接受本品治疗时，可能会出现一过性肾功能恶化。
细胞色素P450 3A4系统的弱效至中效抑制剂可能使硝苯地平的血浆浓度增加，例如： 大环内酯类抗生素（例如红霉素） 抗-HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦） 吡咯类抗真菌药（例如酮康唑） 抗抑郁药奈法唑酮和氟西汀 奎奴普丁/达福普汀 丙戊酸 西咪替丁 西柚汁会使本品的血药浓度升高并延长本品的作用时间 与苯妥英合用时，本品的生物利用度降低 本品能减慢长春新碱的排泄。从而增加后者的毒副作用 本品能增加地高辛和茶碱血药浓度 与高蛋白结合率药物如苯妥英钠、双香豆素类、奎尼丁、奎宁、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。如合用双香豆素抗凝药后凝血时间增加；可引起血浆中奎尼丁浓度的降低，而当停止使用硝苯地平后，血浆中奎尼丁浓度会显著升高。
药理学钙通道阻滞药
哌啶类
总结词
代表药物是盐酸哌克昔林，具有扩张外 周血管、降低血压的作用，主要用于治 疗高血压等症状。
VS
详细描述
哌啶类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道 阻滞剂，主要作用于外周血管平滑肌，通 过抑制钙离子内流而发挥扩张血管的作用 。盐酸哌克昔林是哌啶类的代表药物，主 要用于治疗高血压，尤其适用于轻度和中 度高血压患者。
慎用于心动过缓和房室传导阻滞患者
钙通道阻滞药可能加重心动过缓和房室传导阻滞的症状，因此慎用于 这类患者。
钙通道阻滞药的禁忌症与慎用情况
禁忌症
对钙通道阻滞药过敏的患者禁用该类药物。 同时患有窦房结功能不全、高度房室传导阻 滞、重度心力衰竭等病症的患者也禁用钙通 道阻滞药。
慎用情况
患有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、休克 等病症的患者应慎用钙通道阻滞药。在使用 过程中，如出现过敏反应或严重不良反应， 应立即停药并就医。
如恶心、呕吐、腹泻等，但发生率较 低。
不良反应处理与注意事项
定期监测血压
服用钙通道阻滞药的患者应定期监测血压，以确保药物效果和预防低 血压反应。
避免突然停药
如需停药，应在医生指导下逐渐减量，避免突然停药导致病情反弹或 出现撤药反应。
注意药物相互作用
钙通道阻滞药可能与某些药物存在相互作用，如抗凝药、强心药等， 使用时应予以注意。
苯噻嗪类
总结词
代表药物是地尔硫䓬，具有扩张冠脉、舒张血管的作用，主要用于治疗高血压、心绞痛等症状。
详细描述
苯噻嗪类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道阻滞剂，主要作用于心肌和血管平滑肌，通过抑制钙离子内流而发挥 扩张血管和舒张心肌的作用。地尔硫䓬是苯噻嗪类的代表药物，主要用于治疗高血压和心绞痛，尤其适用于合并 心力衰竭的患者。
简述钙通道阻滞药的作用机制及药理作用
简述钙通道阻滞药的作用机制及药理作用
咱就说钙通道阻滞药啊，这玩意儿可神奇啦！它就像是身体里钙离子通道的管理员。
你想啊，钙离子就像一群调皮的小孩子，在身体里到处乱跑。
而钙通道阻滞药呢，就能把这些通道给管起来，不让钙离子乱跑。
它的作用机制呢，就是和钙离子通道结合，让通道没那么容易打开，这样钙离子就不能那么随意地进出细胞啦。
那它有啥药理作用呢？嘿，这可多了去了。
它能让血管平滑肌放松，就好比给紧绷的橡皮筋松松劲儿，血管一放松，血压不就下来了嘛，这对高血压患者来说可是个大好事儿啊！
它还能减少心肌耗氧量呢。
心脏就像一个勤劳的工人，不停地工作，钙通道阻滞药能让这个工人工作起来不那么累，能更好地保护心脏。
对了对了，它还能治疗心律失常呢！就像是给心脏这个节拍器调了调节奏，让它能更稳定地跳动。
而且啊，它在治疗心绞痛方面也有一手。
能让心脏得到更多的休息和保护，减少心绞痛发作的次数和程度。
你说这钙通道阻滞药是不是很厉害？就像一个万能钥匙，能打开很多健康之门。
咱平时要是有相关的疾病，医生给开了这药，可得好好用，别不当回事儿。
这药能帮咱缓解症状，提高生活质量呢！它就像是我们身体的好朋友，默默地守护着我们的健康。
你说要是没有它，那得有多少人受病痛折磨啊！所以啊，咱得好好珍惜它，让它发挥最大的作用，为我们的健康保驾护航！。
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钙通道阻滞药
分类
1、钙通道选择性阻滞药
Ⅰ、苯烷胺类(PAAs)：维拉帕米
Ⅱ、二氢吡啶类（DHPs)：硝苯地平，尼群地平，尼莫地平
Ⅲ、苯硫氮卓类（BTZs）:地尔硫卓
2、钙通道非选择性阻滞药
Ⅳ、氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪
Ⅴ、普尼拉明类：普尼拉明
Ⅵ、其他类：哌克昔林
作用特点
1.电压依赖性: 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。
高血压时，去极化程度强，DHPs与失活态钙通道蛋白结合力强，抑制通道的复活
2.频率依赖性:通道单位时间内开放的次数越多（心率越快），药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。
苯烷胺类和地尔硫类药物与开放态钙通道结合，对室上性心动过速更有效，DHPs无频率依赖性
药理作用：
（一）对心肌的作用
1.负性肌力作用：（心肌兴奋－收缩脱耦联）
作用强度：维拉帕米,地尔硫卓>硝苯地平
硝苯地平舒张血管作用强，可反射性兴奋交感N,抵消部分负性肌力作用。
2、负性频率作用和负性传导作用
窦房结、房室结Ca2+内流↓→4相自动除极速率↓→自律性↓→0相除极减慢→减慢房室传导
作用强度：维拉帕米，地尔硫卓>硝苯地平
3、保护缺血心肌：减轻钠泵，钙泵抑制，抑制钙超载
4、抗心肌肥厚作用：抑制Ca2+介导的促生长信号通路
（二）对血管的作用
1、松弛血管平滑肌：舒张A>V；外周阻力↓→后负荷↓；冠脉和脑血管敏感
作用强度：硝苯地平>维拉帕米，地尔硫卓
2. 松弛其他平滑肌：支气管平滑肌>胃肠道、输尿管及子宫平滑肌
（三）对内分泌系统的作用：抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联，抑制多种激素的分泌
e.g.催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、醛固酮等
（四）对肾脏的作用:
1.↓肾血管阻力→↑↑肾血流量，对肾小球滤过率影响小
2.水和电解质的重吸收↓→排钠利尿；
3.抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环
（五）改善组织血流作用
1.对红细胞膜的稳定作用：抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超载→红细胞的损伤↓，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。
2.对血小板活化的抑制作用：抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。
还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。
临床应用
（一）心血管疾病（基本上适用于任何心血管疾病）
2、快速型心律失常(室上性）
室上性心动过速：维拉帕米、地尔硫卓：CCBs 降低窦房结、房室结的自律性和传导性，减少后除极与触发活动，消除折返。
心房扑动和心房颤动：合用地高辛：CCBs通过负性传导作用减少冲动下传至心室
注意：硝苯地平易致反射性心率加快，故不用！
3、抗高血压（多用DHPs的长效类制剂）
作用机制：1.舒张动脉平滑肌，降低外周血管阻力 2.保护心、脑、肾。
根据具体病情选药: 合并冠心病选硝苯地平/伴脑血管病选尼莫地平/伴有快速性心律失常选维拉帕米。
4.治疗肥厚型心肌病--维拉帕米：减轻Ca2+超载，可减轻高血压引起的左室肥厚;
5. 治疗心肌梗死：早期使用地尔硫卓和维拉帕米，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。
6.治疗充血性心力衰竭：继发于心绞痛、高血压、心室舒张功能障碍（降低后负荷更明显）的充血性心力衰竭可应用长效二氢吡啶类。
7.抗动脉粥样硬化
（二）其他疾病
1、防治脑血管疾病
预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛，治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等-尼莫地平
预防偏头痛：氟桂嗪
2、周围血管性疾病：雷诺病（寒冷或痉挛引起的外周血管痉挛性疾病）
3、呼吸系统疾病：原发性肺动脉高压、支气管哮喘
4.其他：预防早产、舒张子宫平滑肌、消化性溃疡、糖尿病性肾病
不良反应
1.过度扩张血管(DHPs)：头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，体位性低血压；二氢吡啶类短效制剂可因扩管作用引起反射性心率加快。
2.心脏抑制：硝苯地平: 在左室收缩功能降低者，可加重心力衰竭；维拉帕米和地尔硫卓：心动过缓或心脏停搏; 加重传导障碍；
禁忌症：心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用；基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。