线粒体功能障碍与慢性肾脏病
具有线粒体保护作用的中医药及其在慢性肾脏病中的应用
２ ． １ 锁阳
为锁 阳科植物锁 阳的全草 ， 性甘 、 温： 《 本草纲
终 末分化细胞 ， 其 胞体 内含有大量 的线粒体 以提供其 功能活动
目》： “ 甘， 温， 无毒”， 主归肝 、 肾经 ： 《 玉 楸药解 》 ： “ 人足厥 阴肝
目前 ， 已经成 为我 国的一个 公共 卫生 问题 ， 其 临床 主要表 现为 当肾小管上皮细胞暴露于醛 固酮后 ， 细胞 的 Ｅ Ｍ Ｔ增加 ， 而给 予 肾脏病 理损伤 ， 血 液或尿液 成分 异常及 影像 学检 查异 常 ， 或 肾 线粒体 呼吸链 复合物 Ｉ抑制剂鱼藤 酮治疗后 ， Ｅ Ｍ Ｔ减轻 ， 提示 小球 率过滤下降… 。近年来 的研究发现 ， 线粒体功能 障碍能够 线粒体 功能障碍 促进 了 肾间质纤 维化 的进程 ¨ 。Ｙ ｕ ａ ｎ等 ［ １ 通 过诱 导足细胞的损伤 、 肾小管上皮细胞 的凋 亡及促进 肾间质 则 发现 ， 醛 固酮能减少线粒体 功能调节 因子 Ｐ Ｇ Ｃ—ｌ ｏ ｔ 的表达 ，
所 需的能量 ， 这似 乎预示着线粒体 的功能 障碍 必然影 响到足细 经 ” 、 《 本 草求真》 ： “ 人 肾、 大肠 ” ， 功用补 肾润 肠 ， 治 阳痿 、 尿血 、 胞 的功能。有学者发现 ， 小 鼠注射醛 固酮后 出现线粒体膜 电位 血枯便秘 、 腰膝痿弱 ” 。《 本草衍 义补遗》 ： “ 补 阴气 。治 虚而大 下降 ， 线粒 体 Ｄ Ｎ Ａ（ ｍｉ ｔ ｏ ｃ ｈ ｏ ｎ ｄ ｒ ｉ ａ ｌ Ｄ Ｎ Ａ， ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ） 复 制减 少 等线 便燥结 用” 、 《 本草纲 目》： “ 润燥养 筋 。治 痿弱 ” ， 可煎 汤 内服 ， 散或熬膏 ， 剂量 １ ． ５—３钱 １ ３ ３ 。Ｃ ｈ ｅ ｎ等 研究 发现 ， 锁 粒 体功能障碍 ， 尔后出现足 细胞 损伤及 蛋 白尿 ， 说 明线粒 体功 入 丸 、 能障碍能够诱导足细胞 的损伤并 引发 蛋白尿 。高糖状 态下 ， 阳的有效部 位 Ｈ Ｃ Ｙ ２能够改善线粒体 的功能 ， 使得 Ａ Ｔ Ｐ的产生 Ｒ ｈ ｏ 相关蛋 白激酶 １ （ ｒ ｈ ｏ —ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｃ ｏ ｉ ｌ ｅ ｄ ｃ ｏ ｉ ｌ —ｃ ｏ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ － 及 还原 型谷胱甘肽含量增加 ， 从 而降低血 尿素氮及 血清肌酐水 减轻庆大霉素 的肾毒性 ， 其机 制可 能与锁 阳中的药效 成分 ｔ ｅ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ １ ， Ｒ Ｏ Ｃ Ｋ １ ） 的激活能够使得线粒体裂变 因子 Ｄ ｒ ｐ ｌ的 平 ，
线粒体DNA与衰老的研究进展
线粒体DNA与衰老的研究进展简介线粒体是细胞中的一种细胞器，被称为细胞的能量工厂，其功能是将食物中的能量转化为细胞可以利用的 ATP 能量。
线粒体是细胞内唯一拥有自己的 DNA 的细胞器，它们的 DNA 中拥有少量的基因，编码着一些参与线粒体内蛋白质的合成的RNA 和蛋白质。
随着人口老龄化现象的日益突出，衰老问题正变得越来越普遍，而线粒体 DNA 与衰老的关系备受关注。
研究发现，线粒体 DNA 中的突变可能是人类衰老和多种疾病的原因之一，因此对线粒体 DNA 的研究有助于对这些疾病的治疗和预防。
本文将从线粒体 DNA 与衰老的基础知识、线粒体 DNA 突变与衰老的关系、线粒体 DNA 的修复及其在治疗方面的应用等多个方面进行探讨。
线粒体 DNA 与衰老的基础知识线粒体 DNA 又称为mtDNA，是一种环状的 DNA 分子，大小约为 16.6 兆分子，编码了约 37 个基因。
这些基因主要编码线粒体中的蛋白质，这些蛋白质参与了线粒体呼吸链的多个环节，从而担任着维持细胞生命活动的关键作用。
线粒体 DNA 是一份双链 DNA，分为正链和反链两部分。
其中，正链编码的氨基酸序列与反链相同，但都具有不同作用的启动子和调节区域。
线粒体 DNA 突变与衰老的关系研究发现，线粒体 DNA 突变可能是人类衰老和多种疾病的原因之一。
线粒体DNA 突变是指某个或某些突变导致了基因的表达或功能发生了改变，从而使线粒体蛋白质的合成受到影响。
这将导致线粒体功能障碍，进而引发多种疾病。
衰老是生物体生命周期末期因生理功能逐渐下降或机体抵抗力减弱而逐渐出现的一系列现象。
许多研究表明，线粒体 DNA 突变是与衰老紧密相关的。
研究人员通过测量线粒体 DNA 突变以及形态学和生理学改变等指标的研究，发现线粒体DNA 突变能够引发大量自由基的释放，进而影响身体的代谢过程。
此外，研究还发现，线粒体 DNA 突变还与癌症、神经系统疾病以及慢性肾病等多种疾病存在着紧密的关系。
线粒体功能障碍与血管钙化发生的研究进展
基金项目：新疆维吾尔自治区天山英才培养计划项目（２０２２ＴＳＹＣＬＪ０００１）通信作者：马依彤，Ｅ ｍａｉｌ：ｍｙｔ ｘｊ＠１６３．ｃｏｍ线粒体功能障碍与血管钙化发生的研究进展丁姝颖 于子翔 马依彤（新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆乌鲁木齐８３００５４）【摘要】血管钙化是在衰老、动脉粥样硬化、慢性肾脏病和糖尿病中普遍存在的病理现象。
线粒体ＤＮＡ损伤、高磷酸盐浓度和线粒体自噬异常等均可通过改变线粒体功能影响血管钙化的发生和发展。
目前线粒体功能障碍在血管钙化过程中的作用机制尚未完全明确，现探讨线粒体功能障碍在调控血管钙化中的作用和相关机制，为临床治疗血管钙化提供思路。
【关键词】血管钙化；血管平滑肌细胞；线粒体功能障碍【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０３ ０１４ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＶａｓｃｕｌａｒＣａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎＤＩＮＧＳｈｕｙｉｎｇ，ＹＵＺｉｘｉａｎｇ，ＭＡＹｉｔｏｎｇ（ＨｅａｒｔＣｅｎｔｅｒｏｆＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｓａｐｒｅｖａｌｅｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｉｎｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｄａｍａｇｅ，ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎａｆｆｅｃｔｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｙａｌｔｅｒｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｆｕｌｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｄｙｅｔ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｗｅｗｉｌｌｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｄｅａｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ；Ｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌ；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ 血管钙化是钙、磷以羟基磷灰石的形式在血管壁上异位沉积的现象，根据血管钙化发生部位进行分类，动脉钙化可分为内膜钙化和中膜钙化，前者主要与动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）有关，而动脉中膜钙化常在衰老和慢性肾脏病、糖尿病等慢性疾病的晚期病理变化中观察到［１ ２］。
线粒体功能障碍与慢性肾脏病
Toll样受体 (TLRs) 视黄酸诱导基因-1 样受体 (RLRs)
NOD 样受体 (NLRs)
Pediatric Research. 2012;71:626-632
研究背景
线粒体与NLRP3炎症小体活化
Mitochondrial control of the NLRP3 inflammasome
Nlrp3 siRNA阻断体外培养的肾小管上皮细胞 炎症小体活化及细胞损伤
NLRP3炎症小体活化与肾损伤
Nlrp3基因敲除与肾小管间质损伤
Nlrp3、Caspase-1基因敲除减轻白蛋白负荷诱导的肾组织病理损伤
线粒体与NLRP3炎症小体对话
线粒体功能障碍诱导NLRP3炎症小体活化
白蛋白刺激的肾小管上皮细胞
Niranjan T, et al. Nat Med. 2010 Rutledge JC, et al. Nat Rev Nephrol. 2008
研究背景
线粒体与肾脏固有细胞
肾小球足细胞
肾脏
肾小球
肾小管
肾小管上皮细胞
线粒体：细胞生与死的开关
正常：细胞内能量工厂
氧气 糖
疾病：细胞死亡的促发器
致病 因素
Both express nephrin, Neph1 and Neph2, GLEPP1, CAT3 and EAAT2, drebrin, synaptopodin, and Sam68like-MP2
Podocyte
线粒体功能障碍与神经元退行性病变
Therefore, in neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease mitochondrial dysfunction and oxidative stress may cause or worsen the clinical features
慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKDMBD的规范治疗
3.2.2. 有CKD-MBD证据的CKD3期－5D患者，我们不建 议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能 预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。
3.2.3. 在CKD3期－5D的患者，血清PTH或骨特异性碱性 磷酸酶测定可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降 低能够预测潜在的骨转化水平（2B）。
慢性肾脏病钙代谢异常
与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到 30ml/ min/1.73m2时，血钙水平一般维持 在正常水平，但是代价是甲状旁腺亢进。 在CKD晚期，活性维生素D水平不足以维 持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时， 多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程 度重吸收钙，尿钙排出量很低。
纤维性骨炎 无动力骨病 软骨病
甲旁亢
甲旁低等 活性VD缺乏 铝中毒
Spectrum of Renal Osteodystrophy
钙, Vitamin D
低转换型
PTH
高转换型
<150 pg/mL 动力缺失型
骨软化
150-300 pg/mL
Normal bone formation
>300-400 pg/mL Mild 纤维性骨炎
CKD-MBD生物化学改变之三 维生素D
肾脏病与维生素D代谢
概念 前体及活性维生素D 来源 皮肤 食物 VitD 1-a羟化酶 1,25(OH)2D, 1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因 此慢性肾脏病患者会出现1-a羟化酶的缺 乏，进入导致活性维生素D的缺乏
1,25(OH)2D3的变化
1,25(OH)2D3 Calcitriol (pg/mL)
高磷血症及其调节
线粒体脂肪酸β氧化缺陷在慢性肾脏病肾小管损伤发病和治疗中的研究进展
线粒体脂肪酸β氧化缺陷在慢性肾脏病肾小管损伤发病和治疗中的研究进展刘静，江蕾，曹红娣南京医科大学第二附属医院肾脏病中心，南京210003摘要：肾脏是体内具有高代谢率的器官之一，能量代谢是维持肾单位不同细胞结构和功能的基础。
应激环境中近端小管上皮细胞更容易发生代谢重编程，由于缺氧、线粒体功能障碍和营养感知通路紊乱，肾小管上皮细胞的代谢过程从脂肪酸β氧化（FAO）转变为糖酵解。
尽管糖酵解增强可弥补能量消耗，但持续的FAO受抑和糖酵解增强可引起炎症、脂质堆积和纤维化。
早期改善线粒体功能和恢复FAO对于延缓慢性肾脏病进展有重要价值。
关键词：慢性肾脏病；肾小管损伤；能量代谢；脂肪酸氧化；脂质堆积doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.04.022中图分类号：R692.6 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）04-0092-04肾脏作为体内具有高代谢率的器官之一，任何原因导致的肾脏结构和功能损伤均伴有能量代谢异常，可导致细胞缺氧、线粒体功能障碍和氧化磷酸化受损。
脂肪酸是肾小管上皮细胞（TECs）中产生能量代谢途径的基本底物。
脂肪酸β氧化（FAO）是维持肾小管结构和功能的关键能量代谢方式。
胞外脂肪酸以白蛋白相关的内吞或CD36分子介导的转运进入细胞，胞内甘油三酯经脂肪酶催化和胞膜磷脂经磷脂酶A2（PLA2）催化可产生脂肪酸，经肉碱棕榈酰基转移酶1（CPT1）和CPT2的肉碱穿梭机制，以脂酰辅酶A的形式转运至线粒体，继之进行β氧化，经脱氢、氧化等步骤生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环。
此过程受过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的转录调控［1］。
SREBP主要促进脂肪酸、磷脂和甘油三酯的合成。
PPARα的调控范围较广，涉及几乎所有的脂肪酸转运和β氧化的酶。
生理状态下，脂肪酸的摄取、氧化和合成呈现动态平衡从而避免细胞内脂质的堆积。
正常分化细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化供能，而多数癌细胞则依赖糖酵解的方式为自身代谢供能，被称为瓦伯格效应。
脂肪酸代谢在肾脏疾病中的作用及中药干预研究进展
学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（5）：527 - 535527脂肪酸代谢在肾脏疾病中的作用及中药干预研究进展郑志茹，张尊建，许风国*，张培**（中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，南京 210009）摘 要 脂肪酸代谢主要包括脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）和脂肪酸合成，其在信号转导、能量产生及炎症调节等过程均发挥重要作用。
急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）、慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）与肾癌（renal cell car⁃cinoma, RCC）是典型的肾脏疾病，发病机制复杂、易诱发多种并发症且临床尚无特异性干预措施。
现有研究揭示，脂肪酸代谢与多种肾脏疾病的发生发展密切相关。
文章综述了肾脏中脂肪酸的代谢特征、脂肪酸代谢失调与AKI、CKD及RCC等肾脏疾病的内在关系，总结了靶向脂肪酸代谢通路缓解肾脏疾病的中药及相关活性成分，为深入研究肾脏疾病脂肪酸代谢相关机制、寻找靶向干预手段提供理论参考。
关键词脂肪酸代谢；急性肾损伤；慢性肾病；肾癌；中药中图分类号R285；R692 文献标志码 A 文章编号1000 -5048（2023）05 -0527 -09doi：10.11665/j.issn.1000 -5048.2023042801引用本文郑志茹，张尊建，许风国，等.脂肪酸代谢在肾脏疾病中的作用及中药干预研究进展［J］.中国药科大学学报，2023，54（5）：527–535.Cite this article as：ZHENG Zhiru，ZHANG Zunjian，XU Fengguo，et al. Role of fatty acid metabolism in kidney disease and therapeutic intervention by traditional Chinese medicine［J］.J China Pharm Univ，2023，54（5）：527–535.Role of fatty acid metabolism in kidney disease and therapeutic intervention by traditional Chinese medicineZHENG Zhiru, ZHANG Zunjian, XU Fengguo*, ZHANG Pei**Ministry of Education Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, ChinaAbstract Fatty acid metabolism, including fatty acid oxidation (FAO) and fatty acid synthesis, plays critical roles in signal transduction, energy production and inflammation regulation.Acute kidney injury (AKI), chronic kidney disease (CKD) and renal cell carcinoma (RCC) are typical renal diseases with complex pathogenesis, susceptibility to multiple complications, and still no effective measure for clinical intervention.Current studies reveal that fatty acid metabolism is closely related to the occurrence and development of a variety of kidney dis⁃eases.This article reviews the metabolic characteristics of fatty acid in the kidney, the relationship between fatty acid metabolism disorder and renal diseases (i.e., AKI, CKD and RCC), and summarizes traditional Chinese medicines and related active ingredients targeting fatty acid metabolic pathway to alleviate renal diseases, aiming to provide theoretical reference for the in-depth study of mechanisms related to fatty acid metabolism in renal dis⁃eases as well as the development of effective interventions.Key words fatty acid metabolism; acute kidney injury; chronic kidney disease; renal cell carcinoma; tradition⁃al Chinese medicine收稿日期2023-04-28 通信作者*Tel：************E-mail：fengguoxu@**Tel：************E-mail：peizhang@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.82073812，No.82104117，No.82173947，No.82273896）；江苏省自然科学基金资助项目（No.BK20210427）学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（5）：527 - 535第54 卷This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.82073812, No.82104117, No.82173947, No.82273896) and the Natural Science Foundation of Jiangsu Province (No. BK20210427)据统计，全球大约有8.5亿人患有不同类型的肾脏疾病[1]。
211170111_肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展
*基金项目：山西省重点研发计划（指南）项目（201703D421024）①山西省中医药研究院 山西 太原 030012②山西中医药大学通信作者：刘光珍肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展*郑博文① 刘华亭② 陈晨② 侯彦婕① 范晓阳① 刘光珍① 【摘要】 肾小管上皮细胞是肾单位重要的组成结构之一，对维持肾脏正常生理功能具有重要作用。
近年研究提示，近端小管严重损伤或多次损伤将导致不可逆的结构破坏和功能丢失，引起间质小管炎症和纤维化、肾小球硬化，以及毛细血管稀疏等慢性化表现。
当肾小管上皮细胞损伤后，会发生适应性修复异常，具体机制包括细胞衰老、代谢紊乱和部分上皮细胞-间充质转化等，这将导致肾脏纤维化的发生发展。
在大多数存活的患者中，尤其是在轻度损伤的情况下，可以观察到肾小管的再生和成功的肾修复。
在适应性修复中，存活的肾小管上皮细胞经历去分化和增殖，以恢复功能。
然而在严重、重复性损伤或肾脏老化的情况下，肾小管上皮细胞可能会出现适应性修复异常的情况，这会导致进行性肾脏纤维化。
本文就近年来肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展做如下综述。
【关键词】 肾小管上皮细胞 适应性修复异常 损伤机制 Advances in Adaptive Repair Abnormalities and Mechanisms of Renal Tubular Epithelial Cells Damage/ZHENG Bowen, LIU Huating, CHEN Chen, HOU Yanjie, FAN Xiaoyang, LIU Guangzhen. //Medical Innovation of China, 2023, 20(10): 169-173 [Abstract] Renal tubular epithelial cells are one of the important structural components of nephrons and play an important role in maintaining the normal physiological function of the kidney. Recent studies have suggested that severe damage or multiple damage to the proximal tubules will lead to irreversible structural destruction and functional loss, causing interstitial tubulitis and fibrosis, glomeruloscerosis, and capillary rarefaction and other chronic manifestations. When the renal tubular epithelial cells are damaged, adaptive repair abnormalities will occur, with specific mechanisms including cell senescence, metabolic disorders and partial epithelial-mesenchymal transition, which will lead to the development of renal fibrosis. Tubular regeneration and successful renal repair can be observed in most surviving patients, especially in the setting of mild damage. In adaptive repair, surviving renal tubular epithelial cells undergo dedifferentiation and proliferation to restore function. However, in the cases of severe, repeated damage or renal aging, renal tubular epithelial cells may exhibit adaptive repair abnormalities that lead to progressive renal fibrosis. In this paper, the research progress of adaptive repair abnormalities and its mechanism after renal tubular epithelial cells damage in recent years is reviewed as follows. [Key words] Renal tubular epithelial cells Adaptive Repair Abnormalities Damage mechanism First-author's address: Shanxi Academy of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030012, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.040 通常肾小管上皮细胞具有强大的自我更新能力，当损伤因素去除后可以快速修复。
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Podocyte Injury
SIRT1
Resveratrol CR Fasting
线粒体功能障碍的分子机制
SIRT1与PGC-1活性调控
醛固酮抑制肾小球足细胞中SIRT1表达
SIRT1过表达或白藜芦醇诱 导SIRT1活化，增加PGC-1 表达，并抑制PGC-1乙酰 化，活化PGC-1
线粒体功能障碍的分子机制
NLRP3炎症小体活化与肾损伤
Nlrp3 siRNA与肾小管上皮细胞损伤
Nlrp3 siRNA阻断体外培养的肾小管上皮细胞 炎症小体活化及细胞损伤
NLRP3炎症小体活化与肾损伤
Nlrp3基因敲除与肾小管间质损伤
Nlrp3、Caspase-1基因敲除减轻白蛋白负荷诱导的肾组织病理损伤
线粒体与NLRP3炎症小体对话
患病率高
进展快
危害大
Zhang L, et al. Lancet. 2012
研究背景
为何慢性肾脏病会造成如此严重的后果？
发病机制 不清楚
缺乏有效的早期预警 指标和干预措施
尿毒症
南京儿童医院血液净化中心
正常肾脏
研究背景
慢性肾脏病
肾小球硬化
致病因素： 免疫炎症 梗阻 感染 缺氧，等
肾小管间质纤维化
Niranjan T, et al. Nat Med. 2010 Rutledge JC, et al. Nat Rev Nephrol. 2008
肾脏
研究背景
线粒体与肾脏固有细胞
肾小球
肾小球足细胞
肾小管
肾小管上皮细胞
线粒体：细胞生与死的开关
正常：细胞内能量工厂 疾病：细胞死亡的促发器
糖 氧气
功能障碍
过表达PGC-1，阻断醛固酮诱导的肾小管上 皮细胞线粒体功能障碍和EMT
线粒体功能障碍机制
SIRT1/PGC-1
JC-1 590/520 (fold over control)
2.0
#
1.5
1.0
0.5
*
D
0.0
Vehi Aldo A+S Vehi Aldo A+S
- PGC-1 shRNA + PGC-1 shRNA
线粒体功能障碍与FSGS
2000年，Doleris LM等首次报道了4例线粒体细胞病患者同 时并发有局灶节段性肾小球硬化 (FSGS)
线粒体功能障碍与足细胞损伤和蛋白尿
在醛固酮灌注肾损伤模型及体外培养的肾小球足细胞中，线粒体功能 障碍先于蛋白尿和足细胞损伤
科学问题
Aldostrone Mitochondrial Podocyte Treatment Dysfunction Injury
EtBr诱导线粒体功能障碍和足细胞损伤
mRNA expression
JC-1 590/520 nM (%)
120
100
80
*
# #
60
**
40
20
0
Cntl 1 d 2 d 4 d 3 d 7 d
EtBr
w/o EtBr
1.5
Cntl Depleted Reverted
1.0
#
* 0.5
# *
0.0
白藜芦醇通过阻断线粒体功能障碍降低醛固酮灌注小鼠蛋白尿和足细胞损伤
结论
SIRT1
Ac
X
Ac
PGC-1
Ac
inactive
PGC-1
active
线粒体功能障碍
第二部分
线粒体功能障碍 与小管细胞损伤
研究背景
细胞表型转化与CKD
EMT
Proinflammatory cytokines, growth factors, VEGF
1.2
1.0
D
0.8
0.6
*
# #
0.4
0.2
*
0.0
Cntl 1 d 2 d 4 d 3 d 7 d
EtBr
w/o EtBr
120
m tDNA
80
TFAM
40
0 Pre 2d 3d 4d 5d 6d 7d
mtDNA/18SrRNA
Relative amount (%)
线粒体功能障碍诱导肾小球足细胞损伤
线粒体功能障碍与慢性肾脏病
—— 从基础研究到临床转化
张爱华
南京医科大学附属南京儿童医院
研究背景
慢性肾脏病已成为我国严重的公共健康问题
患病率10.8%
患病人数达到 1.195亿
儿童平均存活20年
成人透析患者5年 生存率34%
儿童：人群总死亡率的 30-150倍
成人：居民十大死因之一
线粒体功能障碍介导肾小管上皮细胞EMT
线粒体功能 障碍直接介 导小管上皮 细胞EMT
Cntl
Albumin
Alb+MnTBAP
保护线粒体功能，阻断 醛固酮和白蛋白诱导的 肾小管上皮细胞EMT
线粒体功能障碍机制
P66shc与线粒体功能障碍及EMT
醛固酮诱导p66shc磷酸化
Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(5):F1214-21
复合体I（NADH脱氢酶的 ND1-6和ND4L亚基）
复合体III（细胞色素b） 复合体IV（细胞色素氧化酶
I、II、III亚基） 复合体V（ATP酶6、8亚基）
PGC-1
致病因素：
免疫炎症 高糖 RAAS活化 缺氧，等
线粒体功能障碍
Vicious Circle
线粒体 功能障碍
结论
线粒体 功能障碍
Vicious Circle
NLRP3炎症小体活化
肾组织病理损伤
第四部分
线粒体功能障碍 与功能障碍能否成为慢性肾脏病 早期诊断及干预的分子靶标
模式识别受体(PRR)：通过识别PAMPs 和DAMPs，激活下游信号通路，引起炎 症反应及免疫应答
Toll样受体 (TLRs) 视黄酸诱导基因-1 样受体 (RLRs) NOD 样受体 (NLRs)
Pediatric Research. 2012;71:626-632
研究背景
线粒体与NLRP3炎症小体活化
Harambat J, et al. Pediatr Nephrol. 2012 Warady BA. Pediatr Nephrol. 2007
科学问题
肾小球足细胞
节点前移
足细胞损伤
肾小球硬化
始发机制 早期干预
高血压 RAS活化 炎症介质，等
肾小管上皮细胞
上皮细胞损伤
肾小管间质纤维化
nephrin podocin P-cadherin
ZO-1
线粒体功能障碍诱导肾小球足细胞损伤
TFAM与线粒体功能障碍和足细胞损伤
敲低TFAM诱导线粒体功能 过表达TFAM阻断醛固酮诱导的
障碍和足细胞损伤
线粒体功能障碍和足细胞损伤
线粒体功能障碍诱导肾小球足细胞损伤
PGC-1与线粒体功能障碍和足细胞损伤
线粒体功能障碍诱导NLRP3炎症小体活化
白蛋白负荷小鼠肾组织
白蛋白刺激的肾小管上皮细胞
在白蛋白负荷小鼠肾组织以及体外培养 的肾小管上皮细胞中，线粒体功能障碍 诱导NLRP3炎症小体活化
线粒体与NLRP3炎症小体对话
NLRP3炎症小体活化诱导线粒体功能障碍
Nlrp3 、 Caspase-1 基因敲除阻断白蛋 白负荷小鼠肾组织 中线粒体功能障碍
1.5
1.0
*
#
#
#
D
0.5
0.0 Cntl Aldo 10 25 50 NAM Aldo+RSV (μM)
JC-1 590/520 nM (fold over control)
结论
第三部分
线粒体功能障碍 介导CKD机制
科学问题
肾小球硬化
线粒体功能障碍
?
肾小管间质纤维化
研究背景
炎症与肾脏病
天然免疫作为机体第一道防御系统，可 被 许 多 刺 激 物 激 活 ， 包 括 PAMPs 和 DAMPs
Podocyte
线粒体功能障碍与神经元退行性病变
Therefore, in neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease mitochondrial dysfunction and oxidative stress may cause or worsen the clinical features
敲低内源性p66shc，阻断醛固酮诱 导的肾小管上皮细胞线粒体功能障 碍和EMT
线粒体功能障碍机制
SIRT1/PGC-1
mtDNA/18srRNA
1.2
0.9
D
*
*
0.6
0.3
0.0 Cntl 24h 48h 72h
敲 低 内 源 性 PGC1 ， 诱 导 肾 小 管 上皮细胞线粒体功 能障碍和EMT
研究假说
线粒体功能障碍
1
线粒体功能障碍 是否介导了慢性 肾脏病的早期发 生与进展？
2
线粒体功能障碍 介导慢性肾脏病 早期发生与进展 的分子机制？
3
线粒体功能障碍能 否成为慢性肾脏病 早期诊断与干预的 分子靶标？
研究内容
线粒体功能障碍与肾足细胞损伤 线粒体功能障碍与小管细胞损伤 线粒体功能障碍介导肾损伤机制 线粒体与慢性肾病早期诊治靶标
SIRT1活化阻断线粒体功能障碍和足细胞损伤
SIRT1过表达或白藜芦醇诱导SIRT1 活化，阻断醛固酮诱导的线粒体功 能障碍和足细胞损伤