2016药物动力学学 第八章 单室模型
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第八章 单室模型
表观分布容积(V)
V X 0 / C0
Drug with low Vd
Drug with high Vd
high tissue binding
血药浓度－时间曲线下面积AUC
AUC Cdt 0 C0e dt
kt
0
C0 k
X0 Vk
清除率(Cl)
dX kX dt kV Cl C C
药物应主要经肾排泄， 药物较多以原型经肾排泄，且此过程符
合一级动力学过程。
1．尿排泄速度与时间的关系（速度法）
原型药物从尿液中排泄
X Xu
ke
其中，X为t时间体内药物的量，Xu为t时间排泄于 尿中原型药物累积量。
速度方程：
dXu = keX dt
dXu -kt = ke· X0e dt
lgC
k 2.303
t
3、基本参数(k和C0)求解
作图法：
C
lgC
k 2.303
t
t
最小二乘法：
（线性回归法）
4、其它参数的求解
半衰期(t1/2)
C0 k 0.693 lg t1/ 2 lg C0 t1/ 2 2 2.303 k
t1/2的临床意义:
(1)是体内药量或血药浓度下降一半所需要 的时间，反映药物在机体贮留的时间。
得
Xu
ke X 0 kt Xu e k
上式两边取对数得
lg( X u
k Xu ) t lg X u 2.303
式中 ( X u X u ) 项为待排泄原型药物的量， 简称亏量。
单室模型
fr
ke k
• 特点：
– 实验数据较规则，较准确，对误差因素 不敏感
– 要求出总尿药量，实验时间长，约为药 物的7个 t1/2，速度法集尿时间只需3~4 个 t1/2
– 不得丢失尿样
t/h 0 1 2 3 6 12 24 36 48 60 72
Xu/mg 0 4.02 7.77 11.26 20.41 33.88 48.63 55.05 57.84 59.06 59.58
• 对检测误差敏感，误差偏差较大。但只要时间
间隔不大于2个半衰期，则影响不大。
例题
• 某单室模型药物100 mg 给患者静注后，定 时收集尿液，测得尿药排泄累积量Xu，求该 药的k, t1/2和ke
t(h) 0 1 2 3 6 12 24 36 48 60 72
Xu(mg) 0 4.02 7.77 11.26 20.41 33.88 48.63 55.05 57.84 59.06 59.58
dt
Xu ：t 时间排泄于尿中的原形药物累积量
X：t 时间体内药物量
ke ：一级肾排泄速度常数
∵ X = X0 • e –kt
∴
dX u dt
=
ke•
X0
•
e
–kt
lg(
dX u dt
)
=
-
k 2.303
t
+
lg(ke•Xo)
该直线方程的斜率为- k ，求得消除速度常数
2.303
截距为lg(ke•Xo)，求得尿排泄速度常数。
第八章 单室模型
定义
• 当药物在体内转运速率高，分布迅速达 到平衡时，则将机体看成单室模型。
• 假定身体由一个房室组成，给药后药物 立即均匀地分布于整个房室，并以一定 的速率从该室消除。
第八章 单室模型-3血管外给药
-katmax 再将e 再将
= 药时曲线方程得： 药时曲线方程得：
-ktmax k/kae
代入
残数法 （K/Ka） K/Ka）
药动学中将一曲线分段分解成若干指数函数 Feathering / peeling / stripping 应用： 应用：血药浓度曲线由多指数函数表达
K/ Ka估算 （残数法） 残数法）
Wagner-Nelson法（W-N） 法 ）
又称待吸收百分数法 一室模型法 又称待吸收百分数法；一室模型法 待吸收百分数 是求算Ka的经典方法 是求算 的经典方法
注
意
点
若以(Xa)t/(Xa)∞ 对释放百分数作图 ， 可得出 对释放百分数作图， ① 若以 体外释放百分数和体内吸收百分数之间关系。 体外释放百分数和体内吸收百分数之间关系 。 ② 若 [1- (Xa)t/(Xa)∞]对 t作图为一直线 ， 属于零 作图为一直线， 对 作图为一直线 级吸收；即本法可用于一些零级吸收过程。 级吸收；即本法可用于一些零级吸收过程。 本法只适用于单室模型， ③ 本法只适用于单室模型，对于双室模型要用 L-N（Loo-Riegelman）法 Loo-Riegelman）
滞后时间： 滞后时间：
A:图解法 图解法
B 参数计算法： 参数计算法：
C = Ae-kt – Ae-ka t 尾段直线 lnC = – Kt +lnC0 残数线 ln (C0e-kt – C) = – Kat+ lnA 在两直线的交点处： 在两直线的交点处： lnC = ln (C0e-kt – C) 则： lnC0 - Kt = lnA – Kat 所以： 所以：t = (lnA-lnC0) / (Ka-K)
备注： 备注： 1. 第一段和第二段曲线 ，血药 浓度由k 共同支配， 浓度由 a 和 k共同支配 ， 呈双指数 共同支配 下降。 下降。 2. 第三段为消除相，血药浓度只受 第三段为消除相， k支配，呈单指数下降。 支配，呈单指数下降。 3. V吸 和V除 是指吸收速度和消除 速度， 速度，等于浓度和速率常数的乘积 （V吸= kaXa、V除= kX）；而ka和k ） 是恒定不变的。 是恒定不变的。
第八章 单室模型
地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为 0.5~2.5μg/mL,已知V=60L,t1/2=55h。今对一患 者先静脉注射10mg，半小时后以每小时10mg速 度滴注，经2.5h是否达到治疗所需浓度？
0.570 μg/mL
第三节 血管外给药 （一、血药浓度）
血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注 射，透皮给药，粘膜给药等
Ci 1 Ci Cn [ti 1 - ti ] 2 k
求算时间从0→t的AUC时，不加后缀相
C2
C0
k lg C t lgC0 2.303
C1
t1 t2
t
t
静注： AUC = C0/k
AUC
n 1 i 0
Ci 1 Ci Cn [ti 1 - ti ] 2 k
tc (h) 0.5 1.5 2.5 4.5 9 18 30 ……
（二） 亏量法
dX u ke X dt
拉氏变换
ke X 0 Xu (1 - e k
- kt
)
当t→∞时，最终经肾排泄的原型药物总量为：
X
u
ke X 0 ke X 0 - k (1 - e ) k k
ke X 0 X k
1、tmax由ka、k决定，与剂量无关 2、Cmax与剂量有关
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
AUC 0 Cdt 0 ka FX 0 FX 0 -kat -kt (e - e ) V (ka - k ) kV
AUC也可由实验数据用梯形法求得：
AUC
n 1 i 0
dX a = -k a X a dt dX = k a X a - kX dt
吸收相
消除相
药科大生物药剂学第八章单室模型
生物半衰期
01
生物半衰期（t1/2）表示药物在体内消除一半所需的时间， 单位为h。
02
t1/2的大小取决于药物的清除率和给药剂量，与体重无关。
03
t1/2可以帮助了解药物在体内的消除速率，对于指导临床用 药和药物研发具有重要意义。
吸收速率常数
01
吸收速率常数（Ka）表示药物 从给药部位进入血液循环的速 度，单位为h^-1。
特点
单室模型是一种简化的药物分布模型，适用于药物在体内分布较为均匀的情况 。它能够简化药物在体内的分布过程，方便数学建模和药物动力学分析。
适用范围
适用于药物在体内分布较为均匀的情况，如某些口服给药后药物在胃肠道、肌肉注射后药物在肌肉组 织等。
对于某些具有高穿透力或高渗透性的药物，其在体内分布较为均匀，也可以采用单室模型进行描述。
总结词
该案例通过单室模型研究某药物与另一种药物同时使用时的相互作用，评估联合用药的 效果。
详细描述
首先，选取两种药物，将它们同时给药于单室模型中。然后，记录两种药物在不同时间 点的血药浓度，分析它们在吸收、分布、代谢和排泄等过程中的相互作用。接着，根据 实验数据评估两种药物联合使用的效果，如药效增强、减弱或产生新的不良反应等。最
详细描述
首先，建立单室模型，通过实验测定药物在不同时间点的血药浓度，并计算药物的吸收速率常数、消 除速率常数等参数。其次，利用这些参数评估药物的生物利用度、药代动力学特征以及药物在体内的 分布情况。最后，根据研究结果，为该药物的制剂设计和临床用药提供依据。
案例二：某药物制剂的生物利用度评估
总结词
该案例通过单室模型评估某药物制剂的 生物利用度，比较不同制剂形式的药效 。
02
Ka的大小取决于药物的溶解度 和渗透性，与体重无关。
第八章 单室模型
X u 代替 dX u t dt
2
• 具体实例见教科书 p176 （用速度法和亏量法求药 动学参数）。
第二节 静脉滴注
一、血药浓度
1、模型的建立
• 是以恒定速度向血管内给药的方式。单室模型以静 脉滴注方式进入体内，在滴注时间T之内，体内除有 消除过程外，同时存在一个恒速增加药量的过程， 当滴注完成后，体内才只有消除过程 • 因此这种模型包括两个过程：（1）药物以恒定速度 k0 进入体内；（ 2 ）体内药物以 k 即一级速度从体内 消除。其模型如下图：
静脉注射计算公式汇总：
C C0 e
lgC
kt
X=X0 e
lgC 0
V = X0 / C0
-kt
kt
2.303
t1/2 = 0.693/k
斜率(-k/2.303)和截距（lgC0）
• T (min) 2 5 10 15 20 • C(mg/100ml) 10.20 7.20 3.80 2.05 1.11 • ㏒C 1.0086 0.8570 0.5798 0.3118 0.0453
Clr keV
• 从(8-37)可得：
dX u Clr C dt
………………..(8-40)
• 从(8-40)可知，用尿药排泄速度对相应的集 尿间隔内中点时间tc的血药浓度C作图（前 有讲述），可得到一条直线，直线的斜率 即为肾清除率（见教科书p176）。
• 在实际工作中，用实验所测得的 ，对 集 ti ti 1 尿期中点时间tc（ ）的血药浓度作图。
lg( X u X u ) k t lg X u 2.303
…………..(8-36)
上式中， ( X u X u ) 项称为待排泄原型药物 量，或称为亏量。
第八章 单室模型b
dX = dt
C = C0·e-kt
kX
X = X0·e-kt
等式两侧同除以V 等式两侧同除以V，则
血药浓度血药浓度-时间曲线见图
7
C = C0·e-kt
k LgC = − t + LgC 0 2.303
单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图 单室模型静脉注射血药浓度对数-
8
3、参数的求算 、
k lgC = lgC0 − t 2.303
C0 k lg =t1 / 2 + lg C 0 2 2.303
t1/ 2
ln 2 0.693 = = k k
10
消除某一百分数所需的时间： 消除某一百分数所需的时间：
C0 2.303 C t= × lg = −3.32t1 / 2 lg k C C0
t 1/2个数 0 1 2 3 剩余% 剩余% 100 50 25 12.5 消除% 消除% 0 50 75 87.5 t1/2个数 4 5 6 7 剩余% 剩余% 6.25 3.12 1.56 0.78 消除% 消除% 93.75 96.88 98.44 99.22
lg △X u 代替， 代替 其中t → t C ，其中 c为集尿中点时 △t
பைடு நூலகம்
26
尿排泄量与时间关系（亏量法） （二）尿排泄量与时间关系（亏量法）
dX u = ke X dt
拉氏变换
SX u = k e X
ke X 0 解得： 解得： X u = S (S + k )
拉氏 变换表
ke X 0 Xu = (1 - e k
AUC = ∫ C ⋅ dt = C0 / k = X0 / kV = X0 / CL
0
第八章_单室模型
(一)尿排泄速度与时间的关系(速度法)
根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原 形药物经肾排泄的速度过程，可表示为:
dXu/dt：原形药物经肾排泄速度，
XU：t时间尿中原形药物累积量，
X：t时间体内药物量;
Ke：一级肾排泄速度常数。
将X=X0e-kt式代入
dXu/dt=keX
得:
dXu/dt=keX0e-kt
由 Xu= keX0 (1-e-kt) /k= Xu∞ (1-e-kt) 当t→∞时， Xu∞= keX0 /k 以上二式相减得 Xu∞-Xu = Xu∞ - Xu∞ (1-e-kt) = Xu∞ （1- 1+e-kt) = Xu∞ e-kt 两边取对数得： lg(Xu∞-Xu) =lg Xu∞ e-kt = lg Xu∞ +lge-kt = lg Xu∞-kt/2.303
4.其它参数的求算 (1)半衰期(t1/2 ) : t 1/2表示药物在体内通过各种途径消 除一半所需要的时间。由
k C0 k lg C t lg C0 t lg C0 lg C lg 移项 2.303 2.303 C
得
2.303 C0 t lg k C
将t = t1/2时，C = C0/2 代入
t1/ 2
2.303 2C0 lg k C
得 t1/2=0.693/k
体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期个数可 用下法计算。 如消除90%所需时间为
t=3.32t1/2logC0/C 消除某一百分数所需的时间(半衰期个数)
（2）表观分布容积(v): V=X0/C0 可由式回归直线方程的截距求得C0， 代入上式即可求出V.
dX/dt=k0-kX dX/dt：体内药物量X的瞬时变化率; K0：零级静脉滴注速度常数，以单位时间内的 药量来表示; K：一级消除速度常数。
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k0 C ss kV
第八章 单室模型
第八章 单室模型
• 达坪分数（ƒss）：稳态前，任一时间的C值可达到多 少Css的百分数来表示：
k0 C= (1 - e -kt ) kV
• ƒss= =1-e-kt
k0 C ss kV
达稳时间越短
C=CSS ƒss
• K愈大（t1/2越小）
第八章 单室模型
ke X 0 Xu (1 - e k
u
)
2
ke X 0 ke X 0 (1 - e -kt ) 2 减 1 得： X - X u k k
k e X 0 -kt e 即， X - X u k
u
第八章 单室模型
k e X 0 -kt X - Xu e k
u
lg( X - X u )
第八章 单室模型
EXCEL求解
步骤：1、计算lgC
输入:=log(b2),
其余复制b4公式
2、打开图表向导，绘制lgC-t图
lgC-t 3 2.5
C(ng/ml)
2 1.5 1 0.5 0 0 5 10 t(h) 15 20 lgC-t
3、添加趋势线/选项/显示公式和R方 斜率b=-0.055=-k/2.303 截距a=2.5068=lgC0
第八章 单室模型
2、血药浓度与时间的关系：
dX kX dt
等式两侧同除以V， e-kt 则 C = C0· 血药浓度-时间曲线见右图：
X = X0· e-kt
第八章 单室模型
C = C0· e-kt
k LgC t LgC 0 2.303
单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图
第八章 单室模型
kt • 将 X X 0e
代入上式，得：
dX u ke · X 0 e -kt dt
第八章 单室模型
• 两边取对数，得：
dX u t • 从上式可知，以 lg dt
作图，可以得到一条直 。
k 线 ，且斜率b= 2.303
截距a=
第八章 单室模型
注意：
• 通过该直线求出得是总的消除速率常数k，而不是肾排泄 速率常数ke。 • 严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄 速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用
第八章 单室模型
例1.单次静脉注射某硝酸酯类药物10 mg，测得药时数 据如表8-1。 试求算药动学参数：k、t1/2、V、AUC和
CL；并写出药物动力学方程；求算给药后10 h的血药
浓度 C 和浓度降至最低有效值 100 ng/mL 所需要的时
间。
表8-1. 一室模型药物静脉注射药时数据 t (h) 1 2 3 4 6 9 12 18 C(ng/mL) 273.70 256.32 228.35 193.49 143.76 102.68 70.93 32.82
任何药物达到某一达坪分数所需的时间（t1/2个数n） 都一样(表8-1),可用下式计算：
n = -3.32lg(1- ƒss)= -1.44ln(1- ƒss)
表8-1 静滴达坪分数与所需半衰期个数的关系
ƒss 50 75 90
n 1 2 3.32
ƒss 95 99 99.2
n 4.31 6.64 7
dX u △X u t ，其中tc为集 lg t C 代替理论上的 lg dt △t 尿中点时刻。 • 作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，说明这 种图线对于测定误差很敏感。
第八章 单室模型
（二）尿排泄量与时间关系（亏量法）
dX u ke X dt
拉氏变换
SX u = ke X
ke X 0 解得：X u = S (S + k )
图表标题 3 2.5
C(ng/ml)
2 1.5 1 0.5 0 0 5 10 t(h) 15 20 y = -0.055x + 2.5068 R 2 = 0.9986 lgC-t 线性 (lgC-t)
4、计算基本参数： k=-2.303b=-2.303×(-0.055)=0.13(h-1) C0=lg-1a=lg-2.5068=321.22(ng/ml) 5、其它参数的计算： t1/2=0.693/k=0.693/0.13=5.33(h) V=X0/C0=10×1000000/321.22=31131.31(ml)=31.13(L) AUC=C0/k=321.22/0.13=2470.92(ng· h/ml) CL=kV=0.13×31.13=4.05(L/h)
单室模型达稳态及达稳态前停止 静脉滴注的血浓-时间半对数图
第八章 单室模型
第八章 单室模型
三、负荷剂量（loading dose）
目的：快速达到稳态浓度 方法：先静注负荷剂量，再静滴维持 首剂量：X*=CSSV 复合血药浓度的计算： C=C静注+C静滴
0
Cdt = C0 · e
0
-kt
C0 dt = k
第八章 单室模型
（4）总清除率（TBCL）：机体在单位时间内能清除 掉多少体积的相当于流经血液的药物 。 dX / d t TBCl = C
kX ，即 TBCl = kV TBCl = C
kV = X0 AUC
X0 T BCl = AUC
将t=t1/2，C=C0/2代入LgC-t关系式，得：
C0 k lg =t1 / 2 + lg C 0 2 2.303
t1/ 2
ln 2 0.693 k k
第八章 单室模型
Hale Waihona Puke （2）表观分布容积（V）：体内药量与血药浓度间相 互关系的一个比例常数。
X0 V C0
（3）药-时曲线下面积（AUC） AUC =
第八章 单室模型
答：k = 0.127 h-1， t1/2 = 5.46 h， V = 31.25 L， AUC0-∞ = 2529.29 h·ng/mL， CL = 3.97 L / h； 药动学方程： lnC = 5.772 － 0.127 t ，C = 321.22 e－0.127 t ； C10 = 90.46 ng/mL，浓度达100 ng/mL 的时间为9.2 h。
拉氏 变换表
ke X 0 Xu (1 - e k
- kt
)
第八章 单室模型
• 当t→∞时，最终经肾排泄的原型药物总量为：
X
u
ke X 0 ke X 0 - k (1 - e ) k k
• X与t关系可用右图表示：
尿药累积曲线
第八章 单室模型
ke X 0 X k
u
1
- kt
X: 体内药量； ke: 表观一级肾排泄速率常数； knr：表观一级非肾排泄速率常数； Xu：尿中原型药物量； Xnr：通过非肾途径排泄的药物量
单室模型静注给药尿药排泄示意图
总消除速率常数k= ke + knr。
第八章 单室模型
（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）
• 静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的 速度过程，可表示为： dX u ke X dt
第八章 单室模型
5、计算基本参数： k=-2.303b=-2.303×(-0.055)=0.13(h-1) C0=lg-1a=lg-2.5068=321.22(ng/ml) 6、其它参数的计算： t1/2=0.693/k=0.693/0.13=5.33(h) V=X0/C0=10×1000000/321.22=31131.31(ml)=31.13(L) AUC=C0/k=321.22/0.13=2470.92(ng· h/ml) CL=kV=0.13×31.13=4.05(L/h)
第八章 单室模型
（三）肾清除率（CLr）
• CLr的定义：单位时间内从肾中排泄掉的药物相当于占 据血液的体积数。
dX u / dt Cl r C
ke X Cl r C
Clr = keV
第八章 单室模型
第二节 静脉滴注
第八章 单室模型
一、血药浓度 1、模型建立
k0 X k
单室模型静脉滴注给药模型
第八章 单室模型
第八章 单室模型
二、药动学参数计算
1、达稳后停滴
当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，此时血药浓度 的变化相当于静注给药后的变化（C=C0e-kt）： 此时的C0即CSS
故:C= CSS
e-kt
k 0 -kt ' e =C= kV
k0 k t '+ log 2.303 kV
t’为滴注结 束后的时间
第八章 单室模型
Teaching Contents and Target：
1. 掌握:血药浓度法求算静注、静滴和血管外给药的药动学参数
2. 熟悉:尿药法求算静注、血管外给药的药动学参数
3. 了解:Wagner-Nelson法求吸收速率常数；血药浓度与尿药浓 度的相互关系
第八章 单室模型
单室模型： • 药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速 达到分布动态平衡 • 此时整个机体可视为一个隔室 • 依此建立的药动学模型称为单室模型
第八章 单室模型
亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：
• 亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规 则，偏离直线不远，易作图，求得k值较尿排泄速度法 准确。 • 亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集 尿样时间较长，约为药物的7个t1/2，并且整个尿样收 集期间不得丢失任何一份尿样数据。
第八章 单室模型
第一节 静脉注射
intravenous injection (iv.)
第八章 单室模型
一、血药浓度 (blood drug concentration)