生理药物代谢动力学模型及其实践

吗啡(morphine)
茶碱(theophylline)
尼古丁(nicotine)
水杨酸(salicylic acid)
硝酸甘油(nitroglycerin)
华法林(warfarin)
维拉帕咪(verapamil)
普鲁卡因胺(procainamide)
镇痛新(pentazocine)
甲磺丁脲（tolbutamide）
肝清除
胆汁清除
肾清除
药物肝脏首过效应（first－pass effect） 2
肝清除
胆汁清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肾清除
药物在小鼠、大鼠 、犬中排泄能力强
种属 差异
在兔、豚鼠、猴和 人中排泄能力弱
胆汁清除
高胆汁清除 药物特点
药物是主动分泌的
药物有较大的极性
有较大的分子量
肝清除
胆Baidu Nhomakorabea清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肾清除
二、分布
组织中药物速 率变化
VT
dCT dt
QT Cin QT Cout
Kp
Kp
CT,ss Cin,ss
CT,ss Cout,ss
稳态分布容积 VT,ss ➢非消除性组织
VT,ss VT Kp
➢消除性组织
VT,ss VT Kp(1 E)
离体肝脏或肾脏灌流技术, 测得摄取率(E)
利用口服药物的绝对生物利用度,求得肝摄取率E
利用静注射给药后，分析不同时间血浆中药物浓度和尿药排泄分 数，进而求得肾脏清除率和肝脏的清除率
利用动物种属间比放关系求算另一种属的参数
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
其他参数
PRECISION, DETAIL ACCURATE
T min 0.85 0.05 0.52 1.45 2.00 0.57 31.99 12.26 5.44
体积 L 1.5 1.2 0.3 1.5 2.4 0.3
30.0 7.80 12.2 1.80 3.60
70 kg人
QT L/min
VT, ss L
0.76
1.17
6.33
2.15
0.24
0.65
第十章 生理药物代谢 动力学模型及其实践
汇报人：罗晴
1
概述
2 药物在组织中的命运
整体生理药物代谢动力学模型
3
的建立
第一节 概述
经验模型
传统的房室 模型
生理药代药效动力 学模型
生理上
再循环模型
混杂药代动力 学模型
全身生理药代动 力学模型
第一节 概述
发展
Theorell 提出了PBPK model
药物热力学方面 转运与转化 药物理化性质
二、整体生理药物代谢动力学模型
三、物质平衡方程
添加标题
一般组织（T）
肝脏（L）
混合静脉室（V）
VT dCT dt QTCA QTCT Kp
VLdCLV dt
QL QS QG CA QLCL KL
QGCG KG QSCS KS
fuVmax,i CL KL
血流灌 注限制 性的消 除模型
一、药物清除模型及清除率
肝清除
胆汁清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肾清除
肝清除
胆汁清除
肝清除和肝清除率 1
充分搅拌 模型
高摄取
肾清除
当Q<<Clint时：
Cl QfuClint Q Q Clint
当Q>> Clint时
Cl
Qf uClint Q f uClint
Km,i fuCL KL
VV dCV dt
QiCi Ki QCV g t
质量原理
四、组织中药物浓度预测
(引自刘晓东等，中国药理学报, 1992,13:97-103)
图 10-6. 250 g 大鼠静脉注40 mg/kg 乙酰普鲁卡因后组织 中药物浓度模拟值与实测值
二、分布
表 10-2. 乙酰普鲁卡因胺在大鼠和人组织中分布平衡时间（tss）、分布容积（VT, ss ）
组织
体积
脑 肺 心 肝 胃肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 动脉血 静脉血
ml 1.2 1.2 1.0 11.0 11.0 2.0 125.0 43.8 10.0 6.8 13.6
fuClint,肝, ml/min fuClint,肾, ml/min
奎尼丁(quinidine)
可卡因(cocaine)
萘普生(naproxen)
可待因(codeine)
去甲丙咪嗪(desipramine)
硝基安定(nitrozepam)
尼非地平(nifedipine) 利多卡因
苯妥因(phenytion)
派替啶(pethidine)
苯巴比妥(Phenobarbital)
1.58
2.81
1.20
5.23
1.24
0.80
3.0
52.20
1.95
9.83
0.26
11.96
T min 1.54 0.34 2.73 1.84 4.36 0.79 17.40 5.04 45.98
0.054 0.266
[引自刘晓东等,中国药理学报,1992,13:97-103]
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
生理学、解剖学参数
生化参数
药物热力学性质
药物与机体相互作用的性质
定量地描述病 理、生理参数 变化对药物处
置的影响
预测药物在人体 血液及组织中的
浓度
应用
1 概述
2 药物在组织中的命运
3
整体生理药物代谢动力学模型 的建立
第二节药物在组织中的命运
基于生理特性的组织房 室模型
药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率
250 g 大鼠
QT ML/min
Kp ml/g
VT, ss ml
1.1
0.78 0.9
44.5
1.79 2.1
4.2
2.18 2.2
14.7
1.94 19.6
12.0
2.18 24.0
11.4
3.25 5.3
6.8
1.74 217.5
4.5
1.26 55.2
1.8
0.98 9.8
1.33 2.51
PRECISION, DETAIL ACCURATE
DATA ACCESSIBILITY INTELLIGENCE
Kp值测定
Kp
方法
稳态给药法
非消除性组织
其他方法
稳态给药方法
Kp
CT ,ss C A,ss
消除性组织
Kp
CT ,ss CA,ss
/ (1
E)
面积法 其它方法
Kp
AUC T AUC A
K
面积法 p,app
1937
数学模型与生物系统结合
1966
Bischoff 等根据解剖学特性知识，在模型
中将各组织器官用血流流向网络加以连接。
Bellman等提出的由毛细血管、细胞和
1960
细胞间隙构成的能够解析的模型, 并将
该模型用于化疗药物的研究中。
生理药物代谢动力学模型——房室建立依据
预测任何组织器官中药物浓 度及代谢产物的经时过程
f uClint
肝清除率
低低摄摄取取
平行管模 型
肝清除
胆汁清除
肝清除和肝清除率 1
肾清除
表10-1 列举了几种高摄取、中等摄取和低摄取的药物
低摄取（E<0.3）
中摄取(0.3< E<0.7)
高摄取(E>0.7)
卡马西平(carbamazepine)
阿司匹林(aspirine)
普萘洛尔
安定(diazepam)
DATA ACCESSIBILITY INTELLIGENCE
透血析浆平蛋衡白法结、合超率滤和法 游离分数
1 概述 2 药物在组织中的命运 3 整体生理药物代谢动力学模型的建立
收集资料
模型的验证 和修订 组织中药物 浓度预测
整体生理药物代 谢动力学模型
物质平衡方程
一、收集资料
收集资 料
解剖学 生理、生化
生理学和解剖学参 数
Kp值测定
药物的清除率 其他参数
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
PRECISION, DETAIL ACCURATE
DATA ACCESSIBILITY INTELLIGENCE
生理学和解剖学参数
➢文献查得：组织大小VT和血流灌注速率QT ➢实验方法测定
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
第二节 药物在组织中的命运
药物进入组织中的速率主要受组织血流灌 注速率的控制。
血流灌注速率限制性 (perfusion-rate limited) 模型
膜限制性(membrane limited)模型
毛细血管膜的通透性成为药物进入组织 的主要限制因素。如脑、睾丸等
组织 模型
第二节 药物在组织中的命运
CT ,i CA
1
Kp
z /
kT
Kp
AUC T AUC A
/ (1 E )
对于大多数药物来说， kT>>z, 则： Kp,app=Kp
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
PRECISION, DETAIL ACCURATE
DATA ACCESSIBILITY INTELLIGENCE
药物的清除率
体外肝微粒体酶促反应求算酶活性参数（Vmax、Km）, 从而求 算内在清除率(Clint=Vmax/Km)