药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结

Organic Reactions for Drug Synthesis
2 不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-二醇 缩醛）
+
H2C
CHR + HCHO
H H2O
R R OH OH or H2C H2C CHOH or H2C CH CH O
R O
O HCH + H+
OH HCH H2O H2C OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征

羰基化合物的结构特征之一： 发生亲核加成反应、亲核取代反应。

——羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，

C O
Nu E
C OE Nu
C O
H2NY
Y C N
R1 R2
C O
Ph3P CR1R2
C C
（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
NaCN/EtOH/H2O
O Ar C
OH C H Ar
2ArCHO
pH=7 ～8 △
机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
O CH CNO CH CN OH C CN O CH
OH O C CH CN -CNO C OH CH
O OH C CH CN
酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子
O CH3 O CH3
B
O CH3 H
O CH3
OH CH3
动力学控制产物
热力学控制产物

强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。


酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇。
弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。
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R C CH2 C CH2CH2CH3
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②烯醇硅醚法
：
OTMS C CH2 (CH3)2C=O TiCl4 O OH C CH2C(CH3)2
O TMSCl C CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
3)定向醇醛(酮)缩合
①烯醇盐法
LDA
OLi
LDA THF -78 C
o
O
OLi + 99:1
O
LDA THF -78oC
OLi +
OLi 80:20
Organic Reactions for Drug Synthesis
O C C H
B
C
O C
C 烯醇负离子
O C
——烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
5. Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合 物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。
R X + Mg
(C2H5)2O
RMgX R3 C C MgX
R1 R2
R3 C C X + Mg
THF R1 40~50℃ R2
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第四章 缩合反应
Condensation Reaction
Organic Reactions for Drug Synthesis
缩合反应： 两个及两个以上有机化合物通过反应形
成一个新的较大分子或同一分子内部发生分
子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。
缩合过程常伴有小分子消除。
用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应
2) 无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl 处理)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应的应用：
•合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸
•醛、酮增长碳链的方法之一
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CHO O KOH + CH3CH O - H2O CH CH2 C H OH O CH CH C H 肉桂醛（反式）
O KOH CHO + H3CC CH2CH3 1 3 O CH CH C CH2CH3 O CH C C CH3
H
+
CH3
怎么理解？
Organic Reactions for Drug Synthesis
O O CHO + H C 3 C CH3
NaOH H2O O H O H C C CCH3
CHO CHO
O + CH3CH2 C CH2CH3
CH3
EtONa
O CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
如果两个反应物都具有a-H， 则将得到四个产物
Organic Reactions for Drug Synthesis
4）分子内醇醛缩合、Robinson环化反应
具α活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛 缩合，生成环状化合物。
O LDA O O O O O H3O+ HO O
脂环酮与α ，β -不饱和酮发生迈克尔加成，之 后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为 Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。
O + O O O O B
Organic Reactions for Drug Synthesis
CHO
?
R CH2CHCHO
CHO + Br Zn/PhH/Et2O
R CHCOOC 2H5
H2O
R CH CHCOOC 2H5 OH R 还原 CH CCOOC2H5 R CH2CHCHO
R 氧化 CH2CHCH2OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
CH2CH3
O +
O
O Al(t-BuO)3 OH
-H2O
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
CHO 稀OH-
C3H7
CHO CHO CHO
OH C3H7
O
C3H7
C3H7
O HC CH2CH2CH2 CH CHO C3H7
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CH2OH CH2OH O HCHO Ca(OH)2 HOH2C C CH2OH CH3CH + 3HCHO HOH2C C CHO CH2OH
Ca(OH)2
CH2OH
同时发生卡尼查罗反应
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2）不同的醛酮之间的缩合
b、 苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)
2）不同的醛酮之间的缩合 a、 甲醛与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）
含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3 等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子 上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。
O O O NaOH HOH2C CH2 C H C H + CH3CCH3 草酸 CH3 △ O H2C CH C CH3
R
C H
δ CH2
R CH CH2
CH2 OH -H
+
R CH CH2 CH2 OH OH
HCHO
R O O
R CH CH CH2 OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
思考：反应机理？
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3 芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠
2
O C H
O CCH OH
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4、Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应
醛或酮与 -卤代酸酯和锌在惰性溶剂
中反应,经水解后得到 -羟基酸酯。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应中的锌可否换成镁？
与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）
采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地 转化为烯醇负离子，然后再向该体系中加入另 一个醛或酮，则可以得到单一产物。
意义:选择性高
O C3H7 C CH3 -78℃ LDA OLi H3CH2CH2C C O 1) R C R CH2 2)H2O OH R O

O C C H
B
C
O C
C 烯醇负离子
O C

烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
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羰基化合物的结构与反应特征

——烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a –卤代反 应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应 ——烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳， 则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；
机 理 a： 碱催化
B： 慢
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH
R CH C O R' R CH C O R'
R
CH2 C O R' CH2 C O
R'
R
+R
CH C O
R' R O 快 R' R CH2 C C C O H R' R O C C C
R'
R' R O H2O R CH2 C C C OH H
——弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡 ——强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子
O + OH <0.1% O + H2O
O CH(CH3)2 + LiN CH(CH3)2 ~100% + HN OLi CH(CH3)2 CH(CH3)2
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C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
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羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显 的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇 负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
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2 CH3O
O C H
NaCN/EtOH/H2O
CH3O
O CCH OH
OCH3
H3C H3C
O N CHO +
NaCN/EtOH/H2O
H3C H3C
O N CCH OH
C H pH= 7～8 △
Cl PhCH2 N S (C2H5)3N/EtOH CH3
1 Aldol缩合 （羟醛缩合）
定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成
β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
H2 R ' R R C C C OH H O C R' - H2O
2 R CH2 C R' O
OH 或 H
R' R O RH2C C C CR'
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③亚胺法：
醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂 盐，再与另一分子醛、酮作用。
NH2 CH3CHO +
-H2O LDA
CH3 CH N
CH2 CH N OH CH3CH2 O
CH3CH2CHO
H2O
CH3CH2 CH OH
CH2 CH
N
CH CH2 C H
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试解释上述反应中为什么使用镁？
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1)
-卤代酸酯的活性顺序为：
R1 R1
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
X CCOOC2H5 > X CHCOOC H > X CH2COOC2H5 2 5 R2
R'
B： -H2O
R CH2
R'
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机 理 b： 酸催化
R CH2 C R' O H+ R CH2
H2SO4
C OH R'
HCl
R
TsOH
CH2 C R' OH R ' R OH CH2 C CH C R' OH
R
CH2
C OH
R' +
R
CH C OH
R'
R
-H
R' R R CH2 C OH
O R'
CH C
- H2O
R'
O C C CR'
CH2R R
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1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH OH CH3CH2CH2CH CH CHO CH2CH3 C CHO
O C O C
l R-C
亲核取代 O C 亲核加成

C
C 烯醇负离子
C R
O C
烷基化反应
OH O C C C
Aldol-反应 羟醛反应
X-X
亲电取代
-羟基酮
O C C X
卤代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应