嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
CAR-T免疫疗法：肿瘤靶向治疗的新策略
CAR-T免疫疗法：肿瘤靶向治疗的新策略摘要嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞是一种全新的治疗恶性肿瘤的策略，它有别于传统的手术、放疗、化疗、抗体药物治疗。
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗中有显著疗效。
本文将综述CAR-T的结构和抗肿瘤的原理、CAR-T细胞在临床上的应用以及CAR-T细胞治疗所面临的挑战及广阔前景。
ABSTRACT Chimeric antigen receptor T-Cell （CAR-T）is a new approach for the treatment of malignant neoplasms and even advanced malignancies. CAR-T cell therapy is different from traditional operation，radiotherapy，chemotherapy and monoclonal antibody drugs. CAR-T cell therapy has showed a significant effect in the treatment of patients with hematologic malignancies. This article reviews the structure of the principles of antitumor of CAR-T and its application，challenges and broad prospects in clinic.KEy WORDS chimeric antigen receptor；immunotherapy；tumor嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）是由抗体源性靶向区和T 细胞信号区融合而成。
表达CAR后的T细胞可以识别、结合特定的肿瘤细胞表面抗原，分泌细胞因子，杀伤肿瘤细胞。
体内car疗法技术原理
体内car疗法技术原理今天咱们来唠唠体内CAR疗法这个超酷的技术原理。
CAR疗法，全名叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这名字听起来是不是就很“高大上”？不过咱别怕，咱把它拆开来慢慢看。
先说说这个T细胞，这可是咱身体免疫系统里的“超级战士”呢。
它们就像一群小卫士，在身体里到处巡逻，一旦发现有外来的坏蛋，像病毒啊、细菌啊，或者是身体里自己变坏了的细胞，就会冲上去把它们消灭掉。
正常情况下，T细胞是通过识别细胞表面的一些特殊标志来判断对方是好是坏的。
但是呢，有些坏细胞特别狡猾，它们会伪装自己，让T细胞认不出来。
这时候，CAR - T细胞就闪亮登场啦。
CAR是嵌合抗原受体，这就像是给T细胞装了一个超级精确的导航仪。
科学家们通过基因工程的魔法，把这个CAR装到T细胞上。
这个CAR有两个特别重要的部分。
一个部分就像一个小天线，专门用来识别那些坏细胞表面的特定抗原。
比如说，癌细胞表面就有一些跟正常细胞不一样的标志，这个小天线就能精准地找到这些标志。
另外一个部分呢，就像是给T细胞加油打气的发动机。
一旦这个小天线识别到了癌细胞的标志，这个发动机就会启动，让T细胞变得超级兴奋，然后释放出各种武器，像穿孔素、颗粒酶这些，直接把癌细胞打得屁滚尿流。
那体内CAR疗法又是怎么回事呢？传统的CAR - T疗法，是把患者的T细胞拿到体外，在实验室里进行改造，装上CAR之后再输回患者体内。
而体内CAR疗法就更省事啦，直接就在患者的身体里对T细胞进行改造。
就像是在身体里开了一个小小的基因工程工厂一样。
医生们会用一些特殊的载体，就像小快递员一样，把CAR的基因送到T细胞身边。
这个小快递员可以是病毒，不过别担心，这个病毒是经过处理的，不会让人生病。
它把CAR的基因送到T细胞里之后，T细胞就会按照这个基因的指令，自己合成CAR，然后就变成了超级厉害的CAR - T细胞啦。
这些CAR - T细胞就在身体里开始它们的抗癌之旅，到处寻找那些癌细胞，然后把它们消灭掉。
嵌合抗原受体t细胞治疗药物临床应用技术规范
嵌合抗原受体t细胞治疗药物临床应用技术规范一、引言嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T疗法）是一种精准医学的新技术，其原理是将T细胞介导的特异性免疫疗效引入免疫细胞治疗。
该技术能够激活免疫细胞，从而增强免疫系统的作用，改善患者的治疗效果。
在某些严重的疾病，特别是恶性肿瘤中，CAR-T表现出令人满意的疗效，其中许多患者在治疗后取得很大改善，这也使CAR-T疗法成为肿瘤治疗的创新之一。
二、CAR-T技术的应用CAR-T技术的应用是一项复杂的工程，而为了能够使其在临床上取得理想的疗效，必须遵循一系列有关的规范。
下面便介绍CAR-T技术的应用技术规范：在开展CAR-T技术的临床应用之前，需要对CAR-T技术的安全性进行认真评估，以防止临床使用中出现意外事故。
（二）T细胞选择必须准确筛选合适的T细胞，以保证治疗的准确性和有效性。
（三）材料选择在开展CAR-T技术的临床应用时，必须采用质量可靠的材料，以确保其治疗的安全性和有效性。
（四）个体化治疗对不同病人进行个体化治疗，以保证不同患者获得良好的临床治疗效果。
（五）过程控制在开展CAR-T临床试验时，必须建立严格的过程控制制度，以确保CAR-T技术的有效合理使用。
（六）再造疗效监测给患者注射CAR-T疗法后，必须对患者的再造疗效作出及时、有效的监测，以防止意外发生。
（七）安全性评估三、总结CAR-T技术的发展为治疗重症疾病提供了新的治疗方案，但其临床使用的安全性和有效性仍需要根据有关的技术规范进行深入的研究。
必须准确筛选T细胞和合格的材料，还要建立严格的过程控制制度，以确保CAR-T技术能够在临床安全、有效地使用。
只有按照这些技术规范进行CAR-T技术的临床应用，才能使患者在获得安全和有效的治疗后获得充足的护理以及最佳的疗程结果。
嵌合抗原受体T细胞治疗在自身免疫疾病中的应用和思考
L细胞是自身免疫疾病重要的治疗靶点 利妥昔单抗 72>=M2@<N 靶向清除 5O"# P L细胞已获批用于 类风湿关节炎和抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的治疗靶向 5O"# 的奥瑞珠单抗 6D78A2Q=@<N 和奥 法妥木单抗 6R<>=@=@<N 适用于治疗成人复发型多发性硬化抗 5O$( 抗体伊奈利珠单抗 248N2A2Q=@<N 也 被批准用于视神经脊髓炎谱系疾病 48=76@B8A2>2369>2D<398D>7=@ :2367:873STUIO 患者 在 IJL细胞激活因子 LD8AA<D>2V<>24;R<D>676R>?8>=@6748D. 76323R<D>67R<@2ABL+WW 的单克隆抗体贝利尤单抗 N8A2@=@<N 是全球首个获批用于 IJK治疗的生物靶向制 剂相比于免疫抑制剂贝利尤单抗能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率降低疾病活动度疾病复发 率并能减少激素用量 泰它西普 >8A2><D2D89> 是一种跨膜激活剂及钙调亲环素配基相互作用因子 >7<43. @8@N7<48<D>2V<>67<4: D<AD2=@.@6:=A<>67<4: DBDA69?2A24 A2;<4: 24>87<D>67%+5X .WD融合蛋白靶向两类对 L 淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子L淋巴细胞刺激因子 L.AB@9?6DB>83>2@=A<>67LJBI 和增殖诱导配
CAR-T治疗的安全性
CAR-T治疗的安全性
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）是一种新型的免疫治疗方式，
被广泛应用于肿瘤治疗领域。
然而，CAR-T治疗在提供疗效的同时，也存在一定的安全性问题。
1. 急性毒性反应
CAR-T治疗可能引发急性毒性反应，包括发热、寒战、低血压、呼吸急促等症状。
这些反应往往发生在CAR-T细胞输注后的数小
时内，可能严重影响患者的生命体征和器官功能。
2. 慢性毒性反应
除了急性反应外，CAR-T治疗还可能导致慢性毒性反应。
长期使用CAR-T细胞可能对正常细胞和组织造成损害，引发各种慢性
毒性反应，如免疫不耐受、细胞凋亡等。
3. 细胞增殖与转移
CAR-T细胞治疗过程中，CAR-T细胞的不受控制增殖可能导致治疗效果上的波动，甚至引发白血病等恶性疾病。
此外，CAR-T 细胞的转移也是安全性问题之一，转移到其他部位可能导致非预期的副作用。
4. 免疫系统副作用
CAR-T治疗采用自身免疫细胞改造而成的CAR-T细胞，对免疫系统产生一定程度的影响。
免疫系统副作用可能包括免疫过度激活、自身免疫反应、感染等，需要特别注意。
综上所述，CAR-T治疗虽然具有突破性的疗效，但安全性问题不可忽视。
在进行CAR-T治疗时，应该充分评估患者的安全性，并采取适当的措施来监测和减轻治疗过程中可能出现的副作用和安全隐患。
CART治疗白血病
生存期和生活质量评估
对患者进行长期随访，观察其生 存期和生活质量的变化，以评估 CART治疗的长期疗效。
04
CART治疗后康复期护理
康复环境搭建要求
室内环境
保持室内空气清新，定期开窗通风，避免交叉感染。控制室内温 度和湿度，提供舒适的康复环境。
室外环境
选择安静、阳光充足、空气新鲜的室外环境，有利于患者放松心 情，促进康复。
白血病症状
临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和 骨骼疼痛等症状。
03
白血病分类
根据病程缓急，白血病可分为急性白血病和慢性白血病；根据受累细胞
类型，可分为淋巴细胞白血病和髓细胞白血病。
CART治疗原理
CART定义
CART即嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，是一种 利用人体自身免疫细胞 来杀伤肿瘤细胞的免疫 治疗方法。
02
CART治疗前准备
患者评估与筛选
1 2
评估患者病情
了解患者的白血病类型、分期、症状等，确定是 否符合CART治疗的适应症。
筛选合适患者
根据患者的年龄、身体状况、免疫功能等因素， 筛选出适合接受CART治疗的患者。
3
排除禁忌症
对于存在严重感染、器官功能衰竭等禁忌症的患 者，应予以排除。
实验室检查项目
疗法、放松训练等，以缓解患者的情绪问题。
支持与陪伴
03
在治疗过程中，给予患者充分的支持与陪伴，鼓励患者积极面
对治疗，提高治疗的耐受性和依从性。
03
CART治疗过程管理
细胞采集与制备技术
细胞采集
通过白细胞分离术等方法，从患者体内采集T细胞。
细胞制备
利用基因工程技术，将识别肿瘤相关抗原的受体基因导入T细胞， 使其具备特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力。
嵌合抗原受体T细胞
T-cells to help fight my le精u选keppmt ia.
21
Emily
2010年5月（5岁），ALL
2011年10月，复发
2012年1月，化疗
2012年2月，骨髓移植前一周复发
2012年2-3月，各种化疗
2012年4月，加入临床试验（CAR-T）
2012年5月，缓解
highly experimental but my mommy and daddy knew we
had to try something different to treat my cancer. I was
the first pediatric patient to receive genetically modified
宾夕法尼亚大学医院---成人试验---5名患者 ---26~66岁
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15
患者治疗前情况
26名患者，B细胞ALL，有1~4次复发 3名患者， B细胞ALL，无复发 1名患者，复发的T细胞ALL，CD19阳性 18名患者，异源干细胞移植后复发 3名患者，以前使用过blinatumomab,无作
特异性识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞 杀死肿瘤细胞的嵌合抗体
精选ppt
3
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4
精选ppt
5
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6
CAR-T免疫疗法的优点
优点 靶向性强 适用范围广 降低耐药性产生的风
险
其他疗法 放疗 化疗 靶向治疗
精选ppt
7
CAR-T免疫疗法的缺点
细胞因子释放综合征（CRS）
急性白血病AL 急性淋巴细胞白血病
ALL 急性髓系白血病AML
慢性白血病CL 慢性淋巴细胞白血病
嵌合抗原受体T细胞治疗自身免疫性疾病
•综述・嵌合抗原受体T细胞治疗自身免疫性疾病张冰杰，王译曼，刘阳春，李丽作者单位：100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科通信作者：李丽，E-mail：lilipumch2007@DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2020.04.015【摘要】嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)细胞是一种通过基因编辑表达跨膜嵌合抗原受体并具有特异性导向的T细胞。
CAR-T作为一种新兴的免疫治疗，已在肿瘤治疗方面取得较大突破。
近年来，基于当前自身免疫性疾病治疗的局限性，研究者们正在不断探索CAR-T及其衍生疗法在自身免疫性疾病中的潜在治疗价值。
本文重点阐述CAR-T在自身免疫性疾病领域的研究进展及现阶段所面临的挑战，为自身免疫性疾病的精准治疗提供理论依据。
【关键词】嵌合抗原受体T细胞；嵌合自身抗体受体T细胞；自身免疫性疾病；治疗基金项目：国家自然科学基金(81972945)Treatment of autoimmune diseases by chimeric antigen receptor-T cellsZHANG Bing-jie,WANG Yi-man,LIU Yang-chun,LI LiDepartment of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing100730,ChinaCorresponding author：LI Li,E-mail:Hlipumch2007@[Abstract]Chimeric antigen receptor-T(CAR-T)cells are T cells engineered to express synthetic antigen receptors that can recognize antigens specifically.As a promising immunotherapy strategy,CAR-T hasmade great breakthrough in tumour treatment.In recent years，based on the limitations of current treatments inautoimmune diseases，researchers are seeking for the potential therapeutic value of CAR-T and its derived therapy.Here,we will focus on the progress of treatments in autoimmune diseases with CAR-T,and problems incurrent stage，so as to provide theoretical basis for the precise treatment of autoimmune diseases.[Key words]chimeric antigen receptor-T；chimeric auto-antibody receptor-T；autoimmune disease；therapyFund program:National Natural Science Foundation of China(81972945)近年来，以嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)细胞为代表的细胞免疫疗法吸引了越来越多的关注。
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嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
王晨璇
简介
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
这是一个多年前被研发，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。
在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
技术原理
【T细胞的改造】CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法的基本原理即利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。
这项技术通过嵌合抗原受体(CAR)这一CAR-T的核心部件，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。
CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段），一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。
【目标抗原的选择】理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原。
但由于肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异，为了避免“脱靶”，应避免选择分泌型抗原。
现阶段常用的靶点除CD19以外，也有相关报道以ERRB2（HER-2/neu）治疗肺部和前列腺癌，瞄定前列腺特异性抗原治疗前列腺癌，瞄定CAIX治疗肾细胞癌，瞄定Lewis Y以治疗肺癌和卵巢癌等等。
技术应用
近日，美国食品药品监督总局（FDA）批准诺华制药“CAR-T”疗法治疗复发性或
难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病。
同时，CAR-T技术治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴瘤治疗白血病、胰腺间皮瘤、卵巢癌、B细胞癌症、成神经细胞瘤等技术也都在临床试验阶段。
CAR-T的治疗流程大致如下：
1、分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
2、修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。
3、扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。
一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
4、回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。
5、监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
技术优点
CAR-T细胞治疗技术具有如下优势：
1、治疗更精准。
由于CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；
2、多靶向更精准。
CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制；
3、杀瘤范围更广。
鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用；
4、杀瘤效果更持久。
新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。
技术缺点
【副作用】
1、细胞因子释放综合症：大量的细胞因子快速流入血液，进而会导致危险的高烧和血压剧降。
副作用可通过标准的支持疗法(包括类固醇)进行处理。
2、IL-6水平过高：一些反应严重的患者具有特别高的IL-6水平，IL-6是由T 细胞和巨噬细胞在对抗炎症时分泌的细胞因子。
【改进与演化】
第一代CAR由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（single chain fragment variable，scFv）和免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM，通常为CD3-ζ和FcεRIγ）组成。
早期的实验证明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子分泌，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。
依照T细胞活化的双信号学说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号。
第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信号序列（costimulatory molecule，CM），旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促进细胞因子的释放。