骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展_项红兵

大多数溶骨性肿瘤 能通过释 放各种 因子 来导致 破骨 细 胞的过度激活 , 进而破骨细胞通过形成胞外酸性区域来破 坏 骨 , 如 此造成破骨细胞和肿瘤细胞在骨和富含神经支配的 骨 膜区域逐渐地接近 感觉神 经纤维[ 3] 。 支 配骨 膜的多 数初 级 传入神 经 纤维 能 表 达 酸敏 感 性 离 子通 道(acid-sensing ion channels, ASICs)[ 7] , A SICs 被 认为 在痛 觉 引发 或 调制 中 发 挥重要作用 。 由于 ASICs 的存在 , 骨膜 邻近的破骨细胞(pH 值为 4.5 ～ 4.8)和肿瘤细胞 通过它来降 低 pH 值 , 以维持 胞 外偏酸性的 pH 值(6.0 ～ 7.0), 进而 直接 敏化 和/ 或 兴奋 骨 膜的初级传入纤维[ 3] 。
表 2 骨癌痛 、炎性痛和神经病理性痛的比较
初级传入 神经元 脊髓 星形胶质
加 巴喷丁
类别
SP 水平
细 胞肥大 吗啡镇痛 镇痛
骨癌痛
无变 化
广 泛肥大
有效
有效
炎性痛
升高
极少见
有效
无效
神经病 理性痛
下降多见无效有效析 , 结果是既无神经病理学 改变(缺乏 轴突增 大或明 显病 理 学变化)也 无 炎性 改 变(缺 乏 大 量的 中 性粒 细 胞和 淋 巴 细 胞), 这表明痛敏不是由炎症或神经压迫所致 , 而是涉及到 神 经介质如肽类物质 ET-1 的释 放 , 另 外来源 于黑色 素瘤细 胞 或相同大小石蜡块对 照组的 组织学 和行为学 资料也 支持 这 一观点[ 4] 。 在坐骨神经损 伤模型 中有报 道脊 髓星形 胶质 细 胞发生肥大[ 15] , 虽 然股骨 癌痛 模型中 脊髓 有广 泛的 星形 胶 质细胞显著肥大 , 然而检查 患癌痛 的股骨 所属 的坐骨 神经 , 却发现坐骨神经并 无直接 的物理损 伤征 象[ 3] 。 上述 这些 发 现将有助于开发直接针对不同疼痛机制的新药物 , 以更大 程 度上减少不良反应并获得满意的镇痛效 果 。
表 1 四种动物模型比较
模型 动物
细胞来源
特征
优缺点
股骨 肱骨 跟骨 胫骨
小鼠 小鼠 小鼠 大鼠
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
同系乳腺癌 细 胞
患癌侧脊髓出现 星形胶 质细胞 肥大但 无神经 元 损失
患癌肢体接受非伤害刺激后可诱发疼痛行为
安 珂 、田玉科]
临床麻醉学杂志 2005 年 5 月第 21 卷第 5 期 J Cli n A nest hesiol , M ay 2005 , V ol .21 , N o.5
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恶性肿瘤细胞 能分 泌前列 腺素(PG s)、细 胞因 子 、表皮 生长因子(EGF)、转化生长因子(TG F)和血小板源性 生成因 子(P DG F)等 , 它们 中 有许 多 物 质都 能 兴奋 初 级 传 入神 经 元[ 3] 。 另外肿瘤组织中大约有 20% ～ 30 %的 巨噬细胞 能产 生肿瘤坏死 因 子 和 I L-1 等 , 二 者 均 能 兴 奋 初 级传 入 神 经 元[ 8] 。 许多肿瘤细胞系可产生 ET-1 , ET-1 通过两种受 体亚 型 ET A 、ET B 来发挥重要作用[ 9] 。 有研究表明 外源性 ET-1 能产生急性疼痛 的行 为症 状 , 能增 强病 理性 触 痛异 常 的出 现 , 促进了炎性疼 痛的发 生[ 10] 。 W acnik 等[ 4] 在研 究跟 骨癌 痛模型中发现 N CT C2472 纤维肉瘤细 胞能分 泌 ET-1 , ET-1 可增强伤害感受从纤维肉瘤细胞到感觉神经元的传递 , 由于 ET A 受体(而不是 ET B 受体)存在于 初级传入纤 维 , 故 推测 纤维肉瘤细胞释放 的 ET-1 可能 是作 用于 E T A 受 体 , 刺激 了初级传入纤维 , 从而引起伤害性感受行为和增强小 鼠因辣 椒素引起的伤害感受 。 总之 , 骨癌痛动物初级传入神 经元受 到敏化 , 这些敏化与骨质破坏程度 、肿瘤生长相关 。
骨癌痛 、炎性痛 和神经病理性痛比较
在不同类型的持续疼痛 状态下 初级感 觉神经 元和 脊髓 发生着不同的神 经化学 变化(表 2), 这表 明一 个事 实 :很多 种药物 在 治 疗 一 种 特 殊 类 型 的 持 续 疼 痛 时 疗 效 明 显 。 Ho no re 等[ 14] 认为 骨癌痛 引起 的伤害 感受 不同于 炎性 痛和 神经病理性痛引起的伤害感受 , 存在不同的外 周机制 。 跟骨 癌痛模型中 , 在观察到痛敏后对肿瘤部位的组织 学 进 行 分
第 10-14 天胫骨皮质和骨梁有广泛损害 , 第 20 天 这种损害危及到胫骨的完整性
该模型的价值有二 :可视 为转移 性骨癌 痛模型 ;作 为大鼠模型手术操 作简便 , 测痛 方法成 熟 , 其研 究 意义更为重大 。
基金项目 :国家自然科学基金资助(编号 30170905)
作者单位 :430030 武汉 市 , 华 中科技 大学 同济 医学 院附属 同 济 医院麻醉学教 研室[ 项红兵(现 在广 东省中 医院 麻醉 科)、杨 辉 、
骨骺端转移不尽相同 , 尽管 有这些 不足 , 但从 所作的 模型 结 果来看 , 还是与临床上所见的骨转移状况相类似 。
骨癌痛的外周和脊髓机制
目前研究表明 , 骨癌所触发的初级感觉神经元的兴奋 性 变化 , 以及脊髓神经化学变 化 、细胞重 塑是构 成其行 为痛 过 敏的物质基础 。
初级感觉神经元兴 奋性异常 增强的 细胞 和分子 机制 在实验动物和人类中 , 来自初级传入感觉神经元的纤维支 配 骨和骨膜 , 后者是覆盖在骨表面的纤维组织 ;与骨 膜相比 , 骨 和骨髓的神经支配是 很少的 。 有关人 类肿瘤 的感觉 和交 感 神经支配研究表明 , 肿瘤上 几乎没 有相关 的直 接神经 支配 , 但却存在极少 的感 觉纤 维 , 且通 常与 营养 肿 瘤的 血管 相 关 联[ 6] 。 目前认为 , 骨癌导致初级感觉神经元兴奋性异常增 强 的因素来自两个方面 :其一 是破骨 细胞的 过度 激活 ;其二 是 肿瘤细胞分泌肿瘤坏死因子 、白细胞介素-1(I L-1)、内皮素-1 (ET-1)等因子 。
参考文献
1 M edhurs t SJ , Walk er K , Bow es M , et al .A rat model of bone cancer pain .Pain , 2002 , 96 :129-140.
骨癌痛动物模型研究进展
骨癌痛动物模型的出现 得益于 恶性肿 瘤骨转 移模 型的 发展 。1994 年由 K jonniksen 等[ 2] 首次报 道在裸大鼠 胫骨直 接穿刺注入肿瘤细胞 , 并且成 功地制 作了肿 瘤骨转 移模 型 。 近年来 , 股骨 、肱骨 、跟骨和 胫骨 癌痛动 物模 型[ 1 ,3 ～ 5] 的 成功 复制 , 为认识人类骨癌痛的机制以及筛选治疗性药物 提供了 很好的工具 。 四种癌 痛动物 模型(表 1)部分 再现 了人 类骨 癌痛所表现的疼痛 、痛 过敏以 及轻触 、压觉 等引起 的痛 反应 (allodynia)等症状 。 当然 , 局部 注射制 作骨癌 痛模型的 方法 有利也有弊 , 其有利一面是有利于进行骨转移与非骨 转移图 像的对比 , 而且这种制 作方法 比较简 单 , 也 不受多 脏器 转移 的影响 ;不利的是这种方法造成了骨皮质和骨髓腔等 局部损 伤 , 同时所制作的模型 主要为 骨干的 转移 , 与临床 上常 见的
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临床麻醉学杂志 2005 年 5 月第 21 卷第 5 期 J Cli n A nes thesiol , M ay 2005 , V ol .21 , N o .5
骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展
·综述 ·
项红兵 杨辉 安珂 田玉科
骨痛是人类肿瘤骨转移最共同的症状 , 引起这种 疼痛的 骨质破坏能导致病理性骨折(pathological fr actures)、高钙血 症(hypercalcemia)[ 1] 。 数周或数月之后 , 当肿 瘤生长刺 激骨 质破坏时 , 疼痛便愈来愈重 。 肿瘤引起的骨质破坏能 导致与 受累骨相关的进行性疼 痛 , 这 种疼痛 常常是 内在的 、固 定不 变的钝痛 。 随着骨破坏程 度的增加 , 时 间延 长 , 疼 痛便 得到 强化 , 当受累骨移动或被触摸时便常常可观察到急性 局灶性 剧痛 。 骨癌痛是目前神经生 物学领 域的一 个具有 挑战 性的 研究课题 , 目前尚缺 乏有效的 治疗 措施 。 近 年来 , 由于 对骨 癌痛的分子和细胞机制 , 特别是在初级感觉神经元和 脊髓水 平的研究积累了比较丰富的资料 , 为进一步探索治疗 治愈此 类痛症提供了基础 。 本文简 要介绍 骨癌痛 的外周 和脊 髓机 制及治疗趋势 。
脊髓神经化学变化 、细胞重塑的细胞和分子机制 肿瘤 细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋 , 异常 兴奋的神经元不断地向上 一级中 枢脊髓 背角神 经元发 放冲 动 。 同时 , 异常的神经冲动导致背根神经节(DRG)内的胶质 细胞等合成释放新 的神 经递 质如 ET-1 或对 现存 递质 如兴 奋性 氨 基 酸(EA As)、 P 物 质 (SP)、降 钙 素 基 因 相 关 肽 (CG RP)等进行调制 , 从而对神 经信息 在脊髓 背角的整 合产 生重要影响 。 在正常动物中伤害性刺激可诱使脊 髓 层 神 经 元 SP 受体内在化(internaliza tion)和 c-fo s 表达 , 而骨 癌模型 中广泛的骨破坏后 , 无 伤害 刺激也 能导 致脊髓 层神 经元 SP 受体内在化和 c-fos 表达 , 这间 接显示 在肿 瘤性骨 破坏 引起 初级传入神经元被敏化后 , 能促使脊髓发生可 塑性变化 。 在骨癌痛持续状态中可观察到中枢敏化现象 , 即 脊髓发 生神经化学变化和细胞 重塑 。 在接 受来源 于骨癌 组织 的初 级传入纤维的脊髓节段 , 能够观察到脊髓有广泛的星 形胶质 细胞显著肥大且无神经元损失 , 以及在其后角深层神 经元中 则出现前痛觉过敏肽强 啡肽和 c-fos 蛋 白表 达的增 加 , 上述 改变仅是骨破坏的同侧 脊髓所 特有的[ 3] 。 星形胶 质细 胞能 表达谷氨酸-天冬氨酸 转运 体 , 因 此星 形胶 质细胞 在调 节胞 外兴奋性氨基酸水平方面有重要 的作用[ 12] 。 另外肥大 的星 形胶质细胞能释放各种细胞因子和生长因子 , 能显著 改变周 围的神经化学环境 。 上述资料表明 , 骨癌痛的产生和 维持与 脊髓星形胶质细胞 结构 和功能 的变 化密切 相关[ 13] , 骨 癌引 起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化 、细胞重 塑直接相关 。