骨癌痛病理机制的研究进展

· 1950·
广东医学 2014 年 6 月 第 35 卷第 12 期
Guangdong Medical Journal
Jun． 2014 ，Vol． 35 ，No． 12
综述·讲座
骨癌痛病理机制的研究进展
万信念 ▲ ，陈涛 △
三峡大学医学院（ 湖北宜昌 443002 ） DOI:10.13820/ki.gdyx.2014.12.055 一些癌症( 如胰腺癌、 头 颈 部癌、 骨肉瘤) 在原发部位产 生疼痛， 而许多常见的 癌 症 如 乳 腺 癌、 前 列 腺 癌、 肾癌、 肺癌 等常转移到多 个 骨 组 织 ( 椎 骨、 肋 骨、 髋 关 节、 股 骨、 胫骨) ， 引起明显的骨癌痛 发展不断加强
。目 前 ， 骨 癌 痛在 临 床 上 主要 是 通过 1986 年 世
“阶梯止 痛 ” 界卫生组织颁布的 的方 法 治疗。 开 始 时 使 用非 NSAIDs ) ， 甾体抗炎药 ( nonsteroidal antiinflammatory drugs， 然 后过渡到联 合 使 用 NSAIDs 与 温 和 的 阿 片 类 药 物， 最后用 NSAIDs 加强效阿片类药物。此外还 有 其他 辅 助 疗 法 帮 助控 制癌痛， 如放射治疗、 放射性同位素、 神经阻滞、 抗癫痫药( 如 加巴喷丁、 卡马西平) 、 抗抑郁 药 ( 如 阿 米 替 林、 丙咪嗪) 和类 固醇类等
。破 骨 细 胞 被 骨 骼 吸 收 后 ， 形成一个高酸 性
的环境， 激 活 辣 椒 素 受 体 1 ( transient receptor potential vanilloid 1 ， TＲPV1 ) 或 酸 敏 感 离 子 通 道 3 ( acid － sensing ion
［9 ］ ASIC3 ) 通道， channel 3 ， 导 致 骨 癌 痛 。 治疗 这 类 骨 癌 痛 最
。此外 NGF / TrkA 络合物还能诱导 TＲPV1 快速磷 酸
化并提高其敏感性， 增加神经递质 P 物质和降钙素基因 相 关 ASIC － 3 肽的合成， 增加 血管 缓 激 肽 Ｒ 的 表 达， 激 活 P2X3 、 和钠通道。其中调节 Nav 1． 8 和 TＲPV1 ， 能 使 背 根 神经 节 和 外周神经中施万细胞和 巨噬 细 胞增加 实， 研究 表 明
［10 ］
剂也有着 NGF 类 似 的 作用， 即 能 够 诱 导 感 觉 和 交 感 神经 纤 维的病理性 生 长 和 神经 瘤 的形成， 这 些 活 化 剂 包括 青 蒿琥 粒细胞集落刺激 因子、 粒 细 胞 － 巨噬 细 胞集 落 刺激 因子 酯、 等。这些研究为癌性疼痛的治疗提供了新的途径， 即 抑制 感 觉神经的病理性生长和神经瘤状结构的形成。 4． 3 有关 中枢神经系统变化造成骨疼痛
［15 ］
将小鼠骨肉瘤溶骨细胞注射到密封的小鼠股骨髓腔内，
肿瘤细胞过度增殖并破坏骨髓中的造血干细胞， 最终使整个 骨髓 腔 充 满 肿 瘤 细 胞 和 炎 性 细 胞。 2002 年 MEDHUＲST 等
［7 ］
首次成功建立了大鼠胫骨癌痛模型， 他们将肿瘤细胞 直
接注射到大鼠胫骨 髓 腔内， 由 于 大鼠 较 小 鼠 体 表 面 积 大， 操 作相对简单， 利用放射学和组织学切片可见肿瘤 在 髓 腔内 生 长。骨癌痛模型的成功建立， 对癌痛机制的进一 步认 识 和 骨 癌痛的诊断治疗起了很大的辅助作用。
［11 ］ ASIC3 受体活 化， 从 而 缓 解 骨 癌 痛 。 另 外一 种 减 少 破 骨
。但是这些疗法都有明显的不良反应， 并且不 能
细胞 被 骨 骼 吸 收 的方 法 是 干 扰 ＲANKL 结 合 ＲANK， 从而阻 碍破骨细 胞 的 增 殖 和成 熟 过 程。 干 扰 ＲANKL 结 合 ＲANK 的药物如骨保护 素、 狄 诺 塞 麦 等， 在给药 2 d 后 使 破 骨 细 胞 活性几乎完全丧失， 血浆 骨 吸 收 标 记 物 明 显 减 少， 骨癌痛明 显缓解
* 国家自然科学基金面上项目（ 编号： 81173612 ） ▲在读硕士研究生 △通信作者。E － mail： chentao@ ctgu． edu． cn
缓解骨癌痛并且比 硫 酸 吗啡 急 性给药效 果 更 好。 这 可 能 是 T 淋巴 细 胞、 由于肿瘤相关 的 基 质 细 胞 如 巨噬 细 胞、 肥大细 胞和血管内皮细胞能够表达和释放 NGF。
二磷酸盐类和抗 ＲANKL 疗法还能减轻破骨细胞造成的 骨重塑， 保持骨骼的正常结 构， 降低 骨折 发 生 率 疗法都能明显改善骨癌痛患者的生活质量。 。这 两 类
瘤细胞注入到心脏 的左 心 室， 然 后 向 外 周 扩 散， 在骨髓腔生 长、 繁殖， 并破坏骨组织
［5 ］
， 但由于癌细胞注入心脏后常常 伴
［26 ］
。
4
骨癌痛与感觉神经元
骨骼中的骨髓、 骨组织、 骨膜都有感觉神经 支 配， 但这 些
癌性疼痛的 动物中 枢
纤维的密度有着显著的差异， 假设骨膜上有 100 个 神经 纤维 支配， 那 么 骨 髓 有 2 个， 骨 组 织 只有 0. 1 个。 人 类 和 啮 齿 动 包括 厚 髓 鞘 的 神 物的皮肤有许多不同的感觉神经纤维支配， 经纤维( A － β) 、 薄髓鞘的感觉神经纤维 ( A － δ ) 以 及无 髓 鞘 的 C 纤维( 包括肽类降钙素 相 关 肽 CGＲP 和 非 肽 类 IB4 + 神 经纤维)
［12 ］
完全控制癌痛的发 展。 所 以 迫 切 需 要 开 发 不 良 反应 少 并 能 明显改善患者生活质 量 的 新 镇 痛 疗 法。 本 文 对 骨 癌 痛病理 机制的研究进展作一综述。
1
骨癌痛动物模型的建立
早期建立的肿瘤引起 骨 质 破 坏 的 小 鼠 体 内 模型 是 将 肿
。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
［13 ］
［4 ］
常使用二磷酸盐类 化 合 物， 它 被 骨 吸 收 后， 干 扰 三 磷 酸腺 苷 的能量代谢或甲羟戊 酸 途径， 造 成 破 骨 细 胞 功 能减 退， 最终 导致破骨细胞凋亡
［10 ］
。双磷酸盐 类 化 合 物 还 可 以 通过 减轻
破骨细胞引起 的 酸 中毒， 减 少 感 觉 神经 元 表 达 的 TＲPV1 或
［28 ］
。但骨 骼 主要 由 无 髓 C 纤维 和 薄髓 鞘 的 A － δ
［19 ］ ［20 ］ 纤维支配， 很 少 有 A － β 纤维 。 研究 表 明 C 纤维 中 的
非肽类神经 纤维 不 支 配 骨 骼， 所 以 骨 骼 主要 由 神经 丝 蛋 白 200 + ( A － δ) 和降钙素基因相关肽( A － δ 或肽类 C 纤维 ) 感 觉神经纤维支配。 4． 1 肿瘤本身侵袭神经纤维造成骨疼痛 在 骨 肉 瘤、 前列 腺癌和胰腺癌的疼痛模型中， 肿瘤细胞侵入到骨 骼 正 常 组 织 中， 不断破坏远端感觉 神经 纤维， 它 们 不 断 生 长、 繁 殖， 最终 使感觉神经纤维变成不连续的零散状态， 这种神经损伤 又 会 被进行性和运动诱 导 的疼痛行为 所 增 强。 在 其他一 些 外 周 神经损伤的骨癌痛模型中， 可以看到背根神经节 中 的 感 觉 神 经元周围卫星细胞 肥 大、 转录 激 活因子 3 上 调、 巨噬 细 胞 浸 且使用加巴 喷 丁 ( 一 种 治疗 神经 病理性疼痛的药 物 ) 能 润， 够显著缓解骨 癌 痛 4． 2
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前列腺素由肿瘤细 胞 及其 内 部 的 免疫 细 胞 在 环 氧 化 酶 ( COX) 介 导 下 由 花 生 四 烯 酸 合 成 产 生。 研究 指 出 NSAIDs COX － 2 抑制剂能减少前列腺素产生， 明显减轻骨癌痛， 减少 骨骼破坏
［6 ］
3
骨癌痛与细胞因子
肿瘤主要由癌细胞及其相关基质细胞组成， 且基质细胞
数量远多于癌细胞， 包括 成 纤维 细 胞， 以 及一 些 免疫 细 胞 如 巨噬细胞、 肥大细胞、 嗜中性粒细胞和 T 淋巴细胞
［14 ］
等， 这些
细胞分泌释放一系列的细胞因子， 如缓激肽、 白细胞介素 － 6、 NGF ) 、 神经生长因子 ( nerve growth factor， 前 列 腺 素、 肿瘤坏 死因子 － α 等， 可激活并致敏初级感觉神经元。 近年来研究较多的是 NGF， 它能够直接激活感觉神经元 TrkA) ， 表达的酪氨酸激酶 A( tyrosinekinase A， 致敏伤害性感 受器
［18 ］
神经系统有明显的病理变化， 这些变化与癌痛的 产 生 和 维 持 。据报道［6］ ， 骨癌痛小鼠中， 接受 支 配 肿 瘤 组 织 传 入 神经信号的脊髓片段会伴随骨癌痛发生同步变化， 这 些 变化 P 物 质 的同 步 变化 包括强啡肽、 星形胶质细胞、 小 胶 质 细 胞、 还有 c － fos 的表达。 另 外， 在 骨 癌 痛模型 中， 与疼痛相 关 的 行为都伴随着 NＲ2B 和 N － 甲 基 － D － 天 冬 氨 酸 受 体 亚基 NＲ － 1 表达上调［27］ 。脊髓背角切片的 膜 片 钳 也 记 录 到 癌 性 A － δ 和 C 类传入 结果表明， 疼痛在中枢神经系统中的变化， 神经纤维介导的脊髓 兴 奋 性 突 触 传 递 在 癌 痛 小 鼠 中 发 生 独 特的可塑性变化
［17 ］ ［16 ］
2
骨癌痛与破骨细胞
肿瘤细胞如乳腺癌、 前 列 腺 癌、 甲状腺癌和肺癌等转移
。 抗 NGF 治疗 ( 使
用 NGF 抗体 muMab911 ) 已 经 在 骨 癌 痛模型 中 得到 有效 证 前 列 腺 癌 造 成的 骨 癌 痛 中， 前列腺癌细胞的 基因并不编码和表达 NGF， 但给予抗 NGF 治疗 后， 仍 能 有效