癌症疼痛机制的相关研究进展_刘侣峰

[10]　郜俊清,赵德强,金惠根.银杏内酯在心血管疾病中的应用[J ].长春中医药大学学报,2010,26(8):595-597.[11]　刘爱华,张志雄.银杏酮酯对缺血豚鼠心室肌细胞I C a -L 和游离钙的影响[J ].中国药理学通报,2010,26(3):329-333.[12]　黄从新,丁仲如,李庚山,等.当归提取液对豚鼠心室肌细胞钠、钙离子通道的影响[J ].中国心脏与心电生理杂志,1997,11:96-98.[13]　李亭亭张宏艳.人参皂甙R e 对高儿茶酚胺大鼠心肌损伤的保护作用[J ].实用儿科临床杂志,2010,19(2):1511-1513.[14]　于晨.人参皂苷对心血管系统药理作用的研究[J ].天津药学,2010,22(4):45-47.[15]　L YH a o ,J M L i ,T H C h a n g .F r e q u e n c y -d e p e n d e n t b l o c ko f c a l c i u mc u r r e n t b y(±)-p r a e r u p t o r i nA i ns i n g l e v e n t r i c u l a r c e l l o f g u i n e a p i g [J ].C h nJ P h a r m a a nd T o x i ,1996:17-20.[16]　杜智敏,邱晓红,李宝馨,等.冠心胶囊对大鼠心肌缺血的保护作用[J ].中国药学杂志,2000,35(3):664-667.[17]　李彤,孙明,周宏研,等.通脉汤含药血清对缺氧心肌细胞游离钙及L 型钙通道的作用[J ].中国病理生理杂志,2004,20(3):391-394.[18]　单宏丽,徐长庆,刘凤芝,等.红花黄素对豚鼠单个心室肌细胞动作电位和钙电流的影响[J ].中药药理学通报,1999,15(1):351-335.[19]　蔡永敏,任玉让,王黎,等.最新中药药理与临床应用[M ].北京:华夏出版社,1999:543.[20]　陆跃鸣,陈龙,蔡宝昌,等.异马钱子碱对心肌细胞作用的单通道分析及透射电镜分析及透射电镜分析[J ].安徽中医学院学报,1999,18(3):47-49.(收稿日期:2011-04-15　编辑:姚玲)癌症疼痛机制的相关研究进展刘侣峰(湖北省武穴市第一人民医院,湖北武穴435400)关键词:癌症;疼痛机制;研究进展中图分类号:R 73 文献标识码:A 文章编号:1000-0704(2011)09-0080-02 世界卫生组织(WH O )估计,全球每年约有900万新的癌症患者。

癌症患者中50%的疼痛为中到重度,30%为难以忍受的重度疼痛,而在晚期癌症患者中,60%-90%伴有疼痛。

WH O 估计全球约400万癌症患者遭受疼痛的折磨,其中多数患者没有得到有效的控制,这种现象在发展中国家尤为严重。

尽管WH O 提供了三阶梯治疗方案,并提出到2000年达到全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标。

然而,由于临床现有治疗措施的局限性及现用药物如阿片类和非甾体类抗炎药的毒副作用,45%的癌症病人其疼痛未得到有效控制[1]。

本文就癌症疼痛机制相关进展探讨如下。

1　癌症疼痛发病率癌痛的发生率很高,据统计,新发癌症患者中约有30%-50%伴有不同程度的疼痛[2],在非转移患者中有15%伴有疼痛,在接受抗癌治疗过程中50%的患者有疼痛感,晚期癌症患者中31%-90%有不同程度疼痛[3]。

我国目前癌症患者已超过700万,其中51%-62%的患者伴有不同程度的疼痛,且中度和重度疼痛者均达到30%以上。

癌痛让患者痛苦、焦虑,甚至丧失生活信心,加速病情恶化[4]。

对于癌症患者来说,其对疼痛的表述受生理、心理以及社会文化背景等多方面因素的影响,不同患者对疼痛的感受差异很大,不仅表现在身体上的疼痛,也表现在由不安、抑郁导致精神性疼痛,人际关系及社会地位的变化导致的社会性疼痛,以及惧怕死亡而导致的心理性疼痛[5]。

2　癌症疼痛的原因现代研究认为肿瘤疼痛主要有以下原因:肿瘤直接压迫刺激神经、肿瘤骨骼转移(骨癌痛)、肿瘤对痛觉敏感组织(血管、淋巴管等)的刺激、肿瘤分泌因子致痛、伴随炎症因素致痛、治疗后诱导的外周神经病变疼痛以及心理因素致痛。

肿瘤造成骨质破坏、反应性肌肉痉挛、局部和血液钙离子浓度升高及炎症介质释放等都可能参与癌症痛的产生。

但在癌症发展并没有出现炎症和神经损伤的早期阶段,已经出现痛觉过敏、触诱发痛和自发痛,并且不伴有炎症和神经损伤所引起的信号因子的变化,这些表明癌症疼痛有其独特的机制。

癌痛目前研究较为成熟的是骨癌痛,实验研究中多采用骨转移癌痛模型。

骨癌痛形成的可能机制有:①初级感觉神经元兴奋性异常增加(外周敏化):初级感觉神经元位于脊髓背角神经节(D R G ),分布着感受不同刺激的多种受体,可将各种伤害性刺激转化为电化学信号传导至中枢神经系统。

在持续的外周刺激下,D R G 神经元发生可塑性变化,外周神经敏感性增加,表现出痛阈降低,痛觉过敏和触诱发痛。

研究表明,肿瘤组织能释放一系列的生长因子、细胞因子和化学因子,如肿瘤坏死因子-α(T N F -α)、前列腺素(P G E )、内皮素(E T )、白细胞介素-l (I L-1)、白细胞介素-6(I L -6)等,而初级感觉神经元可以表达其中多种因子的受体[6-8]。

另外,肿瘤组织中大约有20%-30%的巨噬细胞能产生肿瘤坏死因子和I L -l 等[9],肿瘤组织分泌的这些因子可能作用于初级感觉神经元·80·湖北中医杂志 2011年第33卷第9期髓的神经化学变化(中枢敏化):肿瘤细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋,异常兴奋的神经元不断向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动,再经不同的上行传导束到达高级中枢。

初级感觉神经元异常兴奋使D R G内的胶质细胞等合成、释放新的递质如E T-1或对原有的递质如P物质(S P)、S P 受体(S P R)等进行调节。

实验研究发现,骨癌痛模型鼠患侧肢体相应的脊髓节段存在神经化学变化,包括星形胶质细胞增生、谷氨酸重摄体转运体减少、脊髓S P受体内吞、Ⅲ-Ⅳ层强啡肽、Ⅰ层神经元c-f o s表达增加等,而正常动物中只有在伤害性刺激下才能出现上述变化,提示骨癌痛时存在外周传入神经敏化[10-11]。

此外,癌痛的产生与脊髓星形胶质细胞数量和功能的变化密切相关。

在各种模型中都能观察到星形胶质细胞的活化反应,多种痛相关物质如缓激肽、胆囊收缩素、S P、兴奋性氨基酸(E A A s)等都能激活它。

而激活后的星形胶质细胞可引发痛增强反应,活化后的星形胶质细胞通过释放多种神经活性物质直接影响神经元可塑性,促进初级传人终末释放多种致痛物质[12]。

另外,星形胶质细胞能释放一系列的细胞因子和生长因子,改变周围的神经化学环境,参与痛觉信号的传递。

各种损伤均可引起星形胶质细胞反应,表现为细胞数增加,胞体肥大,分支增多,G F A P表达增加。

③骨溶解:对骨转移病人骨代谢的临床分析表明肿瘤所致骨质破坏(骨溶解)与骨癌痛的发生密切相关。

动物模型的研究证实,肿瘤刺激破骨细胞,引起骨溶解和骨形成的失衡,产生明显的骨质破坏,而且其破坏程度与痛行为、脊髓背角神经节(D R G)的神经化学改变呈正相关。

破骨细胞的过度活跃是骨癌痛发生的前提,其传导网络极其复杂,R A N K L-R A N K-O P G调节轴是其分化和活化的主要调节形式。

R A N K L 及其信号转换受体R A N K具有刺激破骨细胞前体分化为破骨细胞、增强破骨细胞活力的作用,而骨保护素(O P G)为诱饵受体,能与其配体R A N K L以高亲和力结合,阻止R A N K L与R A N K的结合,抑制破骨细胞参与骨吸收。

因此R A N K L和O P G的比例决定了破骨细胞介导的骨质破坏的程度。

在肿瘤分泌的多种因子参与下,R A N K经R A N K L激活后,通过I K K、I N K、p38、E R K、c -S r c酪氨酸激酶等蛋白激酶途径实现信号传导,影响基因表达,调节O C和蛋白酶水平,激活破骨细胞[13-14]。

④肿瘤对外周神经的直接作用:肿瘤发展到后期,随着肿瘤体积的增大,局部组织压力增加,压迫支配该部位的神经纤维末梢,引起机械损伤、压迫和缺血。

同时肿瘤释放的化学因子、细胞因子、生长因子等不但破坏局部组织,也破坏支配局部组织的神经分布。

这些都会导致神经病理性疼痛的发生。

关于骨癌痛模型,转移性骨癌痛较原发性骨癌痛具有更大的研究价值。

2002年M e d h u r s t等建立了大鼠的胫骨癌痛模型,可视之为转移性骨癌痛模型。

该模型是将同源的乳腺癌细胞注入大鼠胫骨骨髓腔,种植后10-14dX片线显示胫骨骨质显著破坏,并且随着骨破坏的加重,触诱发痛和痛觉过敏也加重[15]。

国内也已成功复制出大鼠胫骨癌痛模型并有所创新。

该模型手术操作较简便,评价方法成熟,具有研究意义[16-17]。

3　讨论疼痛是一种复杂的生理心理活动,它包括两种成分:一是伤痛反应,并伴有较强烈的情绪色彩,表现为一系列躯体运动反应和植物内脏性反应。

肿瘤疼痛作为影响有效抗癌计划进行、影响生存质量的重要因素已受到广泛重视,肿瘤疼痛的相关研究已成为全球性的重要研究课题。

癌痛相关的研究在基因、肿瘤细胞信息传导、受体等机制方面研究目前略显不够。

同时,中医药在防治癌痛的临床上表现出较明显的优势,既可抗癌,又可止痛,并可改善患者免疫状态和身体状况,其镇痛作用持续时间较久,是很有前景的研究领域。

我国中医药止痛治疗研究工作需要按照循证医学的要求,进行多中心、大规模、随机双盲对照的临床试验,以客观地地评价其疗效。

参考文献:[1]　Wa c n i kP W,K e h l L J,T r e m p e T M,e t a l.T u m o r i m p l a n t a t i o ni nm o u s eh u m e r u s e v o k e s m o v e m e n t r e l a t e dh y p e r a l g e s i ae x c e e d i n gt h a t e v o k e db y i n t r a m u sc u l a r c a r r a g e e n a n[J].P a i n,2003,101:175-186.[2]　罗政.癌症疼痛的治疗进展[J].现代诊断与治疗,2003,14(5):290-291.[3]　杨义明.癌性疼痛的治疗进展[J].癌症进展杂志,2008,5(6):211-215.[4]　麦桃香,吴娜影,谢春梅,等.癌症患者疼痛和社会心理状况的调查研究[J].实用医学杂志,2008,24(1):133-135.[5]　姜云.癌性疼痛护理的现状及进展[J].临床肺科杂志,2002,7:91.[6]　N e l s o nJ B,C a r d u c c i M A.T h e r o l e o f e n d o t h e l i n-l a n de n d o t h e l i nr e-c e p t o r a n t a g o n i s t s i np r o s t a t ec a n c e r[J].B J UI n t,2000,85(2):45-48.[7]　P o m o n i s J D,R o g e r s S D,P e t e r sC M,e t a1.E x p r e s s i o na n dl o c a l i z a t i o no f e n d o t h e l i nr e c e p t o r s:i m p l i c a t i o n s f o r t h ei n v o l v e m e n t o f p e r i p h e r a lg l i a i nn o c i c e p t i o n[J].J N e u r o s c i,2001,2l(3):999-1006.[8]　张瑛,韩济生,王韵.癌症痛的神经生物学机制研究进展[J].生理科学与临床,2004,35(3):224-228.[9]　项红兵,杨辉,安珂,等.骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展[J].临床麻醉学杂志,2005,21(5):350-352.[10]　H o n o r e P,L u g e r N M,S a b i n oM A,e t a1.O s t e o p r o t e g e r i nb l o c k s b o n ec a n c e r-i nd u ce d s k e l e t a l d e s t r u c t i o n,s k e l e t a l p a i na n dp a i n-r e l a t e dn e u r o c h e m i c a l r e o r g a n i z a t i o no f t h es p i n a lc o r d[J].N a t u r eM e d,2000,6(5):52l-528.[11]　毛应启梁.癌症痛实验研究进展[J].国外医学·生理病理科学与临床分册,2004,24(2):172-174.[12]　钟代星.纪楠,王亚云,等.脊髓胶质细胞在痛信息产生和传递过程中的作用[J].生理科学进展,2003,34(4):353-355.[13]　丰盛梅,金慰芳,高建军.破骨细胞R A N K激活后信号通路[J].中国骨质疏松杂志,2004,10(4):507-509.[14]　田庆显,黄公怡.O P G/R A N K/R A N K L系统和骨质疏松[J].中华骨科杂志,2004,24(11):683-686.[15]　M e d h u r s t S J,W a l k e r K,B o w e s M,e t a1.A r a t m o d e l o f b o n ec a n c e rp a i n[J].P a i n,2002,96(1-2):129-140.[16]　Wa n g L X,Wa n g Z J.A n i m a l a n dc e l l u l a r m o d e l s o f c h r o n i c p a i n[J].A d v D r u g D e l i v R e v,2003,55(8):949-965.[17]　谭煌美,于莉莉,高福云,等.大鼠骨癌痛模型的建立及组织学研究[J].癌症进展杂志,2005,3(1):75-79.(收稿日期:2011-06-13　编辑:姚玲)。