神经病理性疼痛发病机制研究进展(一)
神经病理学疼痛
需要指出：这些阶段不是完全独立的， 其中的神经生理机制会同时存在于同一 个体中。
神经病理性疼痛的治疗
神经病理性疼痛在癌性疼痛的治 疗中属于难治性疼痛
1. 发病机制复杂； 2. 患者症状多样，诊断困难； 3. 治疗困难，对阿片类药物反应较差， 需联合其他辅助镇痛药。
• 诊断要素：
1.病理学有已知的神经损伤； 2.疼痛的性质（烧灼、放射、刺痛、电击 样）； 3.功能缺失，神经损伤后的感觉或运动缺 失； 4.存在与神经解剖相一致的疼痛分区和感 觉异常； 5.对常规治疗反应差；
• 试用抗惊厥药：小剂量起始，如耐受可以每3~5天，甚或每3~14 天（视耐受情况而定），增加剂量（例如，加巴喷丁，100~1,200 mg，每日3次；卡马西平， 100~400 mg，每日2次；普瑞巴林， 100~600 mg/d，分2~3次，或其他抗惊厥药）
• 考虑局部药物（例如，局部麻醉药，包括利多卡因贴剂） • 试用皮质类固醇：用于神经或骨受侵犯时疼痛危象的急诊处理。
神经病理性疼痛的治疗
癌性疼痛综合征（慢性疼痛）
｛ 慢性疼痛 ｛非伤害感受性疼痛 ｛
伤害感受性疼痛
躯体伤害性疼痛
内脏伤害性疼痛 自发性疼痛 神经病理 反常性疼痛 性疼痛 心理性疼 痛
｛
疼痛形成的神经传导基本过程
神经病理性疼痛的定义
• 神经病理性疼痛是指由于外周或中枢神经系统 结构损伤或功能紊乱，当伤害性刺激或非伤害 性刺激作用于感觉神经末梢均可引发的病理性 疼痛。 • 国际疼痛研究学会（IASP)将神经病理性疼痛 定义为：神经系统原发性损伤或功能异常所诱 发或导致的疼痛。 • 国际疼痛研究学会神经病理性疼痛专业组 （NeuPSIG）最新修的定义为：创伤或疾病 累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛。
TRPA1在加巴喷丁治疗神经病理性疼痛中的作用的开题报告
TRPA1在加巴喷丁治疗神经病理性疼痛中的作用的开题报告一、研究背景神经病理性疼痛（neuropathic pain）是由神经系统损伤、功能紊乱或病理改变引起的一种慢性疼痛，与传统的炎症疼痛有所不同。
神经病理性疼痛的发病机制复杂，其中神经元细胞和周围组织的神经元毒性，神经元氧化损伤和ATP水平的改变等因素均可能是神经病理性疼痛发生的原因。
加巴喷丁（Gabapentin）是一种神经质药物，对神经系统有特殊的影响。
在治疗神经病理性疼痛中具有显著的疗效。
近年来的研究表明，神经元的破坏和ATP的释放可能与TRPA1（转染蛋白A1）通路有关。
二、研究目的和意义本文旨在探讨神经病理性疼痛中TRPA1通路的作用，及加巴喷丁作为TRPA1通路的处理药物对神经病理性疼痛的治疗作用。
本研究对于深入理解神经病理性疼痛的发病机制有着重要的实战意义，并对于神经病理性疼痛的治疗具有进一步的指导价值。
三、研究方法和步骤1.建立神经病理性疼痛模型：通过使用化学方法、电刺激方法等手段对动物进行实验，建立神经病理性疼痛模型。
2.检测神经病理性疼痛模型的TRPA1表达水平：通过免疫组织化学染色法对神经病理性疼痛模型动物的TRPA1表达进行检测。
3.加巴喷丁的处理：对神经病理性疼痛模型动物进行加巴喷丁处理。
4.疼痛行为的观察：通过对神经病理性疼痛模型动物的疼痛行为进行观察，分析加巴喷丁对神经病理性疼痛的治疗作用。
5.检测ATP水平和氧化损伤：通过测定神经病理性疼痛模型动物的ATP水平和氧化损伤水平，验证TRPA1在神经病理性疼痛中的作用。
四、预期结果和结论预计TRPA1通路扮演着在神经病理性疼痛中的重要性作用，并且加巴喷丁作为TRPA1通路处理药物具有对神经病理性疼痛的显著治疗作用；同时神经元氧化损伤和ATP水平的改变也可能与TRPA1通路有关，这为神经病理性疼痛的治疗提供了新的路径。
神经病理性疼痛的神经修复学治疗策略研究进展
刺激 ， 降低疼痛 大 鼠疼 痛 积分 ， 生镇痛 作用 。另外 ， Ｃ Ｅ 可 产 Ａ ｈＩ 以通过抑制 乙酰胆碱酯酶 （ｃｔｌ ｏｉ ｓ ｒｓ， Ｃ Ｅ 的活性 ， ａｅ ｃ ｌ ｅｔ ａｅ Ａ Ｈ ） ｙｈ ｎ ｅ 减
神经病理性疼痛是指 由中枢或外周神 经系统原发性 病变或
述如下 。
一
散有关 。对于术后镇痛 ， 鞘内注射新斯 的 明 ５ ０～１０ ５ ｇ是安 全 有效 的， １０； 但 ５ ｘ ｇ的不 良反 应发 生率较 高 ， 故应 以 ５ ０～１０ ０
为 宜 。
、
药 物 治疗
临床上常用于治疗神经病理性疼痛 的药物 主要有阿片类 药 物及抗癫痫和抗抑郁 的药物 ， 这些 药物只 能暂时缓解疼 痛 ， 损 对 伤神经的修复或再生 无益甚 至有 害 ， 如长期 服用 阿片类 药物 可
３ ５Ｈ ． － Ｔ再摄 取 抑制 剂 （ ｅ ｔｎ ｅｐ ｋ ｎ ｉ ｔ ｓ Ｓ Ｒ ） ｓｒ ｏｉ ｒｕ ｔ ｅｉｈｂ ｏ ，Ｓ Ｉ ： ｏ ｎ ａ ｉｒ 疼痛治疗的机制之一 是可 通过加 强疼 痛的下 行抑制 实现镇 痛 ， 新 一代 抗抑郁药 Ｓ Ｒ 即可阻断去 甲肾上腺素 和 ５ Ｈ ＳＩ － Ｔ的再摄取 加 强疼 痛调 节系统 的下行抑 制而 实现镇 痛 ， 同时还 产生抗 抑郁 作用， 在一定 程度 上改 善患 者 的睡眠 和情绪 。另外 ，－ Ｔ再摄 ５Ｈ 取 阻断后 可使神 经突触间隙中可供 生物利用 的 ５Ｈ － Ｔ增 多 ， 从而
以下几类 。 １ ．加 巴喷 丁（ａ ａｅｆ ） 为新 型抗癫痫 药 ， ｇｂｐ ｎ ｎ ： ｉ 近年来 ， 巴喷 加
正相关 ， 常见恶 心、 最 呕吐 ， 与新斯 的明在脑 脊液 内向头端 的扩
p38MAPK激活与神经病理性疼痛关系的研究进展
p38MAPK激活与神经病理性疼痛关系的研究进展李世城;刘曾旭;王向东;谢晨园【期刊名称】《中国疼痛医学杂志》【年(卷),期】2016(022)006【摘要】神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛,属于一种慢性疼痛,通常表现出异常疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛等临床特征.慢性神经病理性疼痛持续时间长,对患者的身心有巨大损害,目前尚无明显有效的治疗方法,故其研究成为疼痛领域的热点.神经病理性疼痛发病机制涉及多方面且复杂,目前有越来越多的研究发现p38MAPK信号转导通路的活化与神经病理性疼痛中的形成和维持过程有着密切的关系.未来有望通过抑制p38MAPK通路的活化缓解神经病理性疼痛,为临床上神经病理性疼痛的预防与治疗开辟一条新途径.【总页数】3页(P458-460)【作者】李世城;刘曾旭;王向东;谢晨园【作者单位】南昌大学第一临床医学院,南昌330006;南昌大学基础医学院,南昌330006;南昌大学基础医学院,南昌330006;南昌大学基础医学院,南昌330006【正文语种】中文【相关文献】1.胶质细胞p38MAPK与神经病理性疼痛的相关性研究进展 [J], 刘晋;梁宜;方剑乔;房军帆;杜俊英;邱宇洁;王佳2.病理性神经痛与P38MAPK信号通路关系的研究进展 [J], 苏盈笑3.转录共激活因子TORCs在神经病理性疼痛中的研究进展 [J], 佟星4.DRG卫星细胞P2X7受体和p38MAPK通路激活介导硼替佐米诱发的神经病理性疼痛的作用 [J], 郭艳;王震;田广平;刘真;李振中5.脊髓灰质后角小胶质细胞p38MAPK通路激活与P2X7受体活化在介导硼替佐米诱导的神经病理性疼痛中的关系 [J], 郭艳;王震;田广平;李振中;刘真因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
神经病理性疼痛分子生物学研究进展
点 ， 以避免 目前 治疗 药物 引起 的 中枢 副作用 。 可 １ １ 异 位放 电 ． 多数 学者支 持这 种假 说 ： 痛产 生 疼
于受损伤的神经轴突和临近的 Ｄ Ｇ传来 的异位冲 Ｒ 动 ， 种异 位 冲动 的产 生 与 初 级 传 人神 经 纤 维 神 经 这 元兴奋性升高 ， 以及他们在脊髓形成的突触接触增
前炎症介质对伤害性感受器的敏化 。离子通道表 ］ 达的改变可能是受损伤神经纤维兴奋性增高和放电 的原 因 ； 经损 伤后 背 根 神 经 节 （ Ｉ ） 神 Ｄ 神经 元 肽
类 表达 的改 变对 ＮＰ的产 生 和维 持也 发挥 重 要 的作
带状疱疹后遗神经痛发病机制的研究进展
带状疱疹后遗神经痛发病机制的研究进展1. 引言1.1 带状疱疹后遗神经痛概述带状疱疹后遗神经痛是一种由带状疱疹病毒感染引起的神经系统疾病，主要表现为疼痛、瘙痒和麻木感，通常发生在带状疱疹病毒感染后的数周至数月内。
这种疼痛常持续数月甚至数年，给患者的生活质量造成严重影响。
带状疱疹后遗神经痛的发病机制尚不完全清楚，但与神经元的损害和炎症反应密切相关。
研究表明，带状疱疹病毒感染后可导致神经元的损伤和炎症反应，这些变化进一步影响神经再生和导致痛觉过敏。
深入探究带状疱疹后遗神经痛的发病机制对于制定有效的治疗策略具有重要意义。
本文将综述带状疱疹后遗神经痛的病理生理机制，探讨其未来研究方向，以及对临床的意义与应用前景。
1.2 研究背景带状疱疹后遗神经痛是由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus，VZV）感染引起的疼痛性神经损害疾病。
病症发作时，患者会出现严重的疼痛感，并且疼痛常常持续数月甚至数年之久，极大地影响了患者的生活质量。
迄今为止，带状疱疹后遗神经痛的发病机制尚不完全清楚，这一点给疾病的治疗和预防带来了挑战。
传统认为带状疱疹后遗神经痛的疼痛主要源自于病毒感染导致的神经元损害，以及感染后的免疫反应持续性激活所引发的炎症反应。
随着对神经元再生、神经痛觉过敏机制等方面的研究深入，人们开始意识到这种简单的模式不能完全解释带状疱疹后遗神经痛的发生和发展。
深入探究带状疱疹后遗神经痛的发病机制，不仅有助于更好地了解其病理生理过程，也为未来的治疗策略的制定提供了重要的理论基础。
2. 正文2.1 带状疱疹病毒的感染与病理机制带状疱疹病毒是一种会引起水痘和带状疱疹的病毒，属于Herpesviridae科的Varicellovirus属。
传播途径一般为飞沫传播或直接接触感染部位。
带状疱疹病毒感染后首先在皮肤和神经节复制，随后可沿着感觉神经纤维向神经节迁移，最终进入脊髓或脑，引起神经炎症和细胞破坏。
在感染初期，带状疱疹病毒的DNA或RNA会在神经节内大量复制，导致神经元受损和炎症反应。
神经病理性疼痛的机制及药物治疗
神经病理性疼痛
神经病理性疼痛机制
患周围神经系统（Peripheral nervous system，PNS）疾病时，多种病理生理过程 都可产生和维持疼痛症状。
从概念上讲没有一种机制是疾病特异性的，每 种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。 一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层 面（包括周围神经、中枢神经和自主神经）在 产生和维持疼痛方面都发挥重要作用 。
概
念
包括糖尿病（ Diabetic neuropathy , DN）、 甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以 及格-巴二氏综合征（ Guiillain-Barre syndrome,GBS）、带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN）、进行性神 经病性肌萎缩（ Charcot-Marie-Tooth , CMT ）病、复合性局部疼痛综合征Ⅰ型（Complex region pain syndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血 性神经病变等。 放疗后神经丛病、神经根病(颈、胸或腰骶)、 压迫性脊髓病、放射后脊髓病
抗癫痫药物—钠通道阻滞药
拉莫三秦（lamotrigine） 通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生 的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬 氨酸的释放。 300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经 痛 效果明确。 有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、 中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。 拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物 之间的相互作用。
抗癫痫药物—钠通道阻滞药
苯妥英钠（phenytoin）
剂量200-300mg/day。
缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、 高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。
交感神经纤维芽生与神经病理性疼痛
第 ５期
ｌ ｎ ｔ Ｊ ｒ ２ ５ ，２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ．３ ４ ，Ｎ ｏ ． ５
・ ３３ ３ ・
交感 神经纤维芽生与神经病理性疼痛
张莉 吴鹏 黄韶敏 杨 剑云 陈琳
基金项 目： 上海 市 自然 科 学基 金 （ １ ３ Ｚ Ｒ１ ４ ０ ４ ６ ０ ０ ） 作 者单 位 ： ２ ０ ０ ０ ４ ｛ ） 上海， 复 旦大 学 附属 华 山医 院手 外科
理状态下 ， 交感 神经纤维 主要在 Ｄ Ｒ Ｇ、 神 经损伤 区、 组 织 炎症 区和损 伤 区 的非损 伤传 人 神经纤 维 等部 位发 出芽 支， 并与感觉神 经元 形 成独 特 的结构 参 与感 觉调 制Ｉ 。 １ Ｍｃ Ｌ ａ ｃ ｈ ｌ ａ ｎ 等 于 １ ９ ９ ３年首次报道发 现坐骨神经损伤后 Ｌ ５水平 Ｄ Ｒ Ｇ 内支配 血管 的交感 神 经纤 维 发生 芽 生现 象， 芽生的交感神经纤维主要 分布在 Ｄ Ｒ Ｇ内大 中型神经 元胞体周 围 ， 并形成篮状结构 ； 并 推测 ， 周 围神经损伤 后 ， 交感神经节后纤维释放的肾上腺素通过激活 肾上腺素 能受体提高初级 感觉 神经元 兴奋性 ， 进 而产 生疼痛 信号 并传至中枢神经 系统 ， 以致 引起 疼 痛 。Ｃ ｈ ｕ ｎ ｇ等口 研 究 发现 ， Ｄ Ｒ Ｇ内芽生的交感神经纤维主要是节后纤维。 Ｃ ｈ ｉ ｅ ｎ 等口 在局部炎症或慢性卡压 所致疼 痛动物模 型研 究 中发现 ， Ｄ Ｒ Ｇ 中亦可见 到交感神经纤维芽生现象 。 ２ 阻滞 交感神经纤维 芽生对神经病理性疼痛 的影响 研究发现 ， 周围神经 局部注 射钾离 子通道 阻滞剂 可 提高感觉神经元 自发性 电活 动 ， 从 而增加 交感 神经节 后 纤维芽生 。Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ等口 研 究认 为 ， 利 多卡 因作为 钠离 子 通道 阻滞剂可通过抑制初级感觉神 经元 异常放 电减 少交 感神经节后纤维芽生。全身应用利 多卡因可显著减少 周 围神经损 伤早期 受 损神 经周 围芽生 的交 感神 经 节后纤 维； 相应 地对神经瘤模型神经残端 近侧注射利 多卡因 ， 也 可减少神经节周 围交感 神经节后 纤维 芽生 ， 从而 减轻 神 经病理性疼痛ｌ ＿ ３ ］ 。Ｘ ｉ ｅ等ｌ ＿ １ 报道对 神经 损伤后 ７ ｄ内神 经断端注入强钠 离子通 道阻滞 剂河 豚毒素 （ １ ｖ ｒ Ｘ ） ， 发现 该侧 Ｄ Ｒ Ｇ内感觉神 经元 自发 性 电活动 明显减少 且异 常 兴奋性明显降低 ， 同时 交感神 经纤维 芽生 数量也 明显减 少， 而对侧未损伤神经 内注入 Ｔ Ｔ Ｘ后不会 出现 自发性 电 活动减少现象 。Ｌ ｉ 等 研究提示 ， 全身使 用糖皮 质激素 如 曲安奈德 ， 可 减少 Ｄ Ｒ Ｇ 内交感 神经纤 维芽 生、 抑制机 械性疼痛 、 降低 Ｄ Ｒ Ｇ 中细胞 因子及 神经 细胞 生 长 因子 （ Ｎ Ｇ Ｆ ） 生成 、 降低 自发放 电频率 。Ｌ ｉ 等 。 研 究认 为， 糖皮 质激素的以上 效应主要 在于其 作用 于 Ｄ Ｒ Ｇ所产 生的局 部效应 。 除阻滞交感神 经纤维外 ， 交 感神经 切 除术 亦 可减轻 神经病理性疼痛＿ １ 。交感神经切 除术减轻神经病理性疼 痛主要通过改 变 Ｄ Ｒ Ｇ 神经元本 身 电生 理特性 抑制 交感 神经系统 ， 从而 减轻 神经 病理性 疼 痛 。王海 涛等 、 毛燕 飞等 ” 研究发 现 ， 可 乐定及加 巴喷丁 治疗神经病 理 性疼痛 的机制 ， 可能在于抑制脊髓 Ｄ Ｒ Ｇ 中交感神 经纤 维
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神经病理性疼痛发病机制研究进展(一)
解剖学病因
神经病理性疼痛起源于神经系统的损伤，其本质是一种伤害感受，包括骨关节炎和炎性疼痛等。
病因包括自身免疫性疾病（如多发性硬化）、代谢性疾病（如糖尿病性神经痛）、感染（如带状疱疹）、血管性疾病、创伤和肿瘤等。
并非所有涉及伤害感受通路的损伤都能引起疼痛，单纯切断脊神经背根几乎不会引发持续性疼痛1]，但脊髓损伤确实有诱发疼痛的风险。
Vireck等发现灵长类动物切断脊髓丘脑外侧束，仅损伤脊髓白质时不产生异常疼痛行为，而损伤脊髓灰质部分则产生疼痛2]。
脑干和丘脑损伤涉及伤害感受通路时可引起疼痛3]。
中枢神经系统疾病伴发的疼痛
许多中枢神经系统疾病可伴有疼痛症状，表现为持续性疼痛或痛觉过敏，一些病人轻微的四肢温度降低即出现痛觉过敏现象。
Mitchell称之为“皮肤烧灼痛”的临床表现为：水肿、异常出汗、皮肤温度升高或降低，剧烈的自发性疼痛，不伴有明确神经损伤的称为“复杂性区域疼痛综合征（CRPS）1型”，伴有神经损伤的称为CRPS2型。
三叉神经痛是一种典型的神经病理性疼痛，表现为面部发作性剧烈疼痛，发作间歇期无或仅有轻微疼痛，轻触皮肤可诱发疼痛发作，其病因与神经根进入脑干部位的机械变形有关，神经根受压部位出现脱髓鞘现象。
血管变异引起神经受压也是常见病因之一4]。
糖尿病性神经痛是一种典型的神经病理性疼痛，表现为双侧足趾的烧灼样痛。
水痘病毒感染后激活带状疱疹病毒，后者侵犯脊髓背根神经节，该神经节支配区域皮肤出现持续性疼痛，即使切断支配该区域的c纤维疼痛依然存在。
神经病理性疼痛动物模型
自从制作大鼠坐骨神经松结扎模型后，有关神经病理性疼痛的研究取得了长足的进步。
Chung等发明了脊神经切断大鼠模型（SNL），保留支配足趾的部分神经，记录相邻脊神经的传入冲动。
糖尿病模型是通过注射连脲酶素，动物表现与人类神经痛相似。
最近又发明了紫杉醇-长春新碱诱发的神经病理性疼痛模型。
动物持续性疼痛的测定较为困难，大鼠后肢去神经支配后可出现自残行为，采用细胞内标记物神经元活性的增加，如脊髓背角即刻早期基因蛋白c-fos表达的增加，可用以评估持续性疼痛。
功能性核磁成像（fMRI）和/或PET成像技术将成为可能的测定手段。
继发性痛觉过敏及中枢敏感化
皮肤损伤后产生持续性疼痛和痛觉过敏，原发性痛觉过敏发生在组织损伤部位，部分由初级伤害性感受器调节，表现为热刺激的反应增强。
继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织，表现为对机械刺激的反应增强，如轻触刺激诱发疼痛，与人体神经病理性疼痛的痛觉过敏相似，与中枢敏感化有关。
有研究发现触痛来自Aβ纤维出入冲动引发的中枢敏感化，而刺痛来源于对辣椒素不敏感的Aδ伤害感受器5]。
触觉纤维聚集在脊髓背角，该部位接受初级神经纤维的伤害性冲动传入。
初级传入纤维的作用
药理学研究发现初级传入纤维在神经病理性疼痛的形成过程中具有重要作用。
例如，静脉给予AM1241，一种选择性大麻素受体（CB2）激动剂，可以逆转SNL损伤后的机械和热痛觉过敏。
由于CB2在CNS不表达，其作用可能是通过外周机制6]。
反义寡核苷酸（6DNs）可直接拮抗Nav1.8，从而逆转机械性痛敏。
Nav1.8是一种河豚毒素拮抗钠通道，仅在初级传入小细胞上表达，即使神经损伤6-14d，应用6DNs仍然有效，说明持续性外周神经冲动的传入参与了神经病理性疼痛的维持过程。
神经损伤的局部会形成神经瘤，已经证实对机械、热和化学刺激产生的自发性和异常电位活动起源于创伤性神经瘤7]。
有报道SNL大鼠L5背根A纤维出现自发性活动，这种自发活动来自支配肌肉和关节，而非支配皮肤的传入纤维，而Woolf等认为痛觉过敏中枢机制的诱发因素是c纤维，可能的原因是神经损伤后，传入纤维经过表型转换，由A纤维的自发活动触发中枢敏感化。
另外，有研究发现啮齿类和哺乳类动物神经损伤后，体内“A-β”伤害感受器出现自发活动8]。