Ubiquilin在内质网应激中的作用及相关蛋白
内质网应激及其在疾病中的作用
内质网应激及其在疾病中的作用内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞质内一种复杂的膜系统，能够合成、修饰和折叠大多数细胞内蛋白。
内质网应激是一种细胞反应，其产生于受到损伤的细胞或遭遇环境应激的细胞。
内质网应激会触发一系列反应，包括细胞凋亡、炎症反应和“不稳定蛋白病理”。
内质网应激的/分子机制内质网应激通常由两种机制引起：第一种机制是质量控制机制（quality control mechanism），当ER无法正确合成或折叠蛋白质时，会将其标记为“使命失败”的蛋白，然后进入类囊体降解途径。
第二种机制是ER膜受损的机制，当细胞受到压力、病原体感染等各种应激时，ER膜就会受到伤害，内质网系中的蛋白就会泄漏到细胞质中，这些蛋白被识别为异常的蛋白，并触发了细胞的应激反应。
当细胞遇到内质网应激后，有两个通路可以响应它：UPR（Unfolded Protein Response）和ERAD（ER-associated degradation）。
UPR通路UPR轨通常被周期性的病理情况打击，它产生在细胞遇到异常或积累在内质网中的未折叠蛋白质的情况下，并且能够适应细胞内的低氧、低钙等应激环境。
UPR 信号通过IRE1、PERK和ATF6等3个部分实现，这些部分构成了一个ER膜的三腔道复合物，它们确保了细胞的生长和适应内部与外部环境。
IRE1激活XBP-1s信号途径，能够改变众多基因的表达，用于调节抗应激反应和减轻细胞内压力。
PERK激活eIF2α口袋，抑制蛋白质合成，从而实现降低压力的目的；ATF6移动到细胞核中，刺激启动信号转录，以提高抗应激性。
ERAD通路ERAD是一种能查岗膜式蛋白网络，它主要是为了取消无法“修复”的蛋白质的积累。
ERAD通过特约功能域包围反常未折叠的蛋白质，并在ER膜下部形成一个空腔，然后将此糖岩，用于“TLR标记的降解”。
这一通路是ER膜下部泡胞糖蛋白和环胞糖蛋白的通路，ERAD由众多因素参与，比如蛋白质甘油基化，ERAD与UBXN1，HRD1，SEL1L，XTP3B4等众多部分合作。
内质网应激与蛋白质质量控制
内质网应激与蛋白质质量控制内质网是细胞中一个重要的膜系统，其主要功能是蛋白质的合成、折叠和修饰。
在细胞内，大部分蛋白质都是在内质网上合成并进行折叠，这一过程需要多种蛋白质参与，而内质网应激则是一种内源性的诱导因子，可以通过不同的机制影响蛋白质的折叠和翻译，从而产生不同的细胞反应。
一、内毒素和内质网应激内毒素是细菌细胞壁的一种成分，在感染时会进入哺乳动物体内，刺激细胞产生一系列的炎症反应。
内毒素可以通过转录因子NF-kB的激活诱导细胞炎症反应，并且在内毒素引起的细胞死亡中也起到了重要的作用。
同时，内毒素也可以刺激细胞内的内质网应激反应。
当内毒素和其他外源性蛋白进入细胞并被内质网识别时，内质网应激传导途径会被激活，通过转录因子XBP1的激活，进一步刺激细胞产生炎症反应。
二、内质网应激和细胞凋亡在细胞凋亡中，内质网应激也起到了重要的作用。
当细胞出现一些异常状况时，如内部环境的变化、脂质代谢异常等情况会导致细胞发生应激，从而激活内质网应激的反应。
而这一过程的发生则会导致一系列的信号转导反应，其中包括细胞周期的停滞、凋亡的诱导等。
在内质网应激诱导的周期停滞或凋亡中，伴随着一系列包括PERK、IRE1、ATF6等信号转导通路的激活和一系列转录因子的表达变化，包括CHOP、GADD34等转录因子的表达会产生变化，这些因子都对细胞周期异常和内质网应激法产生了促进或抑制的作用。
三、内质网应激和蛋白质质量控制蛋白质质量控制是细胞内一个重要的调节系统，其主要作用是对蛋白质的折叠和修饰进行监测和调节。
在细胞内，蛋白质折叠和修饰的异常常常会被认为是造成细胞器官脏器和代谢疾病的主要原因之一。
而内质网应激过程的发生则会影响蛋白质的折叠和修饰，从而进一步影响蛋白质的质量控制。
这些影响主要包括两个方面:1.蛋白质合成的调节内质网应激可以通过调节蛋白质合成的过程影响蛋白质的质量控制，包括限制蛋白质的合成、降低蛋白质的复合速度等。
而这一过程则会直接影响蛋白质的折叠和修饰，从而影响蛋白质的质量控制。
异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用[]
![异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用[]](https://img.taocdn.com/s3/m/c76ac0032cc58bd63186bdcf.png)
异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用[]摘要目的研究异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用，为临床患者使用提供依据。
方法腹腔注射给予异甘草酸镁进行肝脏预保护，单次体内灌胃衣霉素（1mg/kg）建立小鼠内质网应激性急性肝损伤模型。
取组织称重，计算肝脏、脾脏及胸腺等脏器指数；ELISA法检测血清中谷丙氨酸转换酶、谷草氨基酸转换酶及肝匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶、丙二醛和超氧化物歧化酶含量；HE染色观察肝组织病理改变；免疫组化法检测肝组织中GRP78/Bip蛋白表达水平。
结果异甘草酸镁能减少肝脏肿大及肝脏组织炎性细胞浸润，改善病变范围与程度；降低肝损伤小鼠血清中谷丙氨酸转换酶、谷草氨基酸转换酶水平及肝组织匀浆中丙二醛含量，提高肝组织匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶含量；抑制肝组织中GRP78/Bip蛋白的表达。
结论异甘草酸镁可能是通过抗氧化作用保护内质网应激诱导的小鼠急性肝损伤。
关键词异甘草酸镁；内质网应激；肝损伤；保护作用内质网（endoplasmic reticulum,ER)作为细胞内最大的功能细胞器，主要参与合成脂质、蛋白质和调节细胞钙离子平衡[1]。
当发生内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS)时，会导致肝病、糖尿病、神经退行性疾病，心血管系列疾病等，最新研究表明ERS还能够增强T细胞介导的免疫抑制反应[2]。
甘草酸系甘草中提取的三萜皂苷类物质，能够增强肝脏解毒能力，抑制肝细胞炎症反应。
异甘草酸镁（magnesium isoglycyrrhizinate, MgIG）作为第四代甘草酸类制剂，具有类似非特异性抗炎作用且无抑制免疫功能的不良反应而广泛用于治疗多种肝脏疾病[3]。
本研究使用衣霉素( tunicamycin，TM)诱导小鼠ERS肝损伤模型,研究肝损伤指标的变化并探讨MgIG的保护作用。
1 材料与方法1.1实验材料及试剂动物：昆明种雄鼠60只，体重18~20 g，8~10周龄。
内质网应激信号通路在肿瘤生长过程中的调节作用
内质网应激信号通路在肿瘤生长过程中的调节作用随着现代医学的不断进步，肿瘤的治疗方法也在不断改进，但是肿瘤发生的原因和机理仍然不为人所知。
内质网应激信号通路作为一个新兴的研究领域，正在被越来越多的人们重视起来。
在肿瘤生长过程中，内质网应激信号通路起到了重要的调节作用。
一、内质网应激信号通路的概念及其机制内质网应激是指某些非正常状态下，细胞内的内质网受到一系列不同的刺激，使其结构和功能发生变化，从而产生一系列应激反应的现象。
内质网应激通路中的主要机制包括一个膜蛋白叫做IRE1的激酶，在一些不正常的条件下，IRE1会受到活化，然后激活与其配对的转录因子XBP1，将其剪切成一种高活性的形式，XBP1可以调控一系列内质网蛋白修饰的反应，从而适应不同的内质网应激。
二、内质网应激信号通路的角色实验研究表明，肿瘤细胞在生长时候需要在短时间内快速合成蛋白，而内质网应激通路就是一个能够迅速调节蛋白合成的信号通路。
同时，一些研究发现，在肿瘤发生的前期，内质网应激通路是保护机制的一部分，可以通过调节内质网蛋白的合成和折叠，从而降低细胞的应力和损伤；当发生长时间的应激时，内质网应激通路会通过调节生长因子的信号通路，从而促进肿瘤的生长和发展。
三、内质网应激信号通路在抗癌治疗中的应用因为内质网应激与肿瘤生长之间存在紧密的关系，因此，内质网应激通路目前被视为一个非常有潜力的抗癌治疗靶点。
一些抗癌药物，如PBA和钙通道阻滞剂，都可以通过调节内质网应激通路来达到治疗肿瘤的目的。
四、内质网应激通路与癌基因的关系一些研究发现，内质网应激通路的活化与一些癌基因的突变有关。
其中ROS和CRC是两个非常重要的因素，轻度应激可以通过调节ROS的生成数量来促进肿瘤的生长；重度的内质网应激应激会导致CRC的降解异常，从而改变大量的生物学作用。
五、结论内质网应激信号通路在肿瘤生长过程中发挥了重要的调节作用，它对肿瘤生长、转移和抗药性的调节能力不容忽视。
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗内质网是细胞内的一个主要细胞器，参与细胞呼吸、蛋白质合成、修饰、转运等多种生物学过程。
内质网应激是指各种因素引起内质网功能紊乱或失调，从而产生一系列的细胞应激反应和生物学效应的过程。
内质网应激在多种疾病中发挥着作用，比如炎症、肿瘤、心脏病、神经系统疾病等。
下面将详细介绍内质网应激在疾病中的作用与治疗。
一、内质网应激的机制内质网应激的发生源于内质网功能的紊乱，即内质网中的蛋白质合成、修饰、转运等生化过程出现了异常。
当内质网功能受到干扰时，会导致积累在内质网腔中的蛋白质和其他生物分子增加，从而产生内质网应激反应。
内质网应激的机制是内质网膜上的内质网受体（IRE1）和蛋白激酶RNA依赖性细胞信号通路（PERK）及其下游性蛋白聚集酶样受体（ATF6）等，接受干扰信号后开始酶谷反应，调节细胞的翻译后修饰机制和折叠质量控制，促进蛋白质的交通运输和通过界面的控制拉伸，抑制内质网腔中蛋白质的聚集和诱导抗应激反应，完成细胞应对内、外环境变化的生理反应。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 炎症疾病：内质网应激和炎症之间有着密切的联系。
炎症会促进内质网应激的发生，而内质网应激则会进一步激活NF-kB、JNK、IRE1等信号通路，增加炎症反应和细胞损伤，导致肺炎、肝炎、肠炎等疾病的发生。
2. 肿瘤：内质网应激与肿瘤的关系复杂，在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用，具有双面性。
一方面，内质网应激可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，加快肿瘤发展；另一方面，内质网应激也可以通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤的发展。
3. 心脏病：内质网应激参与了心脏病的多个阶段，包括心肌缺血再灌注损伤、肥厚、心力衰竭等。
内质网应激会引起心脏异常蛋白质合成和降解，加剧心脏病的发展。
4. 神经系统疾病：内质网应激在神经系统疾病中尤为重要。
内质网应激不仅会影响神经元的存活和功能，还会导致神经炎症和自噬现象的发生，加重神经系统疾病的病情，如中风、帕金森病、阿尔茨海默病等。
内质网应激及其在生物医药研究中的作用
内质网应激及其在生物医药研究中的作用内质网是细胞的重要器官之一，它的主要功能是蛋白质的合成、折叠和修饰。
内质网应激是指内质网在遭受一定程度的损伤或压力后，会产生一系列适应性反应的现象。
内质网应激的调节对于维持细胞正常运转具有重要作用，并在多种疾病发生发展过程中起到重要作用。
本文将对内质网应激的原理和在生物医药研究中的作用进行探讨。
一、内质网应激的原理内质网是一个复杂的细胞器，它对蛋白质的合成、摺叠和修饰等进行重要调控。
在内质网官能异常或受到压力刺激时，会触发内质网应激的保护机制。
内质网应激是指细胞内质网的应答机制，当细胞内出现蛋白质摺叠异常、氧化应激、热应激等情况时，细胞内质网会通过一系列的应激反应来保护细胞。
内质网应激的关键因子是一类称为内质网应激信号调节激酶（ERSKs）的蛋白质，其中包括内质网相关蛋白（ERPs），如PERK、IRE1和ATF6。
当内质网感应到摺叠蛋白异常、氧化应激或危险信号等情况时，ERSKs会被活化并调控一系列信号通路，以期回复内质网正常功能。
内质网应激信号通路的主要作用是调节细胞内质网的质量控制、蛋白摺叠和转运、细胞周期、细胞凋亡等生物过程。
二、内质网应激对生物医药的应用1.药物开发内质网应激反应是生物学一大重要研究领域，因为细胞内珍贵的重要蛋白质若异常折叠，即有助于许多疾病的出现，例如流行病学研究发现糖尿病、阿尔兹海默症等常见疾病与内质网损伤有很大关联。
因此，人们致力于研究设计药物治疗内质网异常，如利用ER调节因子抑制PERK活性，以减缓内质网发炎反应，将会成为新型抗生素和抗病毒药物的开发方向之一。
2.癌症治疗癌症是危害人类健康的一种常见疾病，研究表明内质网应激在癌症的发生发展中起着重要的作用。
内质网应激可以降低细胞对药物治疗的敏感性，因此研究内质网应激对癌症治疗的影响具有重要意义。
科学家通过对某些药物的筛选，发现能够抑制内质网应对反应的药物可以提高化疗的敏感性，增强癌细胞的死亡。
内质网应激与疾病
? 三、内质网应激与 2型糖尿病
? 发病机制： 目前发现诸多因素均可通过影响两条 信号通路而导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛 素抵抗。随着对内质网应激认识的深入，近年来 的研究发现 ERS可通过影响上述两条信号通路诱
导肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成， 促进2型糖尿病的发生。内质网应激条件下，一些
目前发现诸多因素均可通过影响两条信号通路而导致肝脏骨骼肌和脂肪组织的胰岛的研究发现ers可通过影响上述两条信号通路诱导肝脏肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成upr介质能通过激活若干丝氨酸苏氨酸激酶包括jnk和ikk进一步导致ire1traf2复合物的形成间接促进了jnk的磷酸化和激活jnkakt磷酸化的能力从而抑制胰岛素的信号转导最终促使炎症细胞的表达和加重胰岛素抵抗
内质网应激
? 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化， 活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录 因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂 的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与 IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子 2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)第51位 丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转 录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反 应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的 N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P 水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种 顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元 件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基 质网应激是慢性代谢疾病的 重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统 的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活 跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质 网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络 建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状 态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾 病的重要因素。下面主要从炎症和细胞凋 亡的角度阐述内质网应激的致病机制。
内质网应激与细胞凋亡
内质网应激与细胞凋亡【摘要】死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路，近来研究发现过度内质网应激可启动细胞凋亡，是一条新的细胞凋亡信号传导通路，这一信号传导通路包括非折叠蛋白反应和钙离子起始信号等机制，内质网应激可特异性激活Caspase一12，Caspase一12裂解CaSpase一3等下游效应蛋白酶，最终导致细胞凋亡。
【关键词】内质网；细胞凋亡；Caspase一12内质网(endoplasmic reticulum ，ER)是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
内质网应激可由多种原因引起，如缺氧、饥饿、钙离子平衡失调、自由基侵袭及药物。
这些刺激引起从内质网到胞浆和胞核的信号传导，最终导致对存活的适应或凋亡。
许多疾病的发病机制都与内质网应激引起的凋亡有关，如阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经变性性疾病，糖尿病，外伤性脑损伤，扑热息痛引起的肾小管损伤。
在肝脏疾病方面，非酒精性脂肪肝、胆汁淤积和酒精性肝病，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染等的发病机制均与内质网应激引起的损伤有关。
1．内质网应激启动细胞凋亡的机制内质网介导细胞凋亡至少包括两种机制，分为非折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)和钙离子起始信号(calcium signaling) 。
1．1 非折叠蛋白反应蛋白在内质网腔形成空间结构由许多分子伴侣蛋白协助，包括Bip／Grp78和Grp94及折叠酶类，如蛋白二硫异构酶和肽基脯氨酰逆转录异构酶。
非折叠蛋白在内质网沉积，信号通过内质网膜传到人细胞核和胞浆，效应蛋白上调编码Bip／Grp78和Grp94等内质网伴侣蛋白基因转录，并广泛减少蛋白翻译，以利于内质网蛋白折叠形成，减少非折叠蛋白在内质网沉积和聚集，使细胞能够耐受及生存，这一针对内质网应激的反应称为非折叠蛋白反应。
真核细胞有三种不同的机制处理内质网非折叠蛋白沉积：内质网伴侣蛋白基因转录的上调；蛋白质翻译减少；非折叠蛋白由内质网移入胞浆并被降解。
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近几年有研究发现，Ubiquilin，核小体表面蛋白，一种泛素 样蛋白质，主要分布于细胞核和胞质内，可与多种蛋白质相互 结合，通过内质网应激的信号通路，参与调控多种蛋白质的降 解过程，从而 影 响 细 胞 的 生 命 活 动，并 最 终 引 起 相 应 疾 病〔5〕。 这为相关疾病的临床治疗提供了新的靶点。
Ubiquilin 在内质网应激中的作用及相关蛋白
刘雪岩 杨 萍 （ 吉林大学中日联谊医院心血管内科，吉林 长春 130033）
〔关键词〕 内质网应激； 未折叠蛋白反应； 内质网相关蛋白降解； Ubiquilin 〔中图分类号〕 R34 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 01-0193-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 01. 098
1 内质网应激 细胞在受到内外界刺激时，内质网内未折叠或错误折叠蛋
白聚集，破坏了内质网稳态，发生内质网应激（ endoplasmic reticulum stress，ERS） 。ERS 随即激活一系列信号转导通路，即未 折叠蛋白反应（ unfolded protein response，UPR） 。UPR 会启动一
Ubiquilin 与内质网应激紧密相关，且参与多种神经退行性 疾病的发生、发展，而其中在各组织中广泛表达的 ubiquilin1 蛋 白与 ERS 关系最密切〔9〕。已在人类脑组织中发现了 ubiquilin1 蛋白的 转 录 变 种 TV1，TV2，TV3，和 TV4，其 中 TV1、TV2 和 TV3，尤其是几乎不含 UBL 区域的 TV3，使 CHOP 蛋白的产生 减少，细胞的生存力增强，而分子量最小的转录变种 TV4 没有 这样的效应。Ubiquilin1 蛋白包含特有的富含天门冬酰胺和脯 氨酸的保守重复序列，可以与含特殊蛋白域的蛋白质结合，例 如在很多自体吞噬和囊泡形成过程中都发现的包含 EH（ EPS15 的同源体） 结构域的蛋白〔10〕。
基金项目： 国家自然科学基金资助项目（ 30770883） ； 吉林省科技厅科研 基金支持项目（ 2009师，博士生导师，主要从事 心血管内科研究。
第一作者： 刘雪岩（ 1988-） ，女，在读硕士，主要从事心血管内科研究。
系列细胞反应以缓解内质网应激，其过程包括四个阶段，最终 是对细胞产生保护作用还是引起细胞凋亡，呈环境依赖性。① 第一阶段： 减少蛋白质的翻译，减轻内质网负荷。②第二阶段： 增加内质网应激蛋白的表达，增强内质网折叠蛋白的能力。③ 第三阶段： 内质网相关的蛋白降解（ endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD） 。④第四阶段： 内质网应激诱导的细 胞凋亡（ ERS-induced apoptosis） 。细胞通过 UPR 识别错误折叠 的蛋白，并启动 ERAD，把蛋白质转运至细胞质内，通过泛素蛋白酶体途径 或 自 噬-溶 酶 体 途 径 进 行 降 解〔4〕。 一 般 认 为，较 大的蛋白或细胞器经溶酶体介导的自噬途径被降解，较小蛋白 则经泛素-蛋白酶体途径被最终降解〔5〕。
内质网是调节细胞生理及病理活动的重要细胞器，它有四 个主要的生理功能： 合成膜蛋白和分泌蛋白，折叠蛋白质，储存 钙，参与合成脂质和胆固醇。当细胞受到缺氧、重金属、能源物 质缺乏等刺激或干扰内质网生理功能的物质，如 Ca2 + -ATPase 抑制剂、衣霉素的作用时，内质网稳态被破坏，激活一系列信号 通路，引起相应的细胞反应，以恢复内质网稳态，对细胞产生保 护性作用。但若刺激时间过长或刺激因素过强，超出细胞自身 的调节能力时，则 可 通 过 内 质 网 应 激 反 应 引 起 相 应 的 细 胞 凋 亡，从而维持了机体内环境的稳态和正常的生理功能〔1，2〕。多 种研究结果显示，内质网应激引起的细胞凋亡参与了多种疾病 的发生发展过程，如神经退行性病变、肿瘤、糖尿病、心力衰竭、 肾损伤等〔1，3，4〕。
2 Ubiquilin ubiquilin，又称 PLIC〔protein linking IAP（ integrin-associated
protein） with cytoskeleton〕，可与多种蛋白结合，增强结合蛋白的 稳定性〔6〕； 另外，它还是与泛素有部分同源性的一个衔接蛋白 家族，把泛素化底物转运至蛋白酶体，协助蛋白质的降解，也在 自噬-溶酶体降解途径中发挥调节作用。
Ubiquilin 蛋白结构较保守，N 端包含泛素样区域（ ubiquitin like domain，UBL） ，可介导 ubiquilin 与蛋白酶体 19S 亚单位中
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中国老年学杂志 2012 年 1 月第 32 卷
的 S5a 部分的泛素作用元件相作用； C 端包含泛素相关区域 （ ubiquitin associated domain，UBA） ，可以优先结合多泛素化蛋 白〔9〕。这些结构特点使 ubiquilin 可以衔接泛素化的基质和蛋 白酶体，从而调节泛素-蛋白酶体的降解过程。