内质网应激与疾病
内质网应激在疾病发生发展中的作用研究
内质网应激在疾病发生发展中的作用研究随着现代医学技术的发展，人们对疾病的认识也越来越深入，越来越多的研究表明，内质网应激在疾病的发生和发展中扮演着重要的角色。
以下就是内质网应激在疾病中的作用进行探讨。
一、什么是内质网应激内质网是指细胞质内被膜包围起来的一个隔室，主要起着蛋白合成和折叠的作用。
而内质网应激是指在某些应激因素的刺激下，细胞内的内质网发生了异常的变化，导致蛋白合成和折叠失调。
内质网应激不仅仅是一种生理现象，而且是一种特定的细胞信号传导途径。
而过度的内质网应激会导致细胞的疾病发生和发展。
二、内质网应激在糖尿病中的作用糖尿病是一种由于胰岛素释放不足或胰岛素作用受阻所引起的代谢疾病。
研究表明，内质网应激可导致胰岛细胞功能异常和胰岛素抵抗，从而导致糖尿病的发生和发展。
内质网应激会导致胰岛β细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT2的表达下降和胰岛素原的合成减少，同时还会增加细胞死亡率，从而使得胰岛β细胞数量和功能不断下降，最终导致胰岛素分泌不足。
三、内质网应激在神经退行性疾病中的作用内质网应激也与神经退行性疾病的发生和发展密切相关。
神经退行性疾病是一类由于神经元的死亡和损伤而引起的一系列疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
内质网应激会改变神经元外观和结构，损伤神经元的正常功能，并通过激活促凋亡因子，刺激细胞死亡。
此外，内质网应激还会导致神经元突触功能的紊乱和突触前蛋白的合成下降，使得神经元的传导功能受到影响，最终导致神经退行性疾病的发生和发展。
四、内质网应激在癌症中的作用癌症是一种由于细胞遗传突变引起的疾病，而内质网应激在癌症发生和发展中也起着重要的作用。
内质网应激可引起DNA损伤和细胞凋亡抑制，同时也会诱导癌细胞的恶性增殖和侵袭。
内质网应激会导致细胞内游离钙离子浓度升高，受体蛋白的表达和活性发生变化，进而影响信号传导，从而导致抗癌基因的失活和促癌基因的激活。
此外，内质网应激还可影响肿瘤细胞内溶酶体、线粒体的功能，并促进肿瘤细胞的转移和促进炎症反应，导致肿瘤发生和进展。
内质网应激与疾病的关系研究进展
内质网应激与疾病的关系研究进展近年来，内质网应激与疾病的关系成为了生物医学领域里的一个热门研究方向。
内质网是细胞中一个重要的细胞器，它在调控细胞适应环境、合成蛋白质等方面具有关键作用。
内质网应激是内质网在适应环境压力过大时发生的一种变化，它通常会触发一系列的细胞反应，导致许多疾病的发生。
目前已经有很多研究对内质网应激与各种疾病之间的关系进行了探究，下面我们将针对不同的疾病类型进行介绍。
一、内质网应激与心血管疾病心血管疾病是目前社会上最常见、最严重的一类疾病之一。
最近的研究表明，内质网应激与心血管疾病有密切关系。
当血液循环不足，心脏受到损伤等情况发生时，内质网应激的发生会导致细胞死亡、炎症等一系列不良反应，从而导致心血管疾病的发生。
因此，通过调节细胞内的内质网应激，有望在心血管疾病的预防和治疗上发挥重要作用。
二、内质网应激与代谢性疾病代谢性疾病是指由于体内代谢物质积累而导致的疾病，如肥胖症、糖尿病等。
这些疾病在全球范围内呈上升趋势，影响到了数以亿计的人。
近几年的研究表明，内质网应激和代谢性疾病之间存在着密切的关系。
当身体摄入过多的能量时，细胞内的内质网应激会增加，这将导致炎症、细胞死亡等问题导致代谢性疾病的发生。
因此，通过调节细胞内的内质网应激，有望预防和治疗代谢性疾病。
三、内质网应激与神经退行性疾病神经退行性疾病是由于神经细胞逐渐死亡造成的一系列疾病，如阿尔茨海默氏病等。
虽然对于神经退行性疾病的病因和机制研究仍有争议，但是不少研究已经发现神经退行性疾病与内质网应激的发生有密切关系。
当细胞内的内质网应激过度发生时，容易导致神经细胞死亡及异常蛋白的积累，最终导致神经退行性疾病的发生。
因此，通过减少细胞内的内质网应激，可能对神经退行性疾病的治疗和预防产生积极作用。
四、内质网应激与肿瘤最近的研究发现，内质网应激和肿瘤具有密切的关联。
内质网是合成蛋白质和维持蛋白质稳定的关键部位，而癌细胞生长和扩散也需要大量的蛋白质。
内质网应激与疾病的关系
内质网应激与疾病的关系近年来，内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）与多种疾病之间的联系成为了研究的热点之一。
内质网是细胞内的一个复杂的膜系统，其主要功能包括蛋白质合成、修饰、折叠和运输等。
ERS通常发生在内质网功能异常、蛋白毒性蓄积以及细胞内环境紊乱等情况下，这些情况都可能导致细胞因应机制出现失调，从而引起不良反应。
本文将分析ERS与疾病之间的关系。
1. 内质网应激与心血管疾病的关系ERS在心血管疾病的发生和发展中起着重要作用。
如实验表明，在动脉粥样硬化中，内皮细胞受到了ERS的影响，导致动脉壁的肌细胞增生和胆固醇的沉积，同时激活了炎症反应、凋亡反应和氧化应激反应等，从而促进动脉粥样硬化的形成和进展。
此外，ERS还可以影响心血管疾病的治疗效果。
例如，研究发现，激活ERS途径可以干扰心血管疾病药物的代谢和作用机制，使得常规治疗效果减弱。
因此，ERS抑制剂可能成为心血管疾病治疗的一种新型策略。
2. 内质网应激与代谢性疾病的关系代谢性疾病包括糖尿病、肥胖症等，这些疾病也与ERS密切相关。
例如，高脂饮食和肥胖等情况会导致脂质代谢的紊乱，导致脂质沉积和脂解代谢的异常，触发ERS激活的途径。
而ERS激活则会干扰胰岛素的分泌和作用机制，使得血糖水平难以维持正常水平，进而引发糖尿病等代谢性疾病的发生。
目前，已经有许多针对ERS的治疗策略被应用于临床治疗，如Cyclosporin A等干扰ERS激活途径的药物。
此外，近年来适量的运动和健康的饮食也被证明可以改善ERS相关的代谢性疾病。
3. 内质网应激与神经系统疾病的关系内质网应激与神经系统疾病之间的关系在近年来也受到了广泛的关注，例如阿尔茨海默症、帕金森病、亚肌红蛋白血症等。
ERS的过度激活会导致神经元的细胞膜通透性增加，使得细胞内的钙离子浓度升高，同时激活神经元细胞凋亡、氧化应激等反应，使得神经元功能受到干扰，从而导致神经系统疾病的发生和发展。
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗内质网是细胞内的一个主要细胞器，参与细胞呼吸、蛋白质合成、修饰、转运等多种生物学过程。
内质网应激是指各种因素引起内质网功能紊乱或失调，从而产生一系列的细胞应激反应和生物学效应的过程。
内质网应激在多种疾病中发挥着作用，比如炎症、肿瘤、心脏病、神经系统疾病等。
下面将详细介绍内质网应激在疾病中的作用与治疗。
一、内质网应激的机制内质网应激的发生源于内质网功能的紊乱，即内质网中的蛋白质合成、修饰、转运等生化过程出现了异常。
当内质网功能受到干扰时，会导致积累在内质网腔中的蛋白质和其他生物分子增加，从而产生内质网应激反应。
内质网应激的机制是内质网膜上的内质网受体（IRE1）和蛋白激酶RNA依赖性细胞信号通路（PERK）及其下游性蛋白聚集酶样受体（ATF6）等，接受干扰信号后开始酶谷反应，调节细胞的翻译后修饰机制和折叠质量控制，促进蛋白质的交通运输和通过界面的控制拉伸，抑制内质网腔中蛋白质的聚集和诱导抗应激反应，完成细胞应对内、外环境变化的生理反应。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 炎症疾病：内质网应激和炎症之间有着密切的联系。
炎症会促进内质网应激的发生，而内质网应激则会进一步激活NF-kB、JNK、IRE1等信号通路，增加炎症反应和细胞损伤，导致肺炎、肝炎、肠炎等疾病的发生。
2. 肿瘤：内质网应激与肿瘤的关系复杂，在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用，具有双面性。
一方面，内质网应激可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，加快肿瘤发展；另一方面，内质网应激也可以通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤的发展。
3. 心脏病：内质网应激参与了心脏病的多个阶段，包括心肌缺血再灌注损伤、肥厚、心力衰竭等。
内质网应激会引起心脏异常蛋白质合成和降解，加剧心脏病的发展。
4. 神经系统疾病：内质网应激在神经系统疾病中尤为重要。
内质网应激不仅会影响神经元的存活和功能，还会导致神经炎症和自噬现象的发生，加重神经系统疾病的病情，如中风、帕金森病、阿尔茨海默病等。
内质网应激和疾病的关系
内质网应激和疾病的关系内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞内最大的膜系统之一，位于细胞质内，贯穿整个细胞，它的主要功能是合成、折叠和修饰蛋白质以及细胞内钙离子的存储和释放，对于细胞的稳态和生存至关重要。
然而，当受到内外部环境刺激、基因缺陷、突变、病毒感染、药物毒性、营养不良等不利因素时，内质网突遭受应激，正常蛋白质合成和折叠不能维持平衡，会出现蛋白质聚积及未折叠或错折叠的蛋白质，导致内质网应激反应（Endoplasmic Reticulum Stress，ER Stress）的产生。
内质网应激反应的激活，可以导致一系列可怕的疾病的发生和发展。
内质网应激反应与胰岛素抵抗胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是导致2型糖尿病、高血压、血脂异常等代谢综合征的主要基础。
内质网作为细胞内重要器官，可通过调控细胞氧化还原平衡、脂质合成代谢和糖酵解途径等参与胰岛素信号通路的调节。
而胰岛素抵抗时，细胞对胰岛素的信号无法正确识别和响应，导致胰岛素受体的异常合成、表达和内分泌反应等，使细胞无法有效地内化和分解胰岛素及其后续信号分子，从而造成胰岛素抵抗病态。
研究表明，内质网应激反应与胰岛素抵抗之间有密切关系。
内质网应激反应的激活，可以促使内质网本身的参与胰岛素信号通路的蛋白折叠、翻译和修饰等异常，进而影响胰岛素受体的合成和表达，使其减少或丧失它的信号传导能力，从而导致细胞无法正常响应胰岛素的信号，建立胰岛素抵抗病态。
内质网应激反应与脂质代谢异常调节脂质代谢的异常会导致肥胖、代谢综合征等疾病。
脂质代谢异常主要是指细胞吸收过多脂肪和胆固醇，或增加脂类的合成和代谢、减少脂类的消耗和氧化等，从而导致血液循环中低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯、胆固醇等脂类超标，这些物质在体内会沉积于内脏器官、动脉血管、肌肉、皮肤等部位，引发多种心血管疾病和炎性疾病。
内质网应激反应已被证实参与调节胆固醇和甘油三酯代谢。
人类内质网应激对疾病发生的影响研究
人类内质网应激对疾病发生的影响研究人体内质网是细胞内最重要的细胞器之一，对于调控细胞的基本生命活动起着重要的作用。
然而，当内质网受到外界刺激而失去平衡时，会产生内质网应激，引发一系列的生理和病理反应，进而影响机体的健康。
内质网应激的产生原因主要包括内源性和外源性因素两种。
内源性因素包括细胞生长、分化、代谢等基础生理过程，外源性因素则指环境因素，如氧化损伤、辐射、药物等。
内质网应激与疾病的关系，已经被多个研究证实。
例如，癌症的发生与内质网应激有关，癌细胞在快速增长时，内质网无法满足细胞的需求，进而引起应激反应，导致蛋白质串联反应的降低。
而此时发生张力感应蛋白的变化，细胞的凋亡机制失衡，进而促进癌细胞生长。
因此，研究内质网应激与癌症发生的关系，可为治疗癌症提供新思路。
内质网应激还与多种常见疾病相关，如心血管疾病、神经退行性疾病等。
心血管疾病患者的血管内皮细胞会受到内质网应激的刺激，导致氧化应激和炎症反应的加剧。
而神经退行性疾病患者的神经元在受到内质网应激的刺激时，会引起蛋白质聚集和神经元凋亡。
因此，对内质网应激在这些疾病发生中的作用进行深入研究，对于预防和治疗这些疾病具有重要意义。
内质网应激与疾病的关系还引起了许多科学家和医学家的关注，一些新型药物也正是基于这一原理而研制出来的。
例如，一些内质网抑制剂的研发，能够减轻炎症反应和神经元凋亡，从而对预防和治疗相关疾病具有很大的作用。
此外，相关的临床试验也正在紧锣密鼓地进行中，为临床治疗提供了新的方向。
总之，内质网应激与疾病的发生发展密切相关。
对于内质网应激的深入研究和了解，不仅有助于我们更好地认识于理解相关疾病的发生和进展机制，还有可能促进新型药物的研发，对于促进人类健康事业发展具有深远的影响。
内质网应激对疾病发生的影响研究
内质网应激对疾病发生的影响研究内质网应激是指在细胞内，发生了一些异常情况，导致内质网失去平衡，使细胞内的蛋白质合成、折叠和运输等生物学功能受到影响的一种现象。
它在许多疾病的发生和发展中都扮演着极为重要的角色。
内质网应激的发生，通常被认为是一种在环境或细胞负荷超负荷时的生理应激。
与正常环境下相比，各种因素的异常如氧化应激、热休克、低氧环境等能够导致细胞内内质网失去平衡，激活内质网压力应答途径(UPR)。
UPR采取不同的途径来缓解或调节内质网压力，并对一些生物学事件发生产生一定影响。
在一定的适应性和代价下，UPR也可能解决细胞紊乱和疾病的发生。
正常上调内质网压力的能力可以提高蛋白质合成与折叠的效率，维护细胞的稳态。
但在有些情况下，UPR的抵抗力会达到极限，此时内质网已经无法发挥正常的功能。
过度的内质网应激处理功能的损失，不仅影响蛋白质正常合成，而且会导致细胞死亡。
这时，在疾病进程中，内质网应激就成为一个危险的因素。
目前，科学家们已经证实了内质网应激在许多疾病发生和发展中的重要作用。
例如，在糖尿病和脂肪肝等疾病中，研究表明相应的分泌失控与内质网应激有关。
内质网应激还与神经退行性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肿瘤等有关。
因此，从高特异性诊断疾病到预防和治疗等方面，研究内质网应激的同时也展开了丰富多彩的研究。
内质网应激已成为疾病研究的一个热点，同时也是抗疾病药物开发的重要目标。
因为它不仅可以作为一个疾病的早期诊断指标，还可以通过改善UPR来治疗和预防疾病。
目前，研究者们通过调节内质网应激信号通路，不断尝试开发治疗糖尿病、神经系统、心血管等疾病的新药物。
而在这一过程中，兽药研究领域将会受益。
总之，内质网应激作为一种重要的生物学现象，对疾病的产生和发展有着重要的影响。
研究内质网应激不仅可以深入了解各种疾病的发生机制，还可以为治疗和预防疾病提供新方法。
未来，随着科技的不断进步，内质网应激相关的探索和研究将呈现出日益重要、广泛和深入的发展趋势。
内质网应激与疾病发生的关系分析
内质网应激与疾病发生的关系分析内质网应激（endoplasmic reticulum stress）是一种细胞应激反应，是指内质网（endoplasmic reticulum，ER）通路的功能和稳定性遭到破坏，引起一系列应激性反应，如蛋白质的异常折叠、聚集、泛素化和膜蛋白酶1（S1P）的激活等。
内质网应激可由各种因素诱导，如病毒感染、氧化应激、营养不良和药物毒性等，而许多疾病的发生与内质网应激密切相关。
本文将从分子生物学角度探讨内质网应激与疾病发生的关系。
一、内质网应激的分子机制内质网应激的分子机制主要包括三条通路：IRE1通路、PERK通路和ATF6通路。
在正常情况下，这三个通路都被阻抗，处于不活化状态，以维持细胞内质网的稳定状态。
当内质网应激发生时，这三个通路被激活，从而调节一系列应激反应。
IRE1通路：IRE1是一种内质网跨膜蛋白，在内质网应激情况下，IRE1被磷酸化活化，进而剪切其下游mRNA分子上的非经典保守的序列XBP1u，使其发生转录后修饰，变为活性的转录因子XBP1s，这样XBP1s可通过转录启动子激活一系列上调ER应激的靶基因。
PERK通路：PERK是一种内质网跨膜激酶，在内质网应激情况下PERK被自我磷酸化活化。
其下游eIF2a一旦被磷酸化，会限制一般翻译启动因子的活性，导致mRNA的聚集和蛋白质的合成减少，以此避免新的蛋白质负担内质网。
ATF6通路：ATF6也是一种内质网跨膜蛋白，ATF6的c-终端是信号识别序列，当ATF6的N-端域受到破坏时，c-端域会摆脱并进入细胞核启动一系列靶基因的转录表达。
这些信号通路虽然沿用了经典的生化途径，但是其活化机制依赖于蛋白质的异常交互和聚集，因而在对蛋白质包括膜蛋白的异常聚集和标记中具有重要的意义。
二、内质网应激与疾病的关系内质网应激与多种疾病，包括神经、心血管、肿瘤、炎症和代谢性疾病等密切相关。
例如：1、神经系统疾病内质网应激在神经系统方面具有重要作用。
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• (2)JNK：JNK可以磷酸化B细胞淋巴瘤 －白血病2(Bcl-2)蛋白第56位苏氨酸而 使其丧失抗凋亡活性，并使细胞 • 内活性氧3)半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)12： Caspase-12 可由IRE1通路激活，在凋亡阳 性细胞中观察到BIP、IRE1、Caspase-12 及切割后的Caspase-12表达增加， Caspase-12可以通过细胞色素c非依赖性的 途径，激活Caspase-9，剪切前体 Caspase-3诱导细胞凋亡。
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相关疾病
• 二、内质网应激与细胞凋亡 • 在细胞凋亡过程中，内质网应激介导凋亡 主要通过三条途径： • (1)CHOP：CHOP可由非折叠蛋白反应中 ＰＥＲＫ与ＡＴＦ６通路诱导而表达增强， 其下游靶基因包括果蝇同源蛋3、内质网氧 化酶1α等，它们又分别通过Akt和三磷酸肌 醇受体途径增加促凋亡及氧化蛋白产物， 诱导细胞凋亡；
• (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路， NF-κB是由一系列DNA结合蛋白因子组成，与促 炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫 及促炎反应等。NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋 白肿瘤坏死因子α受体相关因子2等形成复合体， 以小干扰RNA(siRNA)阻断IRE1α活性可以抑制肿 瘤坏死因子α的表达。此外，ATF6αsiRNA处理可 抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NFκB的上游，表明ATF6可通过Akt－NF-κB信号通 路激活炎症反应。
内质网应激与疾病
主要内容 • 1、什么是内质网应激
• 2、与内质网应激相关 的疾病
• 3、内质网应激的前景
内质网应激
介绍： 内质网是具有重要生理功能 的细胞器，是真核细胞蛋白质合 成、钙离子贮存以及脂质生成的 主要场所。内质网的功能状态对 蛋白质的折叠、成熟及转运至关 重要。细胞稳态改变可以干扰内 质网功能而引起内质网应激 (endoplasmic reticulum stress, ERS)。
• 三、内质网应激与2型糖尿病 • 发病机制：目前发现诸多因素均可通过影响两条 信号通路而导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛 素抵抗。随着对内质网应激认识的深入，近年来 的研究发现ERS可通过影响上述两条信号通路诱 导肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成， 促进2型糖尿病的发生。内质网应激条件下，一些 UPR介质能通过激活若干丝氨酸-苏氨酸激酶，包 括JNK和IKK，进一步导致IRE-1α-TRAF2复合物 的形成，间接促进了JNK的磷酸化和激活， JNK 有促进胰岛素受体底物丝氨酸的磷酸化和减弱Akt 磷酸化的能力，从而抑制胰岛素的信号转导，最 终促使炎症细胞的表达和加重胰岛素抵抗。
内质网应激
• 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时， 蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔 内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。 • 信号通路：内质网应激主要包括三条信号 通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负 荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白 反应是其中研究较多的信号通路，其最终 目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质 降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确 折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适 应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。
内质网应激
• 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化， 活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录 因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂 的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与 IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子 2α (eukaryotic initiation factor 2α ,eIF2α )第51位 丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转 录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反 应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的 N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P 水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种 顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元 件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基 因的表达。
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三、内质网应激与2型糖尿病 • 传递途径：目前已知胰岛素与胰岛素受体 结合后主要通过两条途径将信号下传至效 应器，其中之一是经胰岛素受体底物 ( insulin receptor substrates， IRS) 和磷脂 酰肌醇-3-激酶( phosphoinositide-3-kinase， PI3K) 的代谢信号通路; 另一个通路是经促 分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK) 调节基因转录、 细胞增殖的生长信号通路。
相关疾病
• 三、内质网应激与2型糖尿病 • 2型糖尿病介绍：胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)即胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性降低，通常 指胰岛素介导的葡萄糖利用率下降，是2型糖尿病 的重要特征之一。在正常情况下，胰岛素能够激 活肌肉、肝脏、脂肪组织中的胰岛素信号通路， 使其摄取葡萄糖并转化为糖原或脂肪进行储存， 从而达到降低血糖的功能。但在2型糖尿病患者中， 胰岛素的这一重要功能受损，外周组织(如肌肉、 肝脏、脂肪组织等) 对胰岛素敏感性下降，从而直 接导致2型糖尿病的发生。
内质网应激
• 发生机制：在真核细胞内质网膜上有三种膜相关 蛋白：肌醇依赖酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1 )、RNA依赖的蛋白激酶样激酶(PKR-like eukaryotic initiation factor 2α kinase, PEPK)和活 化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。生理状态时，这三种蛋白与免疫球蛋白 重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP)结合。发生应激时，大量的 非折叠蛋白与错误折叠蛋白在内质网腔积聚，BIP 转而与上述蛋白结合，导致IRE1、PERK和ATF6 的活化，应激通路激活。
相关疾病
• 一、内质网应激与炎症 • 在炎症反应中，内质网应激涉及C-jun氨基末端激 酶(JNK)和NF-κB两条炎症信号通路： • (1)JNK信号转导通路为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路中的一条重要分支，在细胞增殖、生 存、死亡及DNA修复代谢中起重要调控作用。缺 乏IRE1时，多西紫杉醇诱导的JMK及其下游靶蛋 白的活化受到明显抑制，表明IRE1可能在JNK的 上游起调控作用。而钙离子发生平稳紊乱而诱导 PERK活化时发现，即刻早期基因家族中C-jun基 因显示出PERK依赖性表达的特征。
内质网应激应用前景
• 内质网应激是把双刃剑，它既是细胞维持稳态的生存手段， 又是导致细胞功能受损甚至凋亡的重要因素，因此通过阻 断不恰当的内质网应激防止或治疗代谢性疾病成为研究的 热点。比如胰高血糖素样肽1可以通过抑制CHOP通路及 eIF2α去磷酸化提高暴露于内质网应激因子中的β细胞细胞 生存率。胰高血糖素样肽1类似物Exendin-4可以通过增加 BIP等的表达抵抗脂毒性造成的内质网应激及凋亡，从而 保护β细胞，同时通过这一机制可以抑制肝脂肪变性，表 明胰高血糖素样肽1类似物通过抑制内质网应激对非酒精 性脂肪肝有保护作用。CHOP是内质网应激诱导凋亡的重 要蛋白，向肥胖小鼠注射CHOP siRNA后发现小鼠体重减 轻，同时糖耐量改善，胰岛素抵抗改善。目前内质网应激 中仍有许多机制尚不明确，随着方法的改进、研究的深入， 内质网应激学说将更为完善，有助于系统地揭示代谢疾病 发生发展的分子机制，并为临床提供更多的预防途径及治 疗靶点。
相关疾病
• 四、内质网应激与帕金森病 • 帕金森病(PD)是中老年常见的中枢神经系统退行性疾 病, 主要病理特征为选择性黑质多巴胺能神经元缺失及残 存神经元呈A-突触核蛋白和泛素染色阳性的胞浆内Lew y 小体形成。许多学者认为，ERS不仅可以启动只有保护作 用的未折叠蛋白反应(UPR)和ER相关降解(ERAD), 还可以 触发ERS相关的细胞凋亡。错误折叠的A-突触核蛋白的聚 集为帕金森病(PD)发病机制的关键环节。目前已经在PD 兔子、小鼠和大鼠模型上发现ERS的存在，也有许多研究 应用不同的细胞系和工具药对PD的ERS进行了验证和探 讨。在人多巴胺能神经元SH-SY5Y上, Conn等使用MPTP 后, 发现CHOP出现了升高, 而对照组中使用传统上认为会 造成线粒体损伤的鱼藤酮和细胞氧化应激损伤的6-OHDA 并没有引起CHOP的明显变化, 提示MPTP所造成的损伤可 能与以前所发现的PD的病理生理机制即线粒体损伤和氧 化应激相区别。