自噬在肠黏膜屏障功能作用机制的研究进展
基于细胞自噬调控的中药治疗溃疡性结肠炎药理机制研究进展
544 环球中医药2024年3月第17卷第3期 Global Traditional Chinese Medicine,March 2024,Vol.17,No.3㊃综述㊃基金项目:国家中医临床研究基地建设项目(国中医药科技函[2018]131号);河北省中医药管理局科研计划项目(2019051);政府资助临床医学优秀人才培养项目(2014571034);河北中医学院科研能力提升一般项目(KTY2019003)作者单位:050090 石家庄,河北中医药大学研究生学院[梁宇晗(硕士研究生)㊁王洪双(博士研究生)㊁何慧彬(硕士研究生)㊁郑敏(硕士研究生)㊁赵琰(硕士研究生)㊁李彤(硕士研究生)㊁赵沛东(硕士研究生)];河北省中医院脾胃病三科(王石红)作者简介:梁宇晗(1995-),2020级在读硕士研究生㊂研究方向:中医内科学脾胃病方向㊂E⁃mail:liang951111@ 通信作者:王石红(1972-),硕士,主任医师,教授,硕士生导师㊂研究方向:中医内科学脾胃病方向㊂E⁃mail:wws2000@基于细胞自噬调控的中药治疗溃疡性结肠炎药理机制研究进展梁宇晗 王洪双 何慧彬 郑敏 赵琰 李彤 赵沛东 王石红【摘要】 自噬是由溶酶体介导的程序化细胞降解途径,通过降解和重吸收作用,在维持细胞稳态㊁清除细胞内有毒物质㊁平衡代谢能量等方面发挥着重要作用㊂自噬参与了溃疡性结肠炎诸多环节,研究显示自噬可以改善肠道黏膜屏障功能,调节免疫炎症反应,调节肠道菌群,减轻氧化应激损伤,目前,通过干预自噬靶向治疗溃疡性结肠炎已成为研究的前沿方向㊂据报道,多种对溃疡性结肠炎具有确切疗效的中药单体(或其活性成分)及复方通过对自噬相关蛋白㊁自噬相关基因㊁自噬信号通路㊁细胞因子及其他方面的调控参与了自噬的调节㊂【关键词】 溃疡性结肠炎; 自噬; 中药; 作用机制; 黏膜屏障; 免疫炎症; 菌群; 氧化应激【中图分类号】 R259 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.03.033Research progress on pharmacological mechanism of traditional Chinese medicine in treating ulcerative colitis based on autophagy regulationLIANG Yuhan ,WANG Hongshuang ,HE Huibin ,ZHENG Min ,ZHAO Yan ,LI Tong ,ZHAO Peidong ,WANG ShihongGraduate School of Hebei University of Traditional Chinese Medicine ,Shijiazhuang 050090,China Corresponding author :WANG Shihong ,E⁃mail :wws2000@【Abstract 】 Autophagy is a programmed cell degradation pathway mediated by lysosomes.Throughdegradation and reabsorption,autophagy plays an important role in maintaining cell homeostasis,eliminating toxic substances in cells and balancing metabolic energy.Autophagy is involved in manyaspects of ulcerative colitis (UC).Studies have shown that autophagy can improve intestinal mucosalbarrier function,regulate immune inflammatory response,regulate intestinal flora,and reduce oxidative stress damage.At present,targeted treatment of UC by intervening autophagy has become the frontier direction of research.It is reported that many Chinese medicine monomers and compounds with highcurative effect on UC participate in the regulation of autophagy by regulating autophagy⁃related proteins,autophagy⁃related genes,autophagy signal pathways,cytokines and other aspects.【Key words 】 ulcerative colitis; autophagy; Chinese medicine; mechanism of action; mucosal barrier; immune inflammation; flora; oxidative stress环球中医药2024年3月第17卷第3期 Global Traditional Chinese Medicine,March2024,Vol.17,No.3545 溃疡性结肠炎(ulcerative coltis,UC)是一种原因不明的慢性非特异性结肠炎症性疾病,临床上主要表现为持续或反复发作的腹泻㊁腹痛㊁里急后重和粘液脓血便,多累及全结肠甚至回肠,以直肠和乙状结肠最为常见[1]㊂其发病与上皮屏障功能障碍㊁免疫失衡㊁遗传易感性及外界环境等密切相关[2]㊂目前的研究认为自噬参与UC的发生发展,通过自噬改善UC疾病活动是一种可行的治疗方法[3]㊂自噬是真核细胞在应激状况下所产生的一种非损伤性应答,通过溶酶体降解微生物㊁受损蛋白及损伤衰老的细胞器,实现重新利用和更新,从而维持细胞内环境的稳态平衡,是真核细胞独有的自我保护机制[4]㊂基于自噬的中医药疗法已被广泛应用于临床治疗,大量研究表明中药单体及复方中的有效成分能够通过调控自噬改善UC症状,具有潜在的临床应用价值㊂现就近年来中药单体(或其活性成分)及复方通过调控自噬改善UC的药理机制研究进行综述,旨在为深入研究中药治疗UC提供新的思路㊂1 改善肠道黏膜屏障功能肠粘膜屏障受损是导致UC发生发展的一个重要因素㊂肠道黏膜遭到破坏,通透性增加,肠道内各种毒素产物侵入肠道上皮,引起细菌移位㊁固有免疫损伤㊁线粒体功能障碍和铁死亡等病理过程[5]㊂研究显示,自噬在维持肠黏膜稳态方面发挥着重要作用[6]㊂1.1 修复受损黏膜机械屏障肠粘膜机械屏障是黏膜屏障的重要组成部分,主要由黏膜上皮细胞及其紧密连接(tight junction, TJ)成分组成,其中咬合蛋白(Occludin)是TJ蛋白主体组成成分,可与紧密连接蛋白⁃1(zonula occludens⁃1,ZO⁃1)结合以封闭细胞间隙,形成防渗透屏障,抵御病原微生物入侵[7]㊂研究显示,低㊁中㊁高剂量人参败毒散可上调腺苷酸活化蛋白α(activated protein kinaseα,AMPKα)mRNA表达水平,增加磷酸化蛋白腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated adenosine monophosphate activated protein kinase,p⁃AMPK)㊁磷酸化Unc⁃51样激酶1 (Unc⁃51like kinase1,ULK1)㊁Occludin蛋白表达及增高LC3Ⅱ/Ⅰ值,降低p62㊁封闭蛋白⁃2(Claudin⁃2)表达,其中以中剂量组干预效应最明显,表明人参败毒散可能通过激活AMPK/ULK1自噬通路,调节紧密连接蛋白Occludin㊁Claudin⁃2的水平,改善结肠黏膜通透性,并修复肠道黏膜机械屏障损伤[8]㊂另有研究显示上游调控因子AMPK可降低自噬调控核心因子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的活性以促进自噬发生,AMPK/mTOR通路介导的自噬能够明显缓解UC症状[9]㊂应艺[10]先后进行了动物实验和细胞实验,观察黄芪多糖对结组织中黏膜屏障相关指标的影响,包括Claudin⁃1㊁Occludin蛋白,自噬效应蛋白(Beclin1)㊁微管相关蛋白轻链3(LC3B)㊁泛素结合蛋白(p62)和炎症相关指标肿瘤坏死因子⁃α(tumor necrosis factor,TNF⁃α)㊁白细胞介素(interleukin,IL)⁃1β㊁IL⁃18㊁IL⁃8等,以及自噬相关基因Atg5肠㊁Atg7㊁Atg16L,研究结果认为黄芪多糖可以提高组织自噬能力,有效缓解肠道炎症及肠粘膜损伤㊂1.2 减轻肠上皮细胞凋亡细胞凋亡是细胞自身正常死亡过程,在机体防御体系中发挥重要作用,UC发病过程中存在结肠上皮细胞凋亡情况,而细胞自噬与细胞凋亡关系密切[5,11]㊂研究表明自噬的激活能直接控制UC中炎症因子TNF诱导的肠上皮细胞凋亡㊂木樨草素是一种天然黄酮类化合物,高剂量的木樨草素可明显改善DSS介导发生的结肠上皮损伤㊁水肿和结构扭曲,通过抑制磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(phosphatidylin⁃ositol⁃3⁃kinase,PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B,PKB/Akt)㊁核因子⁃κB(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路,增加细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)1/2磷酸化,减弱caspase⁃9㊁cleaved caspase⁃9㊁cleaved caspase⁃3和cleaved PARP等凋亡相关蛋白表达,抑制自噬水平,干预结肠组织细胞凋亡[12]㊂在李兰珍等[13]观察芍药苷治疗UC大鼠的实验中,发现芍药苷能够下调抗凋亡基因B淋巴细胞瘤⁃2基因(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)表达和TNF⁃α㊁IL⁃6含量,上调自噬相关蛋白Beclin1表达,推测芍药苷可能通过抑制NF⁃κB信号通路,解除自噬抑制,促进了肠上皮细胞的功能修复㊂经吴玉泓团队验证,理中汤合四神丸可激活脾肾阳虚型UC大鼠JNK/Beclin1/Bcl⁃2自噬信号通路,经中药干预后结肠组织中的丝氨酸苏氨酸激酶(c⁃Jun N⁃terminal kinase1,JNK1)㊁Bcl⁃2㊁Beclin1㊁546 环球中医药2024年3月第17卷第3期 Global Traditional Chinese Medicine,March2024,Vol.17,No.3LC3B㊁损伤调节自噬蛋白1(damage regulated autophagy modulator1,DRAM1)相关蛋白和Atg5㊁Atg12自噬相关基因表达被抑制,同时P62表达上调,自噬水平被抑制,过度自噬被避免,缓解了结肠粘膜细胞凋亡,保护了结肠黏膜[14⁃15]㊂健脾清热活血方是劳绍贤教授总结多年临床治疗UC的经验拟成的方子,张涛等[16]运用健脾清热活血方治疗溃结癌变小鼠,结果中药组P85蛋白㊁周期蛋白依赖性蛋白激酶1(cyclin⁃dependent protein kinase1,CDK1)㊁P85mRNA㊁p⁃Akt mRNA表达下降,推测健脾清热活血方可能通过调节PI3K/Akt/ mTOR信号通路,抑制细胞凋亡与自噬,促进肠道炎症缓解与黏膜修复㊂2 调节免疫炎症反应在UC模型中,免疫细胞的浸润会影响肠道粘膜稳态和功能,进一步导致炎症反应㊂自噬参与机体免疫系统的调节,自噬缺陷会导致细胞毒性T细胞向T辅助淋巴细胞募集,增加炎症因子表达,诱发炎症反应[17]㊂因此,通过调节肠道炎症因子水平来抑制免疫细胞的浸润也可能是治疗UC的一种方法㊂2.1 抑制NLRP3炎性小体活性NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD⁃like receptor domain⁃containing protein3,NLRP3)㊁衔接蛋白ASC(apoptosis⁃associated speck⁃like protein containing CARD,凋亡相关斑点样蛋白)和半胱氨酸蛋白酶前体(pro⁃Caspase⁃1)组成炎症小体,活化的NLPR3炎症小体可以对pro⁃Caspase⁃1蛋白进行剪切形成Caspase⁃1,Caspase⁃1处理pro⁃IL⁃1β和pro⁃IL⁃18,形成成熟的IL⁃1β和IL⁃18[18],然后触发免疫反应[19]㊂丁文文[20]实验中的治疗组在给予吴茱萸碱后,结肠组织炎性细胞浸润减少,髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)㊁IL⁃1㊁IL⁃18水平降低,并破坏ASC自身寡聚化及ASC与Caspase⁃1的共定位而阻碍NLRP3炎性小体的组装抑制其激活,LC3⁃Ⅱ及p62蛋白的变化初步证明吴茱萸碱可通过增强自噬抑制NLRP3炎性小体的激活㊂刘琦[21]的研究证明NLRP3炎性小体参与UC发生发展过程㊂忍冬苷是金银花中最丰富的成分之一,胡乃华团队[22]认为忍冬苷可能通过激活EZH2⁃ATG5⁃NLRP3通路,增强自噬,加速NLRP3炎症小体的降解,并显著缓解UC㊂2.2 减轻炎症损伤刘晓兰等[23]运用苍术挥发油干预UC大鼠,治疗组IL⁃6㊁TNF⁃α明显被抑制,Beclin1蛋白㊁p62 mRNA㊁LC3Ⅱ/Ⅰ比值明显上升,说明苍术挥发油保护大鼠结肠组织免受炎症损伤,可能与促进自噬有关㊂雷公藤多苷片具有很强的抗炎和免疫调节作用,王章流等[24]用其灌胃治疗UC小鼠,认为雷公藤多苷片通过下调LC3Ⅱ/Ⅰ比值抑制自噬活性,从而缓解DSS诱导的小鼠结肠急性炎症反应㊂湿生扁蕾酮提取自龙胆草,具有抗肠纤维化㊁抑菌㊁消炎等药理作用㊂张旭东等[25]运用各剂量湿生扁蕾酮治疗肠纤维化UC大鼠模型,发现干预后结肠组织炎症明显减轻,Atg16L1㊁LC3蛋白表达下降,推测湿生扁蕾酮通过抑制自噬活性,发挥减少炎性因子和抵抗结肠纤维化的作用㊂复方蜥蜴散是朱西杰教授根据多年临床经验总结用来治疗UC 的自拟方,能够调节肠道菌群紊乱,维持肠道稳态[26]㊂王艺臻等[27]还发现此方能够使自噬恢复正常,实验结果高剂量组LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值下调㊁p62水平上升,阐述了复方蜥蜴散通过维持正常自噬,清除受损细胞器㊁蛋白质,隔离有害蛋白,明显缓解UC大鼠粘液脓血便症状,修复肠道溃疡,降低炎症反应㊂罗云坚教授团队认为病变黏膜组织内过多沉积的异常蛋白㊁炎性因子㊁受损细胞器等可通过干预Akt/mTOR信号通路,导致通路下游炎性因子失衡,而通过实验验证发现以清解伏毒法立方的调肠消炎片,可调控巨噬细胞的自噬状态,影响促炎因子IL⁃1β㊁抑炎因子IL⁃4的表达,有效缓解了UC大鼠结肠组织炎症反应,促进溃疡愈合[28]㊂牟永旭等[29]研究半夏泻心汤对UC的作用机制,经半夏泻心汤干预后,各剂量组血清中TNF⁃α㊁IL⁃6含量减低,结肠组织中PI3K和Akt蛋白也有不同程度的降低,结果证明半夏泻心汤缓解UC炎症反应可能与抑制促炎因子的表达和PI3K/Akt信号通路的活化促进自噬有关㊂青藤碱提取自中药青风藤,具有良好的抗炎和免疫抑制活性作用㊂谢小荣等[30]运用盐酸青藤碱治疗UC小鼠,结果表明经治疗后TNF⁃α㊁IL⁃6含量降低,IL⁃10含量升高,改善炎症因子之间分泌失衡状态,同时p62蛋白表达显著降低,Beclin1㊁LC3B 蛋白表达显著升高,提示盐酸青藤碱缓解结肠炎症损伤可能与解除自噬抑制有关㊂环球中医药2024年3月第17卷第3期 Global Traditional Chinese Medicine,March2024,Vol.17,No.35472.3 调节肠道黏膜免疫应答翻白草是彝医用来治疗肠炎㊁腹泻的常用药物㊂刘宇等[31]运用翻白草治疗UC大鼠,发现其可能是通过调节NF⁃κB的表达来防止过度的炎性小体激活,翻白草组结肠组织中p62㊁线粒体自噬标志蛋白parkin㊁NF⁃κB的mRNA转录水平上升,标志着线粒体自噬的激活,同时T细胞的生成增加,调控免疫反应,抑制了体内促炎因子的表达,增加了抗炎因子的含量,最终恢复肠道黏膜免疫功能,调整肠黏膜免疫失衡带来的大鼠肠黏膜损伤㊂王坚衡[32]实验验证白藜芦醇可以激动小鼠结肠组织中沉默调节蛋白1(recombinant sirtuin1,SIRT1)㊁mTOR蛋白,下调Atg12㊁Beclin1㊁LC3Ⅱ㊁LC3Ⅰ蛋白表达,激活SIRT1/mTOR信号通路,降低自噬水平,缓解结肠黏膜病理变化,减少TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6炎症因子的聚集,增加IL⁃10表达,调节CD4+T㊁CD8+T 细胞的比例,避免Th1/Th2的免疫调节失衡,从而治疗UC㊂司晓丽等[33]实验验证了芍药苷可通过上调自噬水平减轻葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, DSS)造成的大鼠肠道损伤,经干预后组织中炎症因子IL⁃17㊁TNF⁃α及细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecules,ICAM)分泌减少,自噬相关因子LC3BⅡ㊁Beclin1水平上调㊂IL⁃17是IL家族研究最广泛的促炎细胞因子,被认为是是连接固有免疫和获得性免疫的桥梁,其与受体结合,可激活MAPKs㊁NF⁃κB等信号通路,诱导IL⁃6㊁IL⁃8㊁ICAM⁃1等促炎细胞因子和趋化因子释放,进而导致单核细胞㊁中性粒细胞募集及炎症的产生[34]㊂3 调节肠道菌群肠道菌群失衡是UC发病机制之一,在UC发病过程中起着重要作用㊂肠道菌群失衡是由于肠道菌群数量失调引起的,它可以通过多种机制引起UC 的发生发展,益生菌群通常可以调节肠道菌群平衡,起到缓解结肠炎作用[35]㊂有些中药成分可能通过调节肠道菌群促进自噬进而改善UC症状㊂SU等[36]研究黄柏碱对UC的治疗作用,进行网络药理学验证表明黄柏碱是复方黄柏液的主要成分,且靶点主要影响AMPK和mTOR信号通路,进一步构建UC动物模型,经干预后黄柏碱组p⁃AMPK/AMPK比值㊁自噬标记的LCII/LCI比值增加,p⁃mTOR/mTOR比值下降,表明黄柏碱干预可以促进自噬水平增加㊂肠道菌群测序分析还发现黄柏碱组小鼠的菌群更接近正常,增加了菌群丰度和有益菌含量,提示黄柏碱能够减少肠道损伤调节肠道菌群可能与调节AMPK⁃mTOR信号通路增强自噬有关㊂盐酸小檗碱(黄连素)是许多常用中药(黄连㊁黄柏)的主要成分㊂CAO等[37]运用盐酸小檗碱治疗炎症性肠病动物模型,实验结果显示盐酸小檗碱高剂量组丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量降低,总抗氧能力㊁谷胱甘肽(glutathione,GSH)㊁过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(superoxide dismutas,SOD)含量增加,结肠紧密连接蛋白ZO⁃1㊁ZO⁃2㊁E⁃钙粘蛋白㊁ZEB1㊁Occludin mRNA表达水平上调,slug蛋白表达增加,N⁃钙粘蛋白表达下降㊂同时,盐酸小檗碱高剂量组Toll样受体4(Toll⁃like receptor4,TLR4)㊁NF⁃κB抑制蛋白(inhibitor of NF⁃κB,IκB)㊁NF⁃κB mRNA表达显著降低,IL⁃1β㊁TNF⁃α㊁IL⁃6 mRNA表达也降低,表明TLR4/NF⁃κB通路受到抑制,Atg5㊁Atg7㊁LC3蛋白的表达增加,p62表达下降和p⁃mTOR表达增加,表明mTOR复合物和自噬激活,厚壁菌门/拟杆菌门比率和乳酸杆菌丰度也增加,总体微生物群达到健康水平,说明盐酸小檗碱能够缓解结肠损伤和炎症㊁维持肠道抗氧化系统和微生物稳态,可能与抑制TLR4/NF⁃κB炎症通路并激活mTOR复合物和自噬有关㊂4 减轻氧化应激损伤4.1 增强抗氧能力在UC炎症区域,由于血管受损和代谢增加导致耗氧量增加,黏膜微环境处于缺氧状态,造成黏膜保护因子受损,肠粘膜屏障遭到破坏;氧化应激是氧化与抗氧化作用失衡的反应,其中活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累过多,而可清除氧自由基的SOD㊁谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH⁃Px)等酶活性减低,造成周围组织损伤,结肠组织屏障受损[38⁃39]㊂金丝桃苷属黄酮醇苷化合物,主要存在于金丝桃属和山楂属植物中㊂于晓萍等[40]的实验中,金丝桃苷对大鼠结肠炎症有明显的治疗作用,通过下调结肠组织中IL⁃1β㊁TNF⁃α㊁MDA㊁MPO水平,提升SOD活性,LC3㊁Beclin1水平上升,p62水平下降,证明金丝桃苷可增强自噬水平,发挥抗炎抗氧化作用㊂氧化苦参碱是从豆科植物苦参中提取出的主548 环球中医药2024年3月第17卷第3期 Global Traditional Chinese Medicine,March2024,Vol.17,No.3要活性成分,具有较强的抗炎㊁抗癌㊁抗氧化㊁抗纤维化等作用[41]㊂经氧化苦参碱干预的UC小鼠结肠黏膜细胞的ROS㊁MDA和MPO含量显著减少, SOD㊁GSH⁃Px含量均增加,Atg5和Beclin1蛋白表达显著增加,证明氧化苦参碱减轻由ROS引起的一系列级联反应可能与提高自噬水平有关[38]㊂薯蓣皂苷是一种植物甾体皂苷,具有抗炎㊁抑菌㊁降血脂等作用㊂李瀚等[9]研究薯蓣皂苷的机制发现其能够减轻DSS对SOD㊁GSH的抑制,增加p⁃AMPK蛋白水平,降低p⁃mTOR表达㊂同时,经其干预后Beclin1㊁Atg5蛋白水平和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值显著增高,p62蛋白显著下降,自噬被激活,因此研究分析薯蓣皂苷可能通过调节AMPK/mTOR信号通路促进自噬,抑制氧化应激㊂白术内酯具有抗炎㊁抗肿瘤等作用㊂任燕等[42]通过实验白术内酯Ⅲ干预UC小鼠模型,探究其治疗机制,结果SOD㊁GSH⁃Px含量明显升高,MDA含量明显降低,且Beclin1蛋白㊁LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值明显升高,p62表达明显降低,镜下观察也发现白术内酯Ⅲ组线粒体膨胀变形㊁受损线粒体被自噬小体所吞噬,并且溶酶体与受损线粒体进行了融合,表明白术内酯Ⅲ可能通过调节自噬,清除过氧化物,缓解UC炎症㊂中药方剂香连丸出自‘太平惠民和剂局方“,临床主要用于治疗湿热痢疾㊂经香连丸低㊁中㊁高剂量干预的UC小鼠结肠组织中MDA表达下降, SOD㊁GSH⁃Px活性增加,抗氧化能力得到增强㊂自噬方面,Beclin1㊁LC3Ⅱ表达及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值上调,LC3Ⅰ蛋白表达下降,表明香连丸可能通过促进自噬和降低氧化应激反应,改善结肠损伤,促进组织修复[43]㊂4.2 激活线粒体自噬线粒体自噬可被氧化应激激活,且线粒体自噬可减少氧化应激㊂在苗金雪等[44]的实验研究中,黄芩汤可通过激活人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因诱导的假定激酶1(PTEN induced putative kinase1,PINK1)/E3泛素连接酶(Parkin)自噬通路,启动线粒体自噬,清除组织内受损的线粒体,缓解UC大鼠的氧化应激反应㊂地马煎剂由芍药汤化裁而成,是查安生教授治疗UC的经验方,能够有效控制轻㊁中度UC活动㊂在王睿等[45]的研究中,地马煎剂组大鼠结肠组织中腺病毒E1B相互作用蛋白3(BCL2/adenovirus E1Binte racting protein3,BNIP3)㊁Beclin1㊁LC3蛋白相对表达均增高,研究提示地马煎剂可通过缺氧诱导因子1α/BNIP3/Beclin1通路,激活线粒体自噬对抗UC 炎症反应㊂BNIP3是线粒体自噬的正向调控通路中的关键蛋白,后期实验中地马煎剂各剂量组黏膜组织BINP3蛋白及BNIP3mRNA表达均升高,提示线粒体自噬水平得到增强,促进了肠道炎症修复[46]㊂5 结语中医药治疗UC有着确切的临床疗效㊂通过以上对近年来国内外基于细胞自噬调控的中药治疗UC药理机制研究进展的总结,可以发现中药单体(或其活性成分)和复方制剂能够通过调控自噬相关蛋白表达进而调控自噬通路从而发挥治疗UC的作用,其主要作用靶点集中在Beclin1㊁p62㊁LC3㊁炎性细胞因子和其他作用相关蛋白,主要作用信号通路有AMPK/mTOR㊁PI3K/Akt/mTOR㊁Akt/mTOR㊁SIRT1/mTOR㊁NF⁃κB及PINK1/Parkin等信号通路㊂随着对细胞自噬调节机制研究的深入和认识,应注意到自噬具有双重调节作用,自噬太过与不足皆会影响UC进展,在疾病治疗上需要深入研究是应该诱导自噬还是抑制自噬㊂同时,目前尚缺少基于细胞自噬调控治疗UC的临床研究㊂因此,进一步分析中药对细胞自噬影响机制以及研究中药在UC中发挥药理作用的具体机制十分必要㊂参考文献[1] DU L,HA C.Epidemiology and Pathogenesis of UlcerativeColitis[J].Gastroenterol Clin North Am,2020,49(4):643⁃654.[2] Ungaro R,Mehandru S,Allen P B,et al.Ulcerative colitis[J].Lancet,2017,389(10080):1756⁃1770.[3] Foerster E G,Mukherjee T,Cabral⁃Fernandes L,et al.How au⁃tophagy controls the intestinal epithelial barrier[J].Autophagy,2022,18(1):86⁃103.[4] ZHOU M,XU W,WANG J,et al.Boosting mTOR⁃dependentautophagy via upstream 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自噬在免疫调节中的作用机制
自噬在免疫调节中的作用机制引言：自噬是一种细胞内的重要修复和清除机制，其在维持细胞稳态、应对应激以及抵御感染方面起着关键作用。
在免疫调节中，自噬参与了多种重要的过程，包括抗原呈递、免疫细胞发育和活化以及免疫耐受等。
本文将探讨自噬在免疫调节中的作用机制。
一、自噬与抗原呈递1. 自噬对抗原处理和递呈起到关键作用自噬通过形成双层膜囊泡（autophagosome）将特定物质、包括蛋白质和细胞器等，吞噬进细胞溶酶体进行降解。
这个过程涉及多个关键分子，包括微管相关蛋白1A/1B轻链3 (LC3) 和Beclin-1等。
在专业抗原呈递细胞如树突状细胞（dendritic cells, DCs）中，自噬被认为是生成并提供MHC-II负载抗原的重要途径。
细胞内异源抗原可通过自噬途径进入MHC-II担载物运输途径，最终呈递给T淋巴细胞。
2. 自噬参与坏死细胞相关抗原的表达坏死细胞释放出一些独特的抗原，称为坏死肽。
自噬过程促进了这些坏死肽的产生和处理，并实现对这些抗原的有效呈递。
具体而言，当细胞发生坏死时，自噬相关蛋白会被活化并协助生成MHC-I负载抗原以供杀伤性淋巴细胞识别。
二、自噬与免疫细胞发育和活化1. 自噬参与淋巴结构和功能形成在淋巴系统中，自噬被发现在B细胞和T 细胞的发育、存活和活化中起到重要作用。
自噬能够调控B 细胞单克隆选择以及TNF-R相关因子（TRAF）介导信号转导通路的激活，在淋巴器官结构和功能形成中发挥重要作用。
2. 自噬参与调节免疫细胞的功能和存活自噬在调节免疫细胞的功能和存活中发挥重要作用。
例如，在T 细胞中，自噬通过限制氨基酸供应来调控T 细胞增殖和活化。
此外，自噬还参与调控巨噬细胞的特异性发育和活化，从而对免疫应答产生重要影响。
三、自噬与免疫耐受1. 自噬参与T 细胞耐受的形成在机体内部，为了维持自身免疫的平衡，很多T 细胞需要处于一种非激活状态。
这种非激活状态被称为耐受。
迄今为止，有证据表明，自噬在T 细胞耐受形成中起到重要作用。
自噬在肺部慢性炎症性疾病中的作用
自噬在肺部慢性炎症性疾病中的作用
朱紫亨;郑佳昆(综述);冯淬灵(审校)
【期刊名称】《西南医科大学学报》
【年(卷),期】2024(47)2
【摘要】自噬(autophagy)是人体一种重要的细胞自我修复机制,可以通过分解和回收细胞内的有害物质和细胞器来维持细胞的稳态,在细胞免疫、炎症反应、细胞存活等多个方面发挥着重要的作用,包括清除外来异物、炎症反应调控、维持细胞存活和免疫信号的调控。
无论是先天性免疫还是适应性免疫,自噬都在肺部慢性炎症过程中扮演着重要角色。
自噬的异常调节已经被证明与多种肺部慢性疾病的发生发展密切相关,通过对自噬的研究有助于揭示肺部疾病的发生发展机制,能够为疾病预防及诊治、新型药物的研究与开发提供重要的思路。
本文就自噬在哮喘、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)、肺结核等肺部慢性炎症中发挥的作用做一综述。
【总页数】4页(P176-179)
【作者】朱紫亨;郑佳昆(综述);冯淬灵(审校)
【作者单位】庆阳市中医医院肺病科;西南医科大学中西医结合学院;北京中医药大学
【正文语种】中文
【中图分类】R332.3
【相关文献】
1.自噬介导肠黏膜屏障维持肠道稳态在炎症性肠病中的作用
2.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白在慢性炎症性肺部疾病中的研究进展
3.巨噬细胞自噬在炎症性疾病中的作用研究进展
4.自噬相关基因ATG5在感染和炎症性疾病中的作用
5.自噬在肺部炎症性疾病中的研究新进展
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细胞凋亡和自噬调控机制的研究进展
细胞凋亡和自噬调控机制的研究进展细胞凋亡和自噬是细胞内两种关键的生理现象。
细胞凋亡（apoptosis）是一种造成细胞死亡的正常生理过程，通过程序性死亡来调节组织和器官的发育和维护。
而自噬（autophagy）是一种机能被细胞激活的过程，使得细胞内的有害物质和损伤细胞内部分被消解和清除，由此维护了细胞的稳定和健康。
近年来，细胞凋亡和自噬调控机制的研究进展一直备受关注。
自噬和细胞凋亡的复杂调控机制在疾病治疗中有着重要的意义。
一、细胞凋亡机制的研究进展细胞凋亡是一种高度调控的自律机制。
目前已知有两条基本通路调控细胞凋亡，即内源性途径和外源性途径。
内源性途径主要通过激活凋亡信号引起线粒体膜的通透性改变而引起细胞凋亡。
外源性途径主要是通过激活细胞凋亡受体（Fas，TNFR1等）而诱导细胞凋亡。
研究人员发现了一些新的调控因子，这些因子可以调控细胞凋亡。
目前在细胞凋亡调控中比较重要的因子包括：Bcl-2家族蛋白，肌红蛋白肺炎杆菌毒素激活蛋白1（Sp1），蛋白酶激酶（MAPKs）家族。
Bcl-2家族蛋白是一类抗凋亡分子，其在功能上可以分为两类：一个是抑制细胞凋亡的组成基质（如Bcl-2、Bcl-xL等），另一类则有调控活载体（如Bax、Bak 等）。
肌红蛋白肺炎杆菌毒素激活蛋白1（Sp1）可抑制细胞凋亡和自噬的过程，而MAPKs家族中的p38、JNK等对细胞凋亡调控也有一定的作用。
二、自噬调控机制的研究进展自噬是一种去除细胞内垃圾的过程，在细胞应激、身体适应、生长发育等方面起着重要的作用。
在自噬过程中，细胞通过改变自身细胞膜的结构形成自噬体，然后将有害物质转运到内部泡泡中，进而被消解和清除。
当前，许多蛋白已被发现参与自噬过程的调控，一些重要的蛋白包括：ATG家族蛋白、PI3K/Akt/mTOR和Beclin1等。
ATG家族蛋白是自噬过程中最早被研究的家族蛋白之一，它们对于细胞自噬过程中前期的机制发挥重要的调节作用。
自噬分子机制与疾病研究进展
自噬分子机制与疾病研究进展孙亮【摘要】自噬是不同于凋亡的另一种程序性细胞死亡.它可以清除体内的异常蛋白质、病原微生物以及一些受损的细胞器.另外在清除上述物质的同时,自噬还可以促进细胞衰老和细胞表面抗原的表达,维持基因组的稳定性和防止坏死,在预防一些疾病中有重要作用,如肿瘤、神经退化性疾病及免疫系统疾病等.本文就自噬在分子水平上是如何调控以及与疾病相关性做一简要综述.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2014(046)007【总页数】4页(P818-821)【关键词】自噬;分子机制;疾病【作者】孙亮【作者单位】内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010059【正文语种】中文【中图分类】Q813.61963年，Duve首次提出自噬这一概念，该现象是基于观察到经胰高血糖素诱导的小鼠肝细胞内降解的线粒体及其它的内在结构［1］。
近年来，医学界重新认识自噬，在分子水平上一定程度地了解了这个过程的重要意义［2～5］。
目前，人们在酵母菌内已经发现了32个不同种类的自噬相关基因，正常的自噬过程对细胞内环境的稳定及细胞生命活动的顺利进行十分重要。
细胞自噬还与许多疾病的发生密切相关，如肿瘤、神经退行性疾病、病原微生物感染及免疫系统疾病等。
本文就自噬在分子水平上是如何调控以及与疾病相关性做一综述。
1 自噬分型与分子机制自噬分为三个类型：巨自噬（macro-autophagy），微自噬（micro-autophagy），分子伴侣介导的自噬（chaperone—mediated autophagy，CMA）。
巨自噬通过双层膜结构包裹细胞质内容物形成自噬体，并携带到溶酶体与之融合，形成自噬溶酶体对包裹物进行降解。
相比之下，微自噬是胞质内容物直接通过溶酶体膜自身内陷被包绕而进行降解。
在分子伴侣介导的自噬过程中，目标蛋白通过与伴侣蛋白（如hsc-70）结合而通过溶酶体膜，并且这些伴侣蛋白被溶酶体膜受体即溶酶体相关膜蛋白2（LAMP-2A）所识别的，从而进行降解［6］。
细胞自噬的研究进展及其功能
细胞自噬的研究进展及其功能自噬，是指细胞通过溶酶体促进细胞内容物的降解和再利用的过程。
自噬是细胞代谢的重要组成部分，细胞的健康与否与其自噬能力密切相关。
自噬与许多生理和病理过程有关，例如细胞增殖、免疫系统、细胞死亡和神经退化等。
而细胞自噬是指细胞在应对压力和维持稳态时主动降解自身蛋白和细胞器，以维持自身生存和功能。
近年来，细胞自噬的研究取得了突破性进展。
其中最重要的就是发现了自噬过程中的 Atg 基因家族。
Atg 基因家族包括 Atg1-Atg18、Atg29、Atg31 和Atg34 等多个基因，这些基因编码的蛋白质参与了自噬过程的不同阶段。
通过研究这些基因和蛋白质，我们可以更好地理解细胞自噬的启动和调控机制。
自噬的启动与调控机制包括自噬体的形成、自噬过程中的质膜转运和降解等多个环节。
自噬体的形成是指细胞膜从细胞表面向内形成一定的凹陷，并包裹细胞内容物的过程。
通过 Atg 基因家族蛋白的作用，细胞可以形成自噬体，并通过自噬体降解细胞内的不需要的或受损的细胞器和蛋白质。
这些自噬体内的物质会先后进入各种酶体进行降解，其中涉及到的酶体主要有溶酶体和核酸体等。
随着对自噬启动和调节机制的深入研究，科学家们也在不断发现自噬在许多生理和病理过程中的重要作用。
细胞自噬在免疫系统中的作用自噬与免疫系统密切相关，细胞通过自噬来消除细菌、病毒和细胞内异常蛋白等多种物质。
在某些病原体感染和癌变等情况下，自噬可以帮助基因修复和细胞生长，从而起到免疫保护作用。
同时，自噬也参与了自身抗感染和对自身组织的免疫。
细胞自噬在细胞增殖和生存中的作用近年来，科学家们还发现了细胞自噬在细胞增殖和生存中的作用。
细胞通过自噬清除过时或已死亡的细胞内部分，从而促进细胞生存。
另外，通过自噬调控并降解信号转导蛋白，细胞可以保持一定的平衡态，并保证细胞不会由于外部环境的变化而受到损伤。
细胞自噬在神经退行性疾病中的作用神经退行性疾病是一类与老化有关的、以神经原细胞死亡和脑部功能受损为特征的疾病。
肠道微生物—上皮细胞屏障互作的研究进展
肠道微生物—上皮细胞屏障互作的研究进展万华云;胡君宜;王子旭;陈耀星;曹静;董彦君;马保臣;董玉兰【摘要】肠道上皮细胞(intestinal epithelial cells,IECs)是动物机体抵御病原微生物的第一道防线,是黏膜机械屏障、免疫屏障和化学屏障的重要组成部分,具有吸收和屏障双层功能.肠道中微生物数量庞大、种类繁多,根据其与宿主的关系,主要分为共生菌、条件致病菌和病原菌3类,在肠道屏障的构建中发挥重要作用.IECs首先通过直接或间接方式对肠道微生物进行识别,区别自身与非自身,对自身物质(即共生菌)免疫耐受,对非自身物质(即病原菌)产生特异性免疫反应.IECs与肠道共生菌共同抵御肠道病原微生物,维持肠道健康,病原微生物侵入肠道,IECs主要通过胞外分泌物和细胞表面黏液层双重屏障发挥作用,其中胞外分泌物主要包括黏蛋白、抗菌分子和抗微生物免疫球蛋白.肠道共生菌可以通过竞争识别位点,分泌抗菌物质,增加黏液分泌,诱导IECs更新、增殖和修复等方式抵御病原微生物,维护正常的肠黏膜屏障功能.在IECs抵御肠道病原微生物入侵过程中,病原微生物通过自身运动、分泌毒素和酶等破坏肠上皮屏障,直接接触IECs,对其进行损伤.因此IECs和肠道菌群间相互作用,共同维持肠道内环境稳态.作者就IECs和肠道微生物结构、功能的适应性变化作—综述,以期阐述肠道微生物—上皮细胞屏障互作的机制.%Intestinal epithelial cells (IECs) are the first line of defense against pathogenic microorganisms of animal organism,which are important component of mucosal mechanical barrier,immune barrier and chemical barrier,they have absorption and barrier double function.In the intestine,there are many kinds of microorganisms.According to its relationship with the host,it is divided into three types of commensal bacteria,conditional pathogenic bacteria and pathogenic bacteria,it plays an important role in the construction ofintestinal barrier.Firstly,IECsidentify the intestinal microbes by direct or indirect ways,and distinguish their own and non-self,it is immune tolerance to their own substances (such as,commensal bacteria),and produce specific immune response to non-self-substances (pathogenic bacteria).Both of IECs and intestinal commensal bacteria together against pathogens maintain intestinal health.When the pathogenic microorganisms invade the intestine,IECs defense pathogenic microorganisms mainly through extracellular secretions and cell sudace mucus layer,and the former largely include mucin,antibacterial molecular and antimicrobial immunoglobulin.The intestinal symbiotic bacteria can resist the pathogenic microorganisms and maintain the normal intestinal mucosal barrier function through the competitive identification sites,the secretion of antimicrobial substances,the increase of mucus secretion,the induction of IECs renewal,proliferation and repair.In the process of resisting invasion of gut microbes,pathogenic microorganisms through their own movement,secretion of toxins and enzymes to destroy the intestinal epithelial barrier,and directly contact with IECs to damage them.So the interaction between IECs and intestinal bacteria maintain the intestinal homeostasis.In this paper,a review is made of the IECs and intestinal microbial structure and functional adaptations,and hope to elaborate the mechanism of intestinal microbial-epithelial cell bar rier interaction.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2017(044)012【总页数】8页(P3642-3649)【关键词】肠道上皮细胞;肠道微生物;互作机制【作者】万华云;胡君宜;王子旭;陈耀星;曹静;董彦君;马保臣;董玉兰【作者单位】中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国牧工商集团总公司,北京100070;中国农业大学动物医学院,北京100193【正文语种】中文【中图分类】S852.21肠道作为生物体内一种长而复杂的管状器官，与体内外皆相通，很容易受到各种不良因素的刺激，可见维持肠道生理结构完整和功能正常显得尤为重要[1]。
细胞自噬的研究进展
细胞自噬的研究进展细胞自噬是细胞内部一种重要的基本代谢过程，是一种细胞质内自噬体膜包裹并降解包裹物的细胞生物学过程。
自噬既是细胞繁殖和分化的基本过程，也是机体应对氧化应激、营养胁迫、感染和腫瘤等外部或内部刺激的主要体内防御机制，同时还在许多疾病的发生和发展中发挥着举足轻重的作用。
目前，对于自噬的研究已经引起了广泛的关注。
本文将会详细介绍细胞自噬的研究进展。
一、自噬的发现历史及分子机制研究自噬这一现象最早由异物、细菌和用染料染色的细胞器等被发现。
20世纪50年代，贝尔格曼等人发现吞噬细菌的细胞器，而后来发现该细胞器从肝细胞发生，被称作“自噬体”；在20世纪60年代，巴塞尔大学的克里帕等人首次提出了自噬的概念，从那时起，自噬的研究进入了快速发展的阶段。
在分子机制研究方面，目前已经发现了许多关键蛋白，包括控制自噬的Atg蛋白家族。
Atg蛋白家族由Atg1-Atg36等蛋白针对自噬体的各个生理阶段而分化成不同的亚群。
目前已经确认的Atg蛋白中，Atg1、Atg13、Atg17、Atg29和Atg31形成复合体，已经在酿酒酵母中得到验证；Atg6、Atg5、Atg12、Atg16形成E3酶复合体，调控自噬体反应膜的扩增；Vps34, Beclin 1、Vps15和Atg14L可以形成复合体——PI3K复合体III，恰恰是在这个过程中，生产出了诱导自噬的信号Lipid-Dyct-4-P和毒性带有的酰化脂——Dyct-PE。
二、自噬与疾病2.1自噬与肿瘤自噬在抑制肿瘤发生和发展等方面具有重要作用。
研究发现，与恶性肿瘤细胞相比，正常细胞中自噬的水平更高，持续时间更长，而且触发自噬可以降低肿瘤细胞的代谢活性，减慢肿瘤细胞的增殖速度。
当细胞出现缺氧、营养不足、蛋白质聚集等应激情况时，自噬会被激活，减少代谢产物的积累，帮助细胞应对应激，降低细胞受到损伤的风险，从而有效抑制肿瘤的发生和发展。
同时，自噬还可以通过消化和降解有害物质，避免对细胞造成进一步的伤害。
自噬的研究进展及在疾病中的作用
0 引言
细 胞 自 噬 是 一 种 程 序 化 的 细 胞 内 降 解 过 程 。 自 噬 隔 离 、降 解 和回收细胞物质。自噬对细胞和有机体是必要、有益的，它能阻止 有毒蛋白质聚集物的形成、清除受损的细胞器、并为细胞和有机体 提供生存所需的能量及底物 [1]。根据降解物与溶酶体的结合途径 不同，可将自噬体分为三类：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自 噬。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，自噬溶酶体降解自噬 体内隔离的细胞质物质，并利用所讲解产物生成氨基酸、脂肪酸和 核苷酸。饥饿时，AMPK 磷酸化结节性硬化复合 2 (TSC2)，导致雷 帕霉素复合物的机制靶点失活 (mTORC，自噬的负调节因子 )，诱 导自噬，从而促进细胞和机体的生存。与它在细胞存活中的作用 相反，自噬细胞死亡的分子机制却知之甚少。
作者简介 ：张丽（1994-），女，汉族，硕士，普外科。
明显变化。随后，吞噬细胞受体 Draper (MEGF10 的同源基因 ) 被 发现存在于细胞表面，并在自噬途径上游以细胞自主的方式启动 唾液腺的降解和清除。同源补体 Mcr 还通过影响邻近细胞的自噬 作用，在涎腺细胞死亡和胚胎创伤愈合中发挥重要作用。在这两 种情况下，Mcr 的活性都依赖于免疫受体 Draper，这表明自噬和炎 症机制之间存在关系。有趣的是，上述几个基因对于自噬依赖的 中肠退化 ( 以 caspase- 和 Atg3/ atg7 独立的方式发生 ) 和饥饿诱 导的果蝇脂肪体自噬 ( 自噬促进细胞存活，而不是细胞死亡 ) 是不 必要的。在中肠降解过程中，将泛素蛋白体系统与自噬降解联系 起来的研究显示，受体蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP52F) 缺失，导致中 肠降解延迟，原因是泛素蛋白体系统的调节因子 Ter94 去磷酸化。
尽 管 核 心 自 噬 基 因 在 大 多 数 情 况 下 是 保 守 的，但 对 果 蝇 唾 液 腺、中肠和脂肪体的研究发现 [3]，自噬调控基因具有组织和 / 或环 境特异性。蛋白质组学分析表明，抑制肿瘤的疣体是细胞生长停 滞、caspases 调控和涎腺细胞死亡过程中的自噬所必需的。该功 能 独立于经典疣通路的其他成分，但依赖于 I 类 PI3K 信 号。利 用 RNA 干扰 (RNAi) 筛选 Jumonji 组蛋白去甲基酶 (HDM) 参与果 蝇 PCD 的家族成员鉴定出组蛋白去甲基酶 Utx 是唾液腺降解过 程中凋亡和自噬基因转录调控所必需的。基因表达谱鉴定出小分 子 RNA 是唾液腺降解所必需的。miR-14 通过靶向肌醇调节自噬 1,4,5- 三磷酸激酶 2，在唾液腺降解过程中调节肌醇 1,4,5- 三磷 酸信号传导和内质网钙释放。对濒死唾液腺的全基因组 DNA 微 阵列分析显示，在饥饿诱导的自噬后，几种吞噬因子富集，表达无
细胞自噬机制的研究进展和意义
细胞自噬机制的研究进展和意义自噬是一种重要的细胞代谢过程，它指的是细胞通过自身内在的酶体系统将细胞内废旧蛋白质、细胞器和其他有害分子分解和消化的过程。
这种自我消除的方式在生理和病理条件下都扮演着非常重要的角色。
自噬作为人体维持健康的一个重要机制，科学家们在近些年来对其进行了广泛的研究，取得了不少进展。
一、细胞自噬的基本过程在细胞内，蛋白质通过蛋白酶或酪氨酸酶的降解过程，最终分解成氨基酸。
而氨基酸是细胞需要的材料之一，可以用于细胞新陈代谢，包括合成新的蛋白质、核酸等生物大分子以及能量代谢需要的酶等。
然而，这并不是所有废弃物质都可以通过这种方式被处理。
在这种情况下，细胞通过自噬过程将废旧物质包裹在液泡内，并释放到细胞质中进行降解和再利用。
细胞自噬的基本过程包括以下几个步骤：(1)自噬体的形成：通过泡状物质产生多层次的包裹，使废旧物质包裹到足够大小的自噬体内，然后自噬体与溶酶体融合；（2）自噬体的降解：自噬体内的酸性酶体消化废旧物质，产生氨基酸和小分子化合物，并释放到细胞质中；（3）自噬体内蛋白产物的运输：这些产物可以被运输到各种不同的位置。
例如，产物可以被直接用作合成新的蛋白质和能量代谢所需酶的材料或被运输到其他细胞内或细胞外位置。
二、细胞自噬的生理功能细胞自噬的主要功能是通过排除废弃物质提供能量和氨基酸来维持细胞内环境的稳定。
此外，自噬还有其他重要的生理功能：1.维护细胞稳态：一方面，自噬能够清除细胞内过度的异常细胞，另一方面，它也可以帮助细胞对环境变化做出适应性反应，以维持细胞内外离子平衡、代谢水平和其他关键生理过程的稳定。
2.维护细胞分化和发育：细胞自噬不仅参与细胞体内分子生物学过程的维持，还可以在细胞分化和发育中发挥重要作用。
3.抗老化：随着年龄的增长，细胞代谢速度和功能下降，导致自身修复能力丧失。
自噬具有抗衰老的能力，通过清除细胞内有害物质，减少细胞自身积累的有害物质对生命的毒害。
4.免疫调节：细胞自噬也可以在免疫调节中发挥作用。
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Ｗ ＡＮＧ Ｂｉ ｎ． ｂ ｉ ｎ ，Ｗ Ｕ Ｃｈ ｅ ｎ ｇ — ｆ ｅ ｎ ｇ ，Ｚ ＨＡＮＧ Ｆａ ｎ ｇ － ｘ ｉ ｎ
（ １ ． Ｄ ｅ ｐ ｔ ．ｏ ｆ Ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｌ ａ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｌ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ｌ， ａ Ｌ ａ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕ ７ ３ ０ ０ ５ ０ ； ２ ． Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
ｎ ｉ ｎ ｇ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ｏ ｆ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｅ ｐｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｄ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍｕ ｃ ｏ ｓ ａ ｌ ｂ ａ ｒ ｒ ｉ ｅ ｒ ｄｙ ｓ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ．Ａ ｎ ｅ ｇ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ａ ｕ ｔ ｏ — ｐ ｈａ ｇ ｙ ｍａ ｙ ｌ ｅ ａ ｄ ｔ ｏ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｌａ ｆ ｍｍａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｔ ｕｍｏ ｒ ｉ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ．
溶 酶体 ； 在低 ｐ Ｈ 的微 环境 下 ， 多 种 溶 酶体 酶 水解 复
杂碳 水化 合 物 ， 蛋 白质 ， 脂质 和 核酸 。
素及 大量 细胞 因子 增加 ， 直接 损伤 肠黏 膜屏 障功 能 ， 使肠 道 菌 群 易 位 ， 加 重 全 身 感 染 Ｊ 。Ａ Ｔ Ｇ１ ６ Ｌ １遗 传基 因变 异性 也会影 响潘 氏细胞 的功 能 。Ａ Ｔ Ｇ １ ６ Ｌ １
Ｇ ａ ｎ ｓ ｕ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，Ｌ ａ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕ ７ ３ ０ ０ ０ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ｉ ｓ ａ ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｍａ ｉ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｈ ｏ ｍｅ ｏ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｄ ｅ ｇ ｒ ａ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ｙ ｔ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍｉ ｃ ｍａ ｃ ｒ ｏ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｄ ａ ｍａ ｇ ｅ ｄ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｅ ｌ ｌ ｅ ｓ ｂ ｙ ｍｅ ｍｂ ｒ ａ ｎ ｅ ｖ ｅ ｓ ｉ ｃ ｌ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ．Ａｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ｐ ｌ ａ ｙ ｓ ａ ｃ ｉ ｒ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｍａ ｉ ｎ ｔ ａ ｉ —
形 成 的两个 跨 膜蛋 白系 统 在 高 尔基 体 、 内体 和 自噬 体之 间循环 再利用， 可促进 脂类形 成隔离 膜；
Ａ Ｔ Ｇ １ ２ 一 Ａ Ｔ Ｇ ５ ． Ａ Ｔ Ｇ １ ６ Ｌ １和微 管相 关 蛋 白轻 链 ３ （ ｍｉ —
ｃ ｒ ｏ ｔ ｕ ｂ ｕ ｌ ｅ － ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｌ ｉ ｇ ｈ ｔ ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ３， ＭＡＰ— Ｌ Ｃ３，
屏障功能发生 障碍 过程 中， 自噬对 于维持肠上皮细胞 的存活起关键 性作 用。负调控 自噬可导致肠道 炎性反应 和肿
瘤的发生 。
关键 词 ：自噬； 肠黏膜屏障； 肠上皮细胞
中图分类号 ： Ｒ ５ ７ ４ ． ５ 文献标志码 ： Ａ
Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｎ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｏ ｆ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ｉ ｎ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍｕ ｃ ｏ ｓ ａ ｌ ｂ ａ ｒ ｒ ｉ ｅ ｒ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
Ｐ Ｅ ） 主 要 促 进 双 膜 结构 的延 伸 和 闭 合 ， 形 成 成 熟 的 自噬体 ； 多种 可溶 性 Ｎ Ｓ Ｆ附着蛋 白受 体 （ Ｓ Ｎ Ａ Ｒ Ｅ） 样
因、 脂质 代谢 、 急性 期反 应物 、 脂 肪 因子 、 瘦 素及脂 联
蛋白， 能促进 自噬体和溶酶体 间的融合并形成 自噬
１ 自噬 调 控
多 种 自噬 相 关 基 因 （ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ — ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ，
激、 电离辐射和病原体感染等状态下 ， 通过溶酶体降
解衰 老细 胞 器 、 自身 长 寿 命 蛋 白及 入 侵病 原 体 等 物
Ａ Ｔ Ｇ ｓ ） 参 与 自噬 的形成 过 程 。Ｕ ＮＣ － ５ １ 样 自噬 活 化 激酶 － １ （ Ｕ Ｎ Ｃ ． ５ １ 一 ｌ ｉ ｋ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ 一 １ ， Ｕ Ｌ Ｋ． １ ） 、 Ｒ Ｂ １诱 导
２ ０ １ ７年
３月
基 础 医学 与 临床
Ｂａ ｓ ｉ ｃ＆ Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ０１ ７ Ｖｏ １ ． ３ ７ Ｎｏ ． ３
第３ ７卷
第 ３期
文章编号 ：１ ０ ０１ — ６ ３ ２ ５（ ２ ０ １ ７） ０ ３ — ０ ４ ０ ５ — ０ ５
Ａ Ｔ Ｇ ５和 Ａ Ｔ Ｇ ７等 在维 护 潘 氏细 胞 形 态 和 分 泌调 节 肠 道微 环境 的抗 微生 物肽 等方 面发 挥重 要生 物学 作
用 。当 Ａ Ｔ Ｇ １ ６ Ｌ １ 、 Ａ Ｔ Ｇ ５和 Ａ Ｔ Ｇ ７缺 陷则 导 致 小
鼠潘 氏细胞 结构 破坏 ， 分泌 功能 紊乱 ， 使其 颗粒胞 吐
侵 。缺血 缺 氧 、 炎 性 因子 、 病原 入侵 及辐 射 等 因素可 引发 肠 黏膜 屏 障损伤 ， 导致 组 织炎性 反 应持 续发 生 ， 使肠 腔抗 原 及细 胞 旁 渗透 性 增 加 ， 引起 细菌 移 位 和
内毒 素血 症 。 自噬 是 真 核 细胞 在 营养 缺 乏 、 氧 化 应
液泡 膜蛋 白 １ （ ｖ ａ ｃ ｕ ｏ ｌ ｅ ｍ ｅ ｍ ｂ ｒ ａ ｎ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ ，Ｖ ＭＰ １ ）
多种 Ａ Ｔ Ｇ ｓ 在 肠 黏 膜 屏 障 功 能 中 扮 演 重 要 角
色 。Ａ Ｔ Ｇ １ ６ Ｌ １（ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｇ ｅ ｎ ｅ １ ６ 一 ｌ ｉ ｋ ｅ １） 、
通 路严 重 异 常 ， 导 致 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 激 活 受 体
（ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｓ ｏ ｍ ｅ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，Ｐ Ｐ Ａ Ｒ） 基
也称 Ｌ Ｃ ３ ） ． 磷 脂 酰 乙醇胺 （ ｐ ｈ ０ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｅ ｔ ｈ ａ ｎ ０ ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｅ ，
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ：ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ；ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍｕ ｃ ｏ ｓ ｌ ａ ｂ ａ ｒ ｒ ｉ ｅ ｒ ；ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ
肠 上皮 细胞 有助 于促 进物 质 的消化 和营养 的 吸
３ 自噬与肠黏膜屏 障功 能
３ ． １ 自噬相 关蛋 白与肠 黏膜 屏 障
自噬／ ｂ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ． １调 节器 １（ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ／ ｂ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ． １ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ —
ｔ ｏ ｒ 一 １ ， ＡＭＢ Ｒ Ａ １ ） 所 形 成 的 多蛋 白复 合 物 ； Ａ Ｔ Ｇ ９和
来， 自噬参与肠黏膜屏障功能障碍 的相关研究 已经
成 为医学 领域 的热 点 问 题 。 因此 ， 了解 自噬参 与 肠 黏膜 屏 障损 伤的机 制 ， 对 防治肠道 炎性 反应 、 感染 及 降低 危重 病人 的病 死率 有重 要意 义 。
收， 也可作 为屏障抵抗微生物 、 毒素及食物抗原的入
４ ０ ６
基 础 医学 与临床
Ｂ ａ ｓ ｉ ｃ＆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
双 膜囊 泡 的形成 有 赖 于磷 脂 酰 肌 醇 ３ ． 激酶 ， 催 化 亚
基 ３型 （ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ０ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ ３ － ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ，ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｔ ｉ ｃ ｓ ｕ ｂ —
２ 肠 黏膜屏障功能及调控
肠 黏膜 屏 障是 主要 由肠 上 皮 细胞 （ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｅ ｐ －
ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｉ Ｅ Ｃ ｓ ） 和 细 胞 外 成 分 的组 成 。肠 上 皮 细 胞侧 向膜 顶 端 由 ｏ ｃ ｃ ｌ ｕ ｄ ｉ ｎ 、 ｃ ｌ ａ ｕ ｄ ｉ ｎ 、 连 接 黏 附 分 子
收 稿 日期 ： ２ ０ １ ６ ． ０ ３ ． １ ４ 修 回 日期 ： ２ ０ １ ６ — ０ ５ ． ３ ０
和Ａ Ｔ Ｇ １ ０ １等 多蛋 白复 合 物触 发 自噬 的起 始 阶段 ；
基金项 目： 国家 自然科学基金 （ ８ １ ５ ７ ０ ４ ８ １ ）
通信 作者 （ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ） ： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｆ ｘ ５ ９ ＠１ ２ ６ ． Ｅ Ｏ Ｔ Ｉ Ｉ
脂酶－ 一 Ｐ Ｋ Ｃ ￣ ３ １ ／ ８信 号 通路 保 护 肠 黏 膜 屏 障功 能免 受 氧化 应激及 乙３ ，Ｐ Ｉ ３ Ｋ Ｃ ３ ） ， 也 称液 泡蛋 白分选 ３ ４ （ ｖ ａ ｃ ｕ ｏ ．