左氧氟沙星的生产工艺设计.doc
左氟沙星(左氧氟沙星)制备技术(精)
一、虞心红教授 64252604左氟沙星（左氧氟沙星）制备技术●项目简介：左氟沙星(levofloxacin)，化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧代-7-氢吡啶骈[1,2,3-de][1,4]苯骈嗪-6-羧酸，是第三代氟喹诺酮抗菌药之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市。
它的抗菌活性强，抗菌广谱，毒副作用小，临床上应用非常广泛。
●所属领域：医药●项目成熟度：小试●合作方式：技术合作、开发二、杨先金副研究员 64253530氟化试剂NFSI的低成本生产工艺●项目简介：在药物和农药分子中引入少氟原子往往能够改变其生理活性，很多药物和农药中都含有氟原子。
药物和农药中20%以上含有氟原子，将氟原子引入药物和农药中通常要用氟化试剂。
NFSI是一种亲电氟化试剂，氟化过程能够在羰基的邻位引入氟原子，反应收率高。
我们采用水为溶剂的方法合成氟化试剂NFSI，成本低，技术经中试，大试验证。
●所属领域：化工、医药●项目成熟度：产业化●应用前景：本项目在医药和农药中具有广泛的用途，具有广泛的应用前景。
●合作方式：技术转让或合作生产。
氟化试剂Selectfluor的低成本生产工艺●项目简介：在药物和农药分子中引入少氟原子往往能够改变其生理活性，很多药物和农药中都含有氟原子。
现存的化合物中有40%含有氟原子，药物和农药中20%以上含有氟原子，将氟原子引入药物和农药中通常要用氟化试剂。
Selectfluor是一种亲电氟化试剂，氟化过程能够在羰基的邻位引入氟原子，反应收率高。
我们采用水为溶剂的方法合成氟化试剂Selectfluor，成本低，技术经中试，大试验证。
●所属领域：化工、医药●项目成熟度：可产业化●应用前景：本项目在医药和农药中具有广泛的用途，具有广泛的应用前景。
●合作方式：技术转让或合作生产。
氟化石墨工业生产工艺●项目简介：氟化石墨是制备锂电池的原料，用其做添加剂制成的润滑剂、防水剂属高级产品，产品附加值极高。
]盐酸左氧氟沙星生产工艺
![]盐酸左氧氟沙星生产工艺](https://img.taocdn.com/s3/m/2c65ea89f524ccbff12184a8.png)
5% Pd/C
3
4
11
F 1. HCl(con.) F O O O NH2 2. 25%aq. NH3 F F O N
NaBH
CO2 N CO2CH2CHMe2
F
3
14
-40oC
F O
NH
(S)-1
12
13
(S)-6
Route II
F Bakers' Yeast F NO2 OCH2COCH3 F O NO2 OH F Pd/C, H2 F O NH2 OH F Ph3P, DEAD PhCO2H
虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药 （如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍 屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临 床用药量的“半壁江山”。
2 合成路线评价
• 2.1 拆分法
• 2.2 不对称还原法
• 2.3 手性池法
2.1 拆分法
2.1.1 氧氟沙星拆分
O F CO2H HCl N N O N N N O F
O CO2H N ． HCl ． H2O
Step 6
(S)-1
(S)-1.HCl
依次将左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL 和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加 热至80℃反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶， 过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％。
4
(S)-15
F KOH NH2 OCOPh F O NH2 OH
(S)-16
F
F F O
(S)-1
F O NH
MeOH
(R)-17
(R)-16
左氧氟沙星工艺流程
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氧氟沙星的合成工艺
氧氟沙星的合成工艺一、前言氧氟沙星是一种广谱抗生素，具有抗菌作用，可治疗多种感染疾病。
本文将介绍氧氟沙星的合成工艺，包括原料准备、反应条件、工艺流程等。
二、原料准备1. 氯化乙酰胺：纯度要求大于99%，用于反应的溶剂。
2. 氢氧化钠：纯度要求大于99%，用于调节反应pH值。
3. 二甲基亚砜：纯度要求大于99%，用于反应的溶剂和催化剂。
4. 氟苯酸：纯度要求大于99%，为合成中间体。
5. 氢氟酸：浓度要求大于40%，为催化剂。
6. 氨水：浓度要求大于25%，用于中和反应产生的盐酸。
三、反应条件1. 反应温度：在0℃~5℃下进行。
2. 反应时间：总共需要12小时左右。
3. 压力控制：正常压力下进行。
四、工艺流程1. 制备氟苯酸甲酯（A）：将氟苯酸（4mol）和氯化乙酰胺（4.5mol）加入反应釜中，加入少量的二甲基亚砜作为催化剂，反应温度控制在0℃~5℃下进行，反应时间为2小时。
得到氟苯酸甲酯（A）。
2. 氟苯酸甲酯（A）与2-氨基-5-氧代-1,3,4-噁二唑（B）的缩合反应：将氟苯酸甲酯（A）和2-氨基-5-氧代-1,3,4-噁二唑（B）按照一定比例加入反应釜中，加入少量的二甲基亚砜作为溶剂和催化剂，反应温度控制在0℃~5℃下进行，反应时间为6小时。
得到中间体C。
3. 中间体C经过水解还原：将中间体C加入到含有氢氧化钠和水的溶液中，调节pH值至7左右。
然后加入少量的盐酸和适量的活性炭，在搅拌下静置24小时。
过滤后得到纯净的产物D。
4. D与氢氟酸缩合：将D按照一定比例加入含有氢氟酸的反应釜中，反应温度控制在0℃~5℃下进行，反应时间为2小时。
得到氧氟沙星。
五、总结以上就是氧氟沙星的合成工艺，包括原料准备、反应条件、工艺流程等。
在实际生产过程中，需要严格控制每个环节的质量和操作规范，确保产品质量和生产效率。
左氧氟沙星.尹敏 (2)
报告人：尹敏
目录
1.概述
2.合成路线综 述
3.合成路线选 择
4.总结
5.参考文献
一、概述
1、产品名称、化学结构及理化性质 1.1 产品名称： 中文名：左氧氟沙星 俗名： 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌 嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧 酸半水合物 英文名：Levofloxacin 1.2 化学结构式、分子式及分子量： 1.2.1化学结构式： 1.2.2分子式：C18H20FN3O4 1.2.3分子量：361
2、从起始原料来说 三氟硝基苯属于第一类危险品:爆炸物质和物品。沸点只有 92°C,其燃点也很低,在使用、储藏和运输过程中都需要釆取妥善 措施,同时文献合成路线的反应步骤较多,副反应较多,试劍用量也 比较大,部分工艺操作复杂,成本较高,收率较低,大规模生产尚有一 定困难。 对于2,3,4,5-四氟苯甲酸来说,显而易见,优势明显,以此为原料 的合成工艺主要原料2,3,4,5-四氧苯甲酸和(S)-(+)-氨基丙醇国内均 有售,方法1的文献总收率提高到39.2%,且工艺稳定,方法2的文献收 率则更高,达到了 52.3%,所以选择以2,3,4,5-四氣苯甲酸为起始原 料合成左氧氟沙星更适宜工业化规模生产。
但该技术路线中仍存在一些缺陷 主要表现为: 一、酰化、胺化、环合阶段反应不完全;
二、环合产品颜色较深,而且颜色无法去除; 三、缩合产品颜色很深,吸光度较差,N-甲基哌嗪的回收率 较低,仅为50%。 以四氟苯甲酰氯为起始原料,与丙二酸二乙酯缩合、部分 水解脱羧、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(简写为:DMF-DMA) 缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩 合精制得到左氧氟沙星。
左氟沙星(左氧氟沙星)制备技术(精)
一、虞心红教授 64252604左氟沙星（左氧氟沙星）制备技术●项目简介：左氟沙星(levofloxacin)，化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧代-7-氢吡啶骈[1,2,3-de][1,4]苯骈嗪-6-羧酸，是第三代氟喹诺酮抗菌药之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市。
它的抗菌活性强，抗菌广谱，毒副作用小，临床上应用非常广泛。
●所属领域：医药●项目成熟度：小试●合作方式：技术合作、开发二、杨先金副研究员 64253530氟化试剂NFSI的低成本生产工艺●项目简介：在药物和农药分子中引入少氟原子往往能够改变其生理活性，很多药物和农药中都含有氟原子。
药物和农药中20%以上含有氟原子，将氟原子引入药物和农药中通常要用氟化试剂。
NFSI是一种亲电氟化试剂，氟化过程能够在羰基的邻位引入氟原子，反应收率高。
我们采用水为溶剂的方法合成氟化试剂NFSI，成本低，技术经中试，大试验证。
●所属领域：化工、医药●项目成熟度：产业化●应用前景：本项目在医药和农药中具有广泛的用途，具有广泛的应用前景。
●合作方式：技术转让或合作生产。
氟化试剂Selectfluor的低成本生产工艺●项目简介：在药物和农药分子中引入少氟原子往往能够改变其生理活性，很多药物和农药中都含有氟原子。
现存的化合物中有40%含有氟原子，药物和农药中20%以上含有氟原子，将氟原子引入药物和农药中通常要用氟化试剂。
Selectfluor是一种亲电氟化试剂，氟化过程能够在羰基的邻位引入氟原子，反应收率高。
我们采用水为溶剂的方法合成氟化试剂Selectfluor，成本低，技术经中试，大试验证。
●所属领域：化工、医药●项目成熟度：可产业化●应用前景：本项目在医药和农药中具有广泛的用途，具有广泛的应用前景。
●合作方式：技术转让或合作生产。
氟化石墨工业生产工艺●项目简介：氟化石墨是制备锂电池的原料，用其做添加剂制成的润滑剂、防水剂属高级产品，产品附加值极高。
2盐酸左氧氟沙星胶囊工艺规程2020
********药业有限公司文件一、目的与范围：规定盐酸左氧氟沙星胶囊生产过程的各项技术要求，为其它涉及该过程的标准操作规程、原始记录等技术文件制订提供依据。
二、产品概述：2.1产品名称:2.1.1通用餌：盐酸左氧氟沙星胶囊2. 1.2 英文需：Levofloxacin Hydrochloride Capsules2. 1.3 汉语拼音：Yansuan Zuoyangfushaxing Jiaonang2. 2剂型：胶囊剂2. 3性状：本品为硬胶囊。
2. 4规格：0. lg/粒（以左氧氟沙星计）。
2. 5包装：6粒/板XI板/盒X 400盒/箱：8粒\板><1板\盒心00盒\箱：10粒\板><1板\盒><600盒\箱；10粒\板乂2板\盒><500盒\箱：12粒\板"板\盒><500盒\箱；2. 6批60万粒/批次；100万粒/批次；注：每批生产投料量应严格根据规泄的批量投料。
2. 7功能主治：本品为氧氟沙星的基旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。
它的主要作用机理是通过抑制细菌D0旋转酶的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。
具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌以及多数革兰阴性细菌及部分革兰阳性细菌有较强的搞菌活性。
2. 8用法用量：成人每日200mg—300mg,分别2-3次口服。
病情较重者每日剂戢可增至600mg分3 次口服。
另外，可根据的种类及症状适当增减。
2.9批准文号：国药准字H20066862o2. 10贮藏：本品应遮光，密封保存：2.11有效期：24个月。
三、 处方和依据：3. 1处方盐酸左氧氟沙星干淀粉 ********药业有限公司文件二氧化硅适量 1000 粒 注：本制剂用混合粉末直接充填，不需制粒。
3.2处方依据：《中华人民共和国药典》2020年版二部。
3.3生产工艺流程图：质量控制1检査是否按处方配料、细度、干淀粉水份。
盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺
盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺
一、前期准备
1.原料采购：盐酸左氧氟沙星、注射用水、辅料等。
2.器材准备：反应釜、过滤器、离心机、灭菌设备等。
3.人员准备：生产工人、检验人员、质量控制人员等。
二、药物合成
1.盐酸左氧氟沙星的制备
（1）将左氧氟沙星与盐酸按一定比例加入反应釜中，加入适量的注射用水，控制温度和搅拌速度进行反应。
（2）反应结束后，用过滤器将反应液过滤，得到淡黄色的盐酸左氧氟沙星溶液。
2.注射液的配制
（1）将得到的盐酸左氧氟沙星溶液加入适量的注射用水中，调节pH 值至7.0-7.8之间。
（2）在配制过程中加入适当的辅料，如缓冲剂、稳定剂等，以提高药物稳定性和使用效果。
三、产品检验
1.外观检查：检查注射液外观是否清澈透明，无悬浮物和沉淀。
2.理化指标检查：检测注射液的pH值、比重、溶解度等理化指标是否符合规定要求。
3.微生物检验：采集样品进行微生物检测，确保产品无菌。
四、灭菌与包装
1.灭菌处理：将产品装入注射瓶中，进行高压蒸汽灭菌处理，确保产品无菌。
2.包装过程：将灭菌后的产品进行包装，常用的包装方式有玻璃注射瓶和塑料注射器两种。
3.成品质量控制：对包装好的产品进行外观检查、理化指标检查和微生物检验等成品质量控制，确保产品质量符合规定要求。
五、成品存储
1.存储条件：将成品存放在阴凉干燥处，避免阳光直射和高温环境。
2.有效期监控：对存放好的成品进行有效期监控，确保成品在有效期内使用效果稳定。
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专业课程设计(2)任务书
一、设计时间
2011年6月20日－2011年7月1日（第18和19周）
二、设计题目
左氧氟沙星的生产工艺设计
三、设计条件
1、产品规格：纯度99.5%
2、生产能力：50公斤/ 批或60公斤/ 批
3、收率：每个工段收率都为90%
四、设计任务
1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。
2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述
3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。
4、主要设备选型说明，填写设备一览表。
5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。
五、设计要求
每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。
六、课程设计进度安排
七、课程设计考核方法及成绩评定
本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料
1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年
2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年
3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年
目录
一，概述 (4)
1产品名称，化学结构及理化性质 (4)
2，产品质量标准，包装规格及储存 (4)
3，产品用途及使用注意事项 (5)
4，产品生产的工艺沿革 (5)
二，工艺流程设计及工艺流程 (6)
1，工艺流程设计 (6)
2，反应原理及理论解释 (7)
3，工艺流程操作简述 (7)
三，物料衡算 (8)
四，PID流程图 (9)
五，总结 (10)
一、概述
1、产品名称、化学结构及理化性质
(1) 产品名称：
中文名：左氧氟沙星
俗名：
化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物
英文名：Levofloxacin
(2) 化学结构式、分子式及分子量：
①化学结构式：
②分子式：C18H20FN3O4
③分子量：361
(3) 理化性质：
左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。
它是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，具有抗菌谱广，毒性低的特点，属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用[1]。
2、产品质量标准、包装规格要求及储藏
比旋度-95°～-103°（1% CH3OH ），总杂质≤0.5%，干燥失重≤3.0%，炽灼残渣≤0.2%，重金属≤20 ppm，含量≥98.5%。
包装规格为25KG纸桶包装，在0～5°C储存。
3、产品用途及使用注意事项
具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。
对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
4、产品生产的工艺沿革
由日本第一制药株式会社开发成功的新三代氟喹诺酮类抗菌药物，被作为一种有效的光谱抗菌药物，在世界范围内得到广泛的应用。
二、工艺流程设计及工艺流程
1、工艺流程设计
本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作，整个工艺总体上分为五个工段，包括酰氯化、偶联、置换、环合水解和缩合等单元反应，和常压（减压）蒸馏、回流、抽滤、洗涤、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。
以方框表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：
2、反应原理及理论解释
以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，
S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得。
3、工艺流程操作简述
将配好的2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亚砜依次投入到反应器中，加热搅拌，回流3h。
然后常压蒸除过量的氯化亚砜，残留的氯化亚砜在减压下除尽，得产物1转至反应塔。
将 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺、甲苯依次加入到反应塔中，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20.25g(0.1mol)产物1的甲苯溶液，反应3h 后得产物2，加入冰醋酸，再将
S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液加到瓶中，0.5h 加完，升温回流，在90℃下反应6h，得粗产品4。
将上述4 移至分液漏斗，用蒸馏水洗涤，合并甲苯层，无水硫酸镁干燥，滤出有机相后转移至反应器中，加入碳酸钾，加热搅拌，共沸除水，在130℃下反应6 h 后，冷却。
蒸除甲苯，抽滤出固体，用异丙醇洗涤，抽滤，真空干燥得到目标化合物5，重结晶后转移至另一反应器中。
加入浓盐酸和冰醋酸回流3 h , 冷却到室温,过滤,沉淀,用水、乙醇和乙醚各洗两次,干燥。
、将N-甲基哌嗪13mL和DMSO依次加入反应器中，130℃加热反应6h，减压蒸馏回收DMSO和过量的N-甲基哌嗪，粗产品用95％乙醇重结晶后转移至储液箱。
三、物料衡算
生产能力：50公斤/ 批
收率：每个工段收率都为90%
总收率：90%*90%*90%*90%*90%=59%
基准：物料衡算一批计算，物料单位为千克。
酰氯化反应岗位(收率为90%)
（1）投料:
表一 酰氯化反应原料用量表
（2）计算过程：
2,3,4,5-四氟苯甲酸用量：（50*99.5%）÷361／(x÷194)=0.59 x=45.31kg 甲胺用量：45.31*119÷194=27.79kg
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的理论产量：45.31*212.5÷194=49.63kg
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的实际产量：（x÷212.5）／（45.31÷194）=0.9 x=44.66kg 损失量：4.97kg
四、PID 流程图
原料名称
分子式
mol 配比
批投料量
分子量
2,3,4,5-四氟
苯甲酸 C 7H 2O 2F 4
1 45.31 194
氯化亚砜
SOCl 2
1 31.19 119。