第十一章-复杂疾病的分子特征与计算分析

二、人类孟德尔遗传疾病数据库（OMIM）
➢ MIM （Mendelian Inheritance in Man）与OMIM ➢ OMIM由由美国国立卫生研究院（National
Institutes of Health，NIH）、约翰霍普金斯大学 （ Johns Hopkins University ）共同开发和维护 ➢ OMIM 数据库网址：
➢ 基因型（genotype）: 同源染色体上一对SNP等位 的组合
➢ 单体型（haplotype）: 特定染色体区域相邻近的 SNP的组合
SNP等位、基因型、单倍型与TagSNP
➢ 最小等位频率（minor allele frequency, MAF）: 群体中，一对SNP等位中出现较少的等位基因的 频率。常见SNP的MAF应>5%，而罕见SNP的 MAF <1%。
➢ 基因型和表型数据库（genotype and phenotype database, dbGAP）
➢ NIH开发和维护 ➢ 包含大量高通量复杂疾病遗传学研究的基因型和表
型数据 ➢ 访问网址：
dbGAP数据类型
➢ 数据根据开放程度分为公开数据（public data）和控 制访问数据（controlled access data）。
“+”：表示这个记录包含基因的序列信息和表型； “%”：表示记录中描述了一个已知的孟德尔表型，
但对其潜在的分子机制尚不清楚；
“^”：表示该记录已不存在或已被其他记录所代替。
OMIM数据的下载
➢ OMIM数据可在页面注册下载，可下载的文件包含全 部的OMIM文件（omim.txt.Z），OMIM中的基因文 件（genemap）及其解释文件（genemap.key），以 及疾病信息（morbidmap）
生物信息学
生物信息学
第十一章 复杂疾病的分子 特征与计算分析
中南大学
陈小平、李曦
哈尔滨医科大学 徐良德
学习提纲
重点 ➢ 复杂疾病的分子特征 ➢ 复杂疾病遗传学研究策略 ➢ 复杂疾病遗传学研究相关统计分析方法 ➢ 常用遗传学统计分析集成软件的使用
难点
➢ 复杂疾病遗传学研究中计算分析的算法选择 及分析要点
500000-599999 线粒体位点或表型
600000-
染色体位点或表型（于1994年5月15号创建）
OMIM号前特殊符号的含义
“*”：代表已知致病基因的序列信息，没有加“*” 表示其遗传模式虽然已有推测，但没有被证 实或该基因与其他记录所包含的基因位点的 分离情况尚不清楚；
“#”：表示这种表型可以由两个或者多个基因中的一 个发生突变而引起；
熟悉
➢ 复杂疾病相关数据库 ➢ 基因分型的方法
第一节 引言
（Introduction）
➢ 人类常见病，包括恶性肿瘤、心脑血管病、代谢系 统疾病、神经系统疾病、精神和行为异常等绝大多 数都是复杂性疾病。复杂疾病不符合孟德尔定律， 疾病的发生发展涉及复杂的生物学过程，是21世纪 生物医学重大的挑战之一。
➢ 非同义SNP（non-synonymous SNP）：能够改变 基因产物结构或影响基因表达量的SNP。
➢ 连锁块（linkage block）：指位于染色体上某一区 域的一组相互关联的SNP。
人类基因组中的其他变异
➢ 插入/删除多态（in/del） ➢ 微卫星（microsatellite, MS） ➢ 拷贝数变异（copy number variants, CNV）
➢ 基因组的不同导致生理表型、罹患疾病的风险及药 物反应表型的差异，在人类多样性形成中具有重要 意义。
单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism, SNP）
➢ 单核苷酸多态:人类染色体上的单个核苷酸的差异， 是人类基因组变异的主要类型。
SNP相关的基本概念
➢ 等位（allele）: SNP是一种双等位多态（即SNP的 二态性）
申请访问控制数据
数据下载（）
关联结果浏览器
➢ 关联结果浏览器可查询某基因与哪些表型性状相关。 这里以LRP5为例，经搜索发现LRP5中的4个SNP在 GWAS研究中分别与骨密度和心肌梗死显著相关。
OMIM 主页（）
OMIM编号代表的遗传方式
MIM编号范围
遗传方式
100000-199999 常染色体显性遗传或表型（于1994年5月15号创建）
200000-299999 常染色体隐性遗传或表型（于1994年5月15号创建）
300000-399999 X连锁位点或表型
400000-499999 Y连锁位点或表型
➢ 公开数据可以在dbGAP的服务器中免费下载，控制 访问数据的获取和使用则有一系列的限制。首先，要 获取这类数据须向dbGAP管理机构提交申请，获批 后才能获得下载所申请数据的权限。其次，必须严格 遵循数据使用规定。dbGAP中所有的数据均有一个 禁止日期（embargo day）。
OMIM 主页（）
➢ OMIM还提供genemap和morbidmap的网络查询形式， 在主页点击Getting start可进入查询选择页面
OMIM查询选择页面
genemap查询页面
Clinical Synopsis查询页面
OMIM数据库的使用（以Alzheimer’s Disease为例）
三、基因型和表型数据库（dbGAP）
➢ 复杂疾病涉及多种基因和蛋白：众多基因通过蛋白 质复合物，调控网络以及互作通路来控制的。
➢ 复杂疾病受环境因素影响。同一个体在不同条件下 对环境的响应不同。基因组的个体差异使不同人对 环境的响应也不同。
（二）遗传变异是复杂疾病的决定因素来自➢ 遗传因素在大多数复杂疾病中起决定作用；
➢ 人群中任意两个不相关个体DNA序列99.8%一致， 0.2%存在差异；
第二节 复杂疾病的分子特征
与数据资源
（Molecular Characters and Data of Complex Disease）
一、复杂疾病的分子特征
（一）复杂疾病的定义
➢ 复杂疾病（complex disease），又称多基因病 （ploygenic disorder），是指由多种遗传和环境因 素共同决定的一类疾病。与单基因病相比，复杂疾 病具有遗传异质性、基因微效性、表型复杂性、种 族差异性以及环境相关性等特点。