海洋药物综述

海洋生物药物综述
海洋生物药物是指从海洋动植物中提取的药物，海洋中丰富的海产动生物不仅为人类提供了大量的食品，也为人类提供了许多药物，而且许多海洋药物疗效显著、价格低廉、作用独特，因此研究海洋药物具有十分重要的意义
来源广泛
天然产物是新药的重要来源，而海洋生物的多样性远远高于陆地，海洋中有着地球上80%的生物，丰富的生物多样性等于丰富的化学结构多样性。

因此海洋将可能逐步成为新型药物发掘的主战场。

前景可观
国家海洋局发布的《中国海洋发展报告（2015）》披露：值得关注的是，海洋新兴产业显示出惊人的成长态势。

近几年，海洋战略性新兴产业年均增速达到15%以上，远高于海洋产业年均增速11.7%的水平，目前海洋生物资源的可持续利用途径可分为化学合成、养殖、体外培养产生、微生物发酵、转基因或生物合成几种。

而这些方面都可以为新药的开发提供良好的条件，因此，海洋生物药物将来迎来前所未有的发展前景。

发展方向
1.海洋生物药物21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战，一直以来作为药物主要来源的陆地生物正面临着被开发殆尽的危险。

向海洋进军，开发海洋药物迫在眉睫。

海洋作为一个特殊的生态系统，在某种意义上，本身就是一
个复杂的培养体系。

海洋生物处于复杂环境中，相互间的生态作用多是通过物种间化学作用物质如信息素、种间激素、拒食剂等来实现，这些环境因素远比陆生生物更加复杂和广泛，这导致海洋生物，特别是深海生物体内含有与陆地生物无法比拟的化学结构奇特、新颖并具有高活性、高药效的先导化合物，为新药研发提供了大量模式结构和药物前体。

（1）海绵碱
海产海绵Hymeniacidonaldis 产生的生物碱。

这种生物碱是在从海洋无脊动物中分离出来的化合物中筛查对细胞分裂周期调节蛋白依赖性激酶(CDK) 抑制时发现的。

已知海绵碱乃是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶糖原合酶激酶3"、CKD1、CDK2、CDK5、酪蛋白酶 1 和促细胞分裂剂激活蛋白激酶-1 的有效的抑制物(IC50=10~40nM)。

这种化合物可抑制参与阿尔茨海默病病理发生的人微管相关! 蛋白, 以及表达了此种蛋白的sf9 细胞的离体磷酸化。

此外, 这种分子还可以通过抑制细胞核固子kB, 从而遏制人体U937 细胞中白介素-8 的产生, 以及抑制NF-kB 介导的白介素-1" 制激性前列腺素E2 的形成, 这证示其具有抗炎症活性。

（2）伪枝藻素
伪枝藻素(Scytonemin) 是一种作为天然海洋产物的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制物, 它可在超增生性炎症中发挥关键性作用。

但这种分子实际上是在对美国俄勒冈州威尔多湖中采集到的蓝藻———真枝藻(Stigonema sp.)的分离物, 进行结构分析和药理鉴定时发现
的。

这种化合物是一种存在于不同属种的水生和陆生蓝藻的细胞外鞘质的黄绿色可屏蔽紫外线的色素。

它具有一种二体环状结构。

这种单体亚单位与地木耳二酮密切相关, 后者是一种来自陆生蓝藻地木耳(Nostoc commune) 的有丝分裂纺锤体毒物。

已发现为枝藻素能抑制可在有结分裂纺锤体形成调控中发挥重要作用的人马球状或水球状激酶(半数抑制浓度IC50=2#M), 以及可参与细胞周期调控的其他激酶, 包括具有类似潜力的检测点激酶CDK1
2、海洋天然活性成分的发现
海洋天然活性成分的研究是海洋药物开发的基础和源泉。

海洋生物种类繁多，存在着许多特殊的次生代谢产物。

然而，目前人类对海洋生物中活性成分的发现却还仅仅处在开始阶段，还有大量海洋生物有待于进行系统的化学成分研究和活性筛选。

现阶段，研究重点主要集中在无脊椎动物等低等的海洋生物。

海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成分是当前科学家面临的挑战。

（1）硫酸化类固醇衍生物
是一种从Toposentia 属海产海绵中萃取硫酸化类固醇衍生物Halistanal Trisulfate, 也可以在低摩尔浓度范围抑制pp60v-src 酪氨酸蛋白酶活性。

（2）吡咯烷二酮A
棕叶藻醌酸是由一种海产褐藻———棕叶藻产生的。

吡咯烷二
酮 A 是由海产真菌海蓬子壳二孢产生的。

这两种化合物都是src 族酪氨酸蛋白激酶Lck 的新的抑制物。

（3）磷脂酶A2 抑制物在人体中, 分泌型IIA 磷脂酶A2(PLA2) 可通过花生四烯酸( 廿碳四烯酸)———前列腺素和白三烯的前体的产生, 涉及多种炎症性疾病的病理发生。

鉴此认为, 分泌性PLA2 作为抗炎症药的一个有希望的研发目标, 科学家们已对这一族酶进行了重点研究。

3.海洋药物基因工程
海洋药物基因工程，是指利用分离自海洋生物的有药用价值的基因或以规模化养殖的海洋生物作为表达受体进行遗传操作，从而大量获得高值廉价的药物。

根据其供体基因和表达受体的不同，可以分为3个方面：
(1)将海洋药物基因转入陆地生物中表达。

将药物目的基因重组入适当的载体后，借鉴微生物基因工程、植物基因工程和动物基因工程的方法，可在陆地微生物、植物或动物中表达。

(2)将来自陆地的药物基因转入海洋生物中表达。

某些海藻的养殖，如海带，已经形成大规模的产业，在产量上相对于某些高产的陆地作物也具有很大的优势。

可以将海洋生物作为来自陆地的药物基因的理想表达受体，生产人们所需要的药物。

(3)将海洋药物基因转入海水养殖生物中表达。

将稀有昂贵的药物基因转入产业化的海水养殖生物中表达，不仅可以获得药物，还可以促进多种优良性状的优化组合，培育海水养殖新品种，带动现代海
水养殖业向纵深发展。

目前，利用基因工程技术，将克隆的海洋药物取得了一定的进展。

存在于某些藻类藻胆体中的藻胆蛋白具有显著的抗癌、抗辐射以及促进造血功能等多方面的生物活性，并能提高患癌生物的存活率。

中国科学院上海生化细胞研究所克隆了芋螺毒素(Conotoxin)的cDNA，是神经科学研究的有力工具药和新药开发的新来源。

目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是美国、日本等科技发达国家，在我国，对海洋药物的研究尚是一个方兴未艾的领域。

有关资料显示，我国目前已有6种海洋药物获国家批准上市：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角鲨烯、多烯康、烟酸甘露醇等；另有10种获健字号的海洋保健品。

我国正在开发的抗肿瘤海洋药物有6－硫酸软骨素、海洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素Ａ（B\C）、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液和膜海鞘素等药物，但其长期疗效还有待于进一步观察评价。

研究展望
(1)开发海洋生物基因工程药物。

用细菌、酵母、蓝藻作为表达系统，选择海洋生物中药理活性强的多肽和蛋白质类物质为突破口，开展基因工程研究，促进基因工程药品的发展。

如不仅从受体生物中分离纯化单一成分的目的产物，还可以直接以海产品为口服性药物，进行海洋基因工程疫苗研究。

(2)开发海洋生物细胞工程药物。

选择海藻细胞为突破口，通过筛选和改良，选取药用价值高的细胞株，利用相应的生物反应器，进行规模化生产。

(3)增强海洋天然产物的活性。

以基因工程、细胞工程和酶工程为手段，培育出生长快、活性高、抗病性强的海洋药材新品种，并利用生物技术防治海洋药材人工养殖中的病虫害。

随着人类对海洋资源的依赖和开发，海洋生物技术的研究及应用对生产生活的影响日益增加。

海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段，随着生物技术向海洋生物研究领域的渗透，必将加速海洋药物的产业化进程。

海洋生物制药产业化，应当坚持“务实、高效”的原则，一方面通过政府政策鼓励和宏观管理，增加在海洋生物技术尤其是海洋生物医药产业方面的投入；另一方面在大学、研究所和企业间建立密切联系，发挥各自在人力、智力、财力上的优势，协调合作，重点发展几个社会效益高、市场前景广阔的项目。

最终形成在基础研究方面不断取得进展，并将研究成果迅速转化为现实的生产力，反过来支持和促进基础研究这一良性循环的局面。

现代生物技术应用于海洋药物的研究，改变了以往单纯从海洋生物中提取活性物质制药的模式，解决了海洋药物开发中规模化和合理化的矛盾，使生物技术制药进入一个新的
时代，为海洋科学和制药产业的发展以及人类可持续地开发海洋资源开辟了新的道路。

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参考文献：
1.《海洋生物药研发现状综述》《生物技术通报》,2006(4):133-138
2.《海洋药物研究发展现状及展望》
3.关美君，林文翰，丁源．海洋药物一二十一世纪中国药学研究的新热点．中国海洋药物，2001（5）。