化药3.1类新药替米沙坦胶囊研究开发可行性研究报告

ACE抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显的症状，因 此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。血管紧 张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）是95年以后才上市的最新高血压治 疗用药，此类药物上市后即受到了临床医生及广大病人的普遍肯定和接受， 成为高血压治疗药物中的一支新的生力军。替米沙坦是同类药物中生物利用 度较高，尤其是半衰期最长的一个，具有明显优势。
总体目标：预计 2006 年年底可取得国家食品药品监督管理局批准文号， 2007 年 1 月试生产，2009 年可达产，达产产量可达到 8000 万粒，年新增销 售收入可达 2136 万元，年新增利润可达 561 万元，上交税金可达 723 万元。 4、项目技术、质量指标
项目完成后可达到国家级药品的质量标准。
第一章 项目目的和意义
1、项目概述 本项目属于生物、医药领域 2007 年度重点支持方向的创新项目。本项目
研制开发的“替米沙坦胶囊”属非肽类血管紧张素 II 受体拮抗剂，可选择性 的、难逆转的阻滞 AT1 受体，而对其它受体系统无影响，尤其是涉及心血管 系统的受体，临床主要用于治疗原发性高血压。2002 年 11 月完成了临床前各 项研究，2003 年 7 月经国家食品药品监督管理局批准同意进行临床试验研究， 经中国人民解放军第四军医大学西京医院对 24 例受试者进行临床试验，结果 表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的 相对生物利用度为 96.3%，两种制剂在人体内具有生物等效性，并无不良事件 发生。本项目采用先进的工艺配方技术精制而成，经临床研究证明，能有效 地提高药品在体内的溶出及生物利用度。所采用的先进工艺配方技术，经江 西省科学技术情报研究所查新结果表明，属创新技术，不涉及侵权。本项目 所用的各项原辅料及在生产过程中产生的废弃物均为无毒无害物，不会对环 境造成污染。 2、项目的社会经济意义
第三章 项目的技术可行性和成熟性分析
（一）项目的技术创新性论述 1、详细说明本项目的基本原理及相关技术内容 （1）、处方组成的合理筛选 根据胶囊剂特点，参考 MICARDIS（替米沙坦）片处方进行筛选。筛选时主要 考察胶囊的外观性状、颗粒粉末的流动性、装量差异及溶出度等方面的指标。 经各项试验研究结果表明，采用了如下处方（1000 粒）较为合理，即：替米 沙坦 40g、氢氧化钠 3.2g、葡甲胺 12g、山梨醇 10g、12%聚维酮 K30 乙醇溶 液、乙醇 200ml、硬脂酸镁 1%。 处方中各组分的作用：替米沙坦为主药，氢氧化钠、葡甲胺与替米沙坦成盐， 提高主药的溶解性；山梨醇为充填剂；12%聚维酮 K30 乙醇溶液为崩解剂；硬 脂酸镁为润滑剂；乙醇为湿润剂。 （2）、质量标准的起草及研究 1、替米沙坦胶囊质量标准： 替米沙坦胶囊 Timishatan Jiaonang Telmisartan Capsules 本品含替米沙坦（C33H30N4O2）应为标示量的 90.0%~110.0%。 【性状】 本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。 【鉴别】 (1)取本品细粉适(约相当于含替米沙坦 2mg),加 2mol/L 盐酸溶液 5ml,超声溶解,滤过,取续滤液加碘化铋钾试液 5 滴，即生成桔红色沉淀。 （2）取含量测定项下的供试品溶液，照分光光度法（中国药典 2000 年版二
沙坦类药物上市后短短几年已经得到临床医生和病人的普遍肯定，销售 额迅速上升，氯沙坦至1999年处于美国销售额前70位，缬沙坦（1998）和厄 贝沙坦（1999）也先后进入了前200位。国内杭州默沙东制药有限公司生产的 绿沙坦片上市后年销售额已超2000万元人民币。经市场预测表明：全国沙坦 类高血压药物销售额超亿元人民币，而我公司研究开发的替米沙坦胶囊与在
公司现有财务人员4人，其中：财务经理最高学历大学, 注册会计师，从 事财务管理工作17年，有丰富的财Байду номын сангаас管理经验，主管会计最高学历大专，会 计师职称，从事财务工作5年。公司在财务管理方面制订了完整的财务管理系 统，财务报表分析体系以及财务预测和审计体系。
对企业的各项财务指标进行量化监督和分析，为企业的决策和发展提供
了强有力的依据。同时为制度的组织实施建立了相应的监督、协调及考评机 构，用预测的方法确定了企业最佳购存点上的资金区配，优化了企业资金的 占用结构，在应收及应付管理方面也制订了一系列的策略，从业务单位的选 择、签订合同到收发货物、收付货款都作了明确的规定，建立了帐龄分析体 系，定期和业务单位核对帐目，分别情况窗促催收，对不同客户采取不同的 销售策略，同时还建立了相适应的货款回收激励机制，公司自2001年来，未 发生一起坏帐损失，未和业务单位产生任何经济纠纷，由于公司资金回笼及 时，资金占用比例合理加之对成本费用的控制较为成功从而确保了公司正常 的资金运作，另公司在多家银行有良好的信誉，并被工商银行评为AA级信用 企业，为企业后期的项目实施及发展提供了充足的资金保证。
坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用 度为96.3%,具有生物等效性。经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大 的优越性和创新性。
替米沙坦为德国Boerhringer Ingelheim公司首先研制开发，与1999年3 月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。今年来， 使用最为广泛的高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该 两类药物占抗高血压药物市场的3/4以上。临床研究比较了替米沙坦与上述两 类药物的疗效： ⑴、与钙拮抗剂比较：在一组185例中高度高血压病人中的研究显示，本品 40mg-120mg与氨氯地平5或10mg疗效相似，比较平均24小时动态血压，本品可 使血压降低18/11mmHg，氨氯地平则降低16/9mmHg，但在后期，本品对舒张压 的降低作用更佳（P<0.05）。 ⑵、与ACEI比较：替米沙坦组（221例）74%病人和赖诺普利组（116例）72％ 病人在4-12周内舒张压降至90mmHg以下，由此可知，替米沙坦不仅有效，而 且更安全，更理想。 ⑶、与其它沙坦类药物比较：随机双盲研究观察207例中高度高血压病人使用 本品或氯沙坦钾，为期6周，结果与安慰剂比较，两药能显著降低24小时动态 血压，但在降压后6小时，本品作用明显大于氯沙坦钾（P<0.05）。
替米沙坦胶囊是血管紧张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）中生物 利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在 24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市 场前景。
我公司采用先进的工艺配方技术研究开发的替米沙坦胶囊，质量研究表 明：连续三批的平均回收率为99.8%、RSD%为0.71；连续三批在光照4500lx、 高温（40℃、60℃）及高湿（RH75%、RH92.5%）的条件下进行加速试验6个月 质量稳定。体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素－II诱导的兔 主动脉收缩，其离解常数为0.33nmol/L；人体生物利用度试验表明：替米沙
化药 3.1 类新药替米沙坦胶囊研究开发
可 行 性 研 究 报 告
江西杏林白马药业有限公司 2006 年 10 月
目录
第一章 项目目的和意义........................................................................................１ 第二章 申报单位情况............................................................................................７ 第三章 项目的技术可行性和成熟性分析.............................................................. 9 第四章 项目实施进度方案....................................................................................24 第五章 投资估算与资金筹措................................................................................ 25 第六章 经济、社会效益分析................................................................................ 26
高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危害因素，在大多数国家有高达 15%-25%的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。
国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯 定。但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可 以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛、 肢冷及低血糖恢复延迟；钙拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；
第二章 申报单位情况
1、单位基本情况 单位名称：江西杏林白马药业有限公司 地址：江西省南昌市北郊新祺周桑海南路 490 号 注册时间：2002 年 8 月 注册资金：2500 万元 登记注册类型：有限责任公司 主管单位(部门)名称：
2、研究开发能力 公司成立于2001年5月17日，注册资金为2500万元，企业具有独立的新产
国内上市的氯沙坦片和缬沙坦片相比具有生物利用度高、半衰期长等优点， 而且在治疗费用方面，三者不是很明显，因此，替米沙坦胶囊上市后预期会 取得较好的成绩。
本项目产品比目前使用较为广泛的且占市场约3/4份额的钙拮抗剂和血 管紧张素转化酶抑制剂更具优越性，加之本项目产品在沙坦类产品中也具先 进性，相信随着人们对替米沙坦胶囊的不断了解，预测替米沙坦胶囊的销售 额将会远远超过其它高血压产品。据不完全统计，目前我国高血压患者约有 1.6亿人，我公司本项目产品按拥有人数中的1%计算，将拥有160万人，按18.7 元/盒计，每盒7粒。每人每盒7天用量，使用1-2个月，约需1亿粒左右，约创 造价值约1.8亿元。 3、项目计划目标